腫瘤壞死因子α抑制劑致藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎的文獻分析Δ

梅 玲 ，王玥媛 ，周后鳳 ，杜 姍 #（.成都市第五人民醫(yī)院藥劑科，成都 630；.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 6007）

腫瘤壞死因子α 抑制劑（tumor necrosis factor-α inhibitor，TNFi）可競爭性地與TNF-α 結(jié)合，從而抑制TNF-α，減輕炎癥反應(yīng)[1]。1998年，首批TNFi--英夫利昔單抗（infliximab，IFX）和依那西普（etanercept，ETN）在美國獲批上市，分別用于治療克羅恩?。–rohn disease，CD）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）[2]。截至2023年，已有IFX、ETN、阿達木單抗（adalimumab，ADA）、戈利木單抗（golimumab，GM）和賽妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）共5種TNFi在美國獲批上市，被廣泛用于炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療，如強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、銀屑?。╬soriasis，Ps）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）等。

譯文：Stability is of overriding importance.We should ensure stable growth,maintain employment,and prevent risks.To ensure overall economic and social stability,we must not allow the redline to be crossed concerning financial security,people’s well-being,or environmental protection.

藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH）是藥物或其代謝物觸發(fā)肝臟蛋白免疫反應(yīng)而引起的自身免疫性肝炎[3]。DIAIH 一旦發(fā)生，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)治療延遲和用藥安全風(fēng)險，從而影響最終療效。在既往TNFi 致DIAIH 的研究報道中，相關(guān)藥物以IFX 較為多見[4]。本文擬對TNFi 致DIAIH的病例報道進行匯總、分析，探討該不良反應(yīng)的臨床特點，旨在為TNFi的臨床安全用藥提供參考。

在描述和老師之間的關(guān)系時，積極類的情感隱喻占79.62%，以強調(diào)學(xué)生和老師之間的愛、學(xué)生和老師之間親密的關(guān)系為價值取向；消極類的情感隱喻占20.38%，以強調(diào)學(xué)生對老師持有恐懼害怕的關(guān)系為價值取向。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）確診TNFi致DIAIH的個案報道和多個相關(guān)案例報道；（2）語種不限。本研究的排除標準為：（1）綜述文獻；（2）重復(fù)報道的文獻；（3）患者信息不完整的文獻。

1.2 資料來源

44 例患者中，31 例（70.45%）合并使用了其他藥物。使用IFX 的患者中，22 例（62.86%）合并使用≥1 種免疫抑制劑和/或美沙拉嗪；使用ADA 的患者中，5 例（71.43%）合并使用了免疫抑制劑；使用ETN的患者中，1例（50.00%）合并使用了免疫抑制劑。結(jié)果見表1。

1.3 文獻檢索與資料提取

由兩位研究者獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)并交叉核對結(jié)果，如遇分歧則由第三位研究者進行裁決，缺乏數(shù)據(jù)的文獻盡量與作者聯(lián)系進行補充。提取信息包括：研究國家/地區(qū)、患者性別、年齡、原患疾病、治療方案和DIAIH發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理、轉(zhuǎn)歸等。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用描述性分析對納入文獻信息進行匯總、統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共納入文獻33 篇[5-37]，涉及14 個國家/地區(qū)共44 例患者，其中葡萄牙10例，美國9例，加拿大5例，澳大利亞4例，日本3例，德國、法國、荷蘭、西班牙各2例，英國、意大利、哥倫比亞、以色列、斯洛伐克各1例。

2.2 患者的性別與年齡分布

44 例患者中，女性31 例（70.45%），男性13 例（29.55%）；平均年齡（41.14±2.20）歲，以30～60 歲為主（34例，77.27%）。結(jié)果見表1。

就捐贈宣傳利用形式與捐贈制度而言,民國時期圖書館圖書捐贈主要通過電函征求,設(shè)立募捐隊以及慈善表演、展覽等主要形式來向各界進行募捐圖書。部分圖書館對于捐贈者也制定有許多獎勵制度，既是對捐贈者的肯定和鼓勵，也強化了民眾捐贈圖書的熱情，對圖書館藏書數(shù)量和種類的擴充夯實了基礎(chǔ)。

表1 患者的臨床特征

2.3 患者的原患疾病分布

44 例患者中，2 例使用IFX 患者需激素維持治療，3例使