酪氨酸激酶抑制劑在HER2陽性乳腺癌中應(yīng)用的可視化分析Δ

鄒 婧，楚堯娟，杜秋爭，岳鶴影，王小寶，杜書章 （鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052）

乳腺癌為女性常見的惡性腫瘤，目前已取代肺癌，成為全球發(fā)病率最高的癌癥。2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌的發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占女性新診斷惡性腫瘤的24.5%和15.5%，且均呈逐年增長趨勢[1]。同年相關(guān)統(tǒng)計顯示，我國乳腺癌發(fā)病率居全國女性惡性腫瘤首位，病死率居全國女性惡性腫瘤的第4位[2]。此外，我國乳腺癌發(fā)病率的逐年增長速度超過了全球平均水平，對女性的身心健康造成了極大的危害。

乳腺癌為高度異質(zhì)性疾病，不同亞型的乳腺癌具有不同的臨床特征及治療手段。其中，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌例數(shù)占乳腺癌確診總?cè)藬?shù)的15%～30%，具有侵襲性高、惡性程度高、預(yù)后差等特點，且有超過50%的患者死于腦轉(zhuǎn)移[3]。HER2 具有酪氨酸激酶（tyrosine kinases，TKs）活性，對腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡具有重要作用，故以TKs 為靶點的HER2 陽性乳腺癌治療藥物是當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的熱點[4]。針對HER2陽性乳腺癌的特殊致死性，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)了一類分子量小且能高效跨越血腦屏障的新型抗腫瘤藥--酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）。TKIs可有效阻斷TKs活性，順利穿過血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，顯著降低HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腫瘤進(jìn)展或死亡風(fēng)險[5]，徹底顛覆了HER2 陽性乳腺癌患者的治療模式。因此，本文采用CiteSpace 軟件對TKIs 用于HER2 陽性乳腺癌的研究熱點和前沿趨勢進(jìn)行分析，旨在為該類藥物的科學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫，根據(jù)主題詞和自由詞制定檢索詞與檢索策略，以TS=（“EGFR-TKIS*” OR “tyrosine kinase inhibitor*” OR “protein tyrosine kinase*”）AND TS=（“breast cancer”）AND TS=（“human epidermal growth factor receptor 2” OR “HER2”）檢索，文獻(xiàn)類型選擇“article”或“review”，排除新聞、會議摘要、信件等文獻(xiàn)類型，語種為英文，檢索時限為2013年1月1日-2022年12月31日。

1.2 研究方法

將文獻(xiàn)題錄保存為純文本格式，并命名為“download_xxx”，采用CiteSpace 6.1.R3 軟件進(jìn)行分析。主要參數(shù)設(shè)置如下：時區(qū)分割為1年，閾值參數(shù)“G-index”為25，其余參數(shù)均為默認(rèn)值。分別以作者、機構(gòu)和國家為節(jié)點進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析，以期刊、文獻(xiàn)為節(jié)點進(jìn)行共被引分析，對關(guān)鍵詞進(jìn)行同義合并后以此為節(jié)點進(jìn)行共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)及時間線分析。根據(jù)不同節(jié)點類型的分析選擇是否對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪，裁剪方法選擇“pathfinder”，輔助裁剪選擇“pruning sliced networks”。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

去除4篇重復(fù)文獻(xiàn)和12篇無法獲取全文文獻(xiàn)，最終共納入文獻(xiàn)732篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的年度發(fā)文量

TKIs 治療HER2 陽性乳腺癌的年發(fā)文量大體上呈逐年上升趨勢，以2022年最高（95篇），表明該領(lǐng)域越來越廣泛地受到學(xué)者們的關(guān)注。結(jié)果見圖1。

圖1 TKIs治療HER2陽性乳腺癌的年度發(fā)文量

2.3 合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

2.3.1 發(fā)文作者和被引作者

圖譜中的每個節(jié)點表示一個作者，節(jié)點越大表明該作者發(fā)文量或被引頻次越多，節(jié)點間連線代表兩個作者具有合作關(guān)系；節(jié)點年輪由冷色到暖色向外延伸，最外圈的顏色越暖代表該節(jié)點的中心度越高，中心度大于0.1 代表與其他節(jié)點關(guān)系較為緊密。共有360 位作者及其團隊進(jìn)行了相關(guān)研究（圖2、圖3），發(fā)文量排名前3 位的作者分別為Crown（17篇）、Xu（15篇）、Bryce（13篇），其中心度也排名前3 位，分別為0.32、0.27、0.25（表1）。被引頻次排名前3 位的作者分別為Slamon（294 次）、Baselga（254 次）、Geyer（196 次），且中心度也較高（表2）。這表明這些學(xué)者的研究內(nèi)容為TKIs 治療HER2 陽性乳腺癌的熱點，并具有較深影響力。

表1 發(fā)文量排名前3位的作者

表2 被引頻次排名前3位的作者

圖2 作者合作的可視化圖譜

圖3 作者被引情況的可視化圖譜

2.3.2 國家/地區(qū)

圖譜中的每個節(jié)點表示一個國家/地區(qū)，節(jié)點間連線代表兩個國家/地區(qū)具有合作關(guān)系。共有73個國家/地區(qū)的學(xué)者參與了相關(guān)研究（圖4），發(fā)文量排名前3 位的國家依次為美國（287 篇）、中國（156 篇）、意大利（65 篇），且美國的中心度為0.10，表明美國在TKIs治療HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位；我國發(fā)文量排名第2位，中心度為0.05，表明我國已提高了對HER2 陽性乳腺癌及其藥物治療的關(guān)注度，但在國際上的影響力有限，仍需加強與其他國家的交流合作。中心度排名前3位的國家依次為捷克共和國（0.53）、塞爾維亞共和國（0.33）、意大利（0.32），表明這些國家在該領(lǐng)域具有一定的影響力。

圖4 國家/地區(qū)合作的可視化圖譜

2.3.3 發(fā)文機構(gòu)

圖譜中的每個節(jié)點表示一個發(fā)文機構(gòu)，節(jié)點間連線代表兩個機構(gòu)具有合作關(guān)系。共有307個機構(gòu)開展了相關(guān)研究，發(fā)文量排名前3位的機構(gòu)分別是美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心（22篇）、美國美洲獅生物技術(shù)公司（22篇）和美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（16篇）；中心度排名前3 位的機構(gòu)分別是哥倫比亞癌癥機構(gòu)（0.45）、法國奧斯卡·蘭布雷特中心（0.34）和美國麻省總醫(yī)院（0.29）。由圖5 可知，發(fā)達(dá)國家的相關(guān)機構(gòu)在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，且機構(gòu)合作存在區(qū)域性，同一地區(qū)的機構(gòu)間合作較為緊密，不同地區(qū)機構(gòu)間的合作尚有待加強。

圖5 機構(gòu)合作的可視化圖譜

2.3.4 相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域

圖譜中的每個節(jié)點表示一個學(xué)科領(lǐng)域，節(jié)點間連線代表兩個學(xué)科領(lǐng)域具有關(guān)聯(lián)。TKIs 治療HER2 陽性乳腺癌的研究共涉及69 個學(xué)科領(lǐng)域（圖6），這69 個領(lǐng)域中，發(fā)文量排名前3位的分別為腫瘤學(xué)（763篇）、藥理學(xué)與藥學(xué)（205 篇）、細(xì)胞生物學(xué)（108 篇）；中心度排名前3位的學(xué)科分別為生物物理學(xué)（1.06）、化學(xué)（1.02）、生物化學(xué)與分子生物學(xué)（0.98），表明這些學(xué)科可能是TKIs治療HER2陽性乳腺癌的重點學(xué)科領(lǐng)域。

圖6 學(xué)科領(lǐng)域的可視化圖譜

2.3.5 被引期刊

圖譜中的每個節(jié)點表示一個期刊，節(jié)點間連線代表兩個期刊具有關(guān)聯(lián)，被引頻次和中心度可以反映該期刊發(fā)表文獻(xiàn)的利用率及學(xué)術(shù)價值。被引頻次排名前3位的期刊分別是JournalofClinicalOncology（599次，美國）、ClinicalCancerResearch（563 次，美國）和CancerResearch（542 次，美國）；中心度排名前3 位的期刊分別是BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications（0.49，美國）、JournalofCellularPhysiology（0.32，美國）、ExpertReviewofAnticancerTherapy（0.26，美國），表明美國在該領(lǐng)域的影響力較為深厚（圖7）。

圖7 被引期刊的可視化圖譜

2.3.6 被引文獻(xiàn)

圖譜中的每個節(jié)點表示一篇文獻(xiàn)，節(jié)點間連線代表了兩篇文獻(xiàn)具有關(guān)聯(lián)。被引文獻(xiàn)集合組成了該領(lǐng)域的知識基礎(chǔ)，被引頻次最多的文獻(xiàn)是Geyer 等[6]在2006年發(fā)表的“Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer”，該研究發(fā)現(xiàn)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱對HER2陽性乳腺癌晚期患者的療效優(yōu)于單用卡培他濱；中心度居首位的是Nahta 等[7]在2005年發(fā)表的“Insulin-like growth factor-Ⅰ receptor/human epidermal growth factor receptor 2 heterodimerization contributes to trastuzumab resistance of breast cancer cells”，該研究發(fā)現(xiàn)破壞胰島素樣生長因子1受體/HER2異源二聚體顯著恢復(fù)了耐藥乳腺癌細(xì)胞對曲妥珠單抗的敏感性，可將該復(fù)合物作為曲妥珠單治療耐藥乳腺癌的潛在靶點，同時也驗證了新的治療靶點對于提高這類乳腺癌患者生存率至關(guān)重要。結(jié)果見圖8、表3、表4。

表3 被引頻次排名前3位的文獻(xiàn)

表4 中心度排名前3位的文獻(xiàn)

圖8 被引文獻(xiàn)的可視化圖譜

2.4 研究熱點

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)性

圖譜中的每個節(jié)點表示一個關(guān)鍵詞，節(jié)點間連線代表了兩個關(guān)鍵詞具有關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)頻次和中心度高的關(guān)鍵詞在一定程度上代表了該領(lǐng)域的研究熱點和發(fā)展趨勢。本研究共有388 個關(guān)鍵詞、1 520 條連線；共現(xiàn)頻次排名前3 位的分別是tyrosine kinase inhibitor（364 篇）、breast cancer（285篇）、growth factor receptor（156篇），主要涉及TKIs治療HER2陽性乳腺癌的藥效及安全性研究，體現(xiàn)了該領(lǐng)域的研究熱點。刪掉American society、activation等缺少學(xué)科特異性的關(guān)鍵詞，得到中心度排名前3位的關(guān)鍵詞分別是tyrosine kinase（0.21）、antitumor activity（0.18）、1st line treatment（0.17），主要涉及對比單用TKIs、聯(lián)合用藥或加以輔助治療的臨床療效研究，以及針對抗腫瘤藥物的耐藥性找到最優(yōu)給藥方案，這些內(nèi)容在該領(lǐng)域發(fā)揮著橋梁作用。結(jié)果見圖9。

圖9 關(guān)鍵詞共現(xiàn)的可視化圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類

Q值反映了聚類圖譜的清晰度，大于0.3 表示聚類結(jié)構(gòu)較為顯著；S值是衡量網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性的指標(biāo)，大于0.7表明此聚類結(jié)果具有很高的可信度[8]。本研究的Q值為0.455 8、S值為0.727 7，表明網(wǎng)絡(luò)模塊結(jié)構(gòu)顯著且可信度高。通過對數(shù)似然率算法對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，得出前11個聚類，分別是腦轉(zhuǎn)移（brain metastases）、表皮生長因子受體抑制劑吉非替尼（EGFR inhibitor gefitinib）、Ⅱ期臨床試驗（phase Ⅱ study）、系統(tǒng)綜述（systematic review）、耐藥性（drug resistance）、人卵巢癌細(xì)胞（human ovarian cancer cell）、轉(zhuǎn)移性微環(huán)境（metastatic microenvironment）、癌癥治療（cancer therapy）、治療性雌激素受體β（therapeutic ER beta）、白細(xì)胞介素2 融合蛋白（IL-2 fusion protein）、HER 家族（HER family）；大致分為5 個熱點方向，分別為HER2陽性乳腺癌治療藥物研究（表皮生長因子受體抑制劑吉非替尼、耐藥性、白細(xì)胞介素2融合蛋白、治療性雌激素受體β）、TKIs 作用受體研究（HER家族）、TKIs 作用機制研究（人卵巢癌細(xì)胞、轉(zhuǎn)移性微環(huán)境）、HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究（腦轉(zhuǎn)移）、臨床研究（Ⅱ期臨床試驗、癌癥治療、系統(tǒng)綜述）。結(jié)果見表5。

表5 關(guān)鍵詞聚類及所包含關(guān)鍵詞

2.4.3 突現(xiàn)關(guān)鍵詞

2013年的前沿關(guān)鍵詞主要為TKIs的藥理作用與安全性，2014年主要為HER2 陽性腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，2015年主要為TKIs的療效，2016年主要為TKIs對其他HER2過表達(dá)的實體瘤以及乳腺癌患病高風(fēng)險人群的作用，2017年主要為臨床療效與安全性，2018年主要為HER2 陽性乳腺癌治療藥物的聯(lián)用及療效對比，2019年主要為探究如何增強腫瘤藥物的靶向性并降低毒副作用，2020年主要為TKIs 與單抗藥物的療效對比及安全性。結(jié)果見圖10。

圖10 突現(xiàn)強度排名前25位的突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀

本研究結(jié)果表明，TKIs治療HER2陽性乳腺癌的發(fā)文量大體上呈逐年上升趨勢，美國居首位；我國發(fā)文量居第2位，但中心度不高，表明我國仍需加強與國際的交流合作。發(fā)文量最多的機構(gòu)為美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心，被引頻次最多的期刊是美國Journalof ClinicalOncology，發(fā)文量最多的作者是來自澳大利亞圣文森特大學(xué)醫(yī)院的Crown，被引量最多的作者是美國加州大學(xué)洛杉磯分校的Slamon?？梢姡绹谠擃I(lǐng)域具有較為深遠(yuǎn)的影響力。

3.2 研究的基礎(chǔ)知識

共被引頻次和中心度較高的文獻(xiàn)構(gòu)成了該領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，共被引頻次較高的文獻(xiàn)主要論述了藥物聯(lián)用或?qū)⑺幬锱c多種輔助治療聯(lián)用的效果，從而篩選出高效特異的HER2陽性乳腺癌治療手段；中心度較高的文獻(xiàn)主要闡述了曲妥珠單抗用于耐藥乳腺癌治療的可行性。這表明該領(lǐng)域主要以高效靶向性治療HER2陽性乳腺癌的藥物選擇及如何有效克服曲妥珠單抗耐藥為研究基礎(chǔ)，未來可在此基礎(chǔ)上展開相關(guān)研究。

3.3 研究熱點及發(fā)展趨勢

3.3.1 HER2陽性乳腺癌治療藥物研究

TKIs因較小的分子量和較強的靶向性，可穿過血腦屏障，被認(rèn)為是治療HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移最有效的藥物[7]。近年來，已有9種靶向治療HER2陽性乳腺癌的新型藥物獲批上市，包括單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、馬吉妥昔單抗）、TKIs（奈拉替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、圖卡替尼）、抗體藥物偶聯(lián)物（T-DM1、DS-8201），HER2疫苗等其他靶向藥物也已進(jìn)入臨床測試階段。

TKIs 作為靶向EGFR 胞內(nèi)激酶域的小分子靶向藥物，其耐藥性與胞內(nèi)點突變破壞了藥物與靶點的結(jié)合有關(guān)。與靶向EGFR 胞外的大分子靶向藥物（單克隆抗體、抗體藥物偶聯(lián)物）相比，針對胞內(nèi)的點突變更有利于新藥的開發(fā)[9]。例如，2020年獲批上市的圖卡替尼對HER2 具有高度選擇性，可通過阻滯HER2/磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B信號傳導(dǎo)而改善耐藥，為后續(xù)HER2陽性乳腺癌的抗耐藥研究提供了新的方向[10]。

3.3.2 TKIs作用受體的研究

HER2 是EGFR/ErbB 家族中唯一無法自身形成配體的蛋白，需要與其他HER 家族蛋白形成異源二聚體（EGFR/HER2 或HER2/HER3）進(jìn)而激活下游信號。Bai等[11]發(fā)現(xiàn)，EGFR/HER2復(fù)合物可增加EGFR在細(xì)胞表面的滯留時間，抵御其活化后的迅速內(nèi)吞和降解。這一獨特屬性使HER2在過表達(dá)時增強了下游信號，促進(jìn)了細(xì)胞的生長和增殖，進(jìn)而引發(fā)腫瘤。TKIs可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于HER2胞內(nèi)，干擾三磷酸腺苷結(jié)合并阻止激酶的自身磷酸化，從而阻斷異常的信號傳導(dǎo)，產(chǎn)生抑瘤效果。

3.3.3 TKIs作用機制研究

TKIs通過直接抑制HER2胞內(nèi)的TKs活性、阻止下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。腫瘤微環(huán)境是由非惡性細(xì)胞包圍腫瘤細(xì)胞所組成的高度結(jié)構(gòu)化的生態(tài)系統(tǒng)，共同嵌入到發(fā)生變化的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)，在調(diào)節(jié)免疫方面具有重要的作用。腫瘤微環(huán)境細(xì)胞及其分泌分子被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中的潛在治療靶點，未來可由此設(shè)計對抗轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新型免疫治療方案。

3.3.4 HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究

有研究顯示，乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為24.6%，其中7.2%的患者首次確診時即為腦轉(zhuǎn)移，17.5%的患者為后期病情惡化進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移[13]。在HER2陽性乳腺癌患者中，高達(dá)34%的患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[14]。Parsai 等[15]發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼聯(lián)合立體定向放射治療，對局部腦轉(zhuǎn)移有顯著改善作用；Morikawa 等[16]發(fā)現(xiàn)，與卡培他濱聯(lián)合用藥相比，單藥高劑量TKIs可進(jìn)一步減輕心臟毒性并對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有顯著療效，特別是單藥活性更強的新型TKIs；Hurvitz 等[17]發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼+依維莫司+卡培他濱的新型三聯(lián)療法對曲妥珠單抗難治性重度乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移具有良好的療效。但在臨床治療中，腦轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致HER2 陽性乳腺癌患者死亡的重要原因，因此如何有效治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，降低患者死亡率是未來亟待解決的熱點問題。

3.3.5 TKIs的臨床研究

目前，數(shù)個靶向治療HER2陽性乳腺癌的TKIs已進(jìn)入臨床試驗階段，如Macpherson等[18]報道了艾培替尼的臨床Ⅱ期試驗結(jié)果，其客觀緩解率大于50%；Brufsky等[19]針對轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌開發(fā)的波齊替尼已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗階段；Zhang 等[20]報道了處于臨床Ⅰ期試驗階段的DZD-1516，其常見貧血、頭痛等不良反應(yīng)。新藥開發(fā)可為治療HER2陽性乳腺癌提供新思路。

4 結(jié)語

TKIs 治療HER2 陽性乳腺癌的研究受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，我國學(xué)者和研究團隊未來需要加強合作交流，可從TKIs單用及聯(lián)合用藥治療HER2陽性乳腺癌的療效及安全性方面加強與其他國家的合作。但本研究僅分析了Web of Science 核心集合數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)，所得結(jié)果可能具有一定的局限性。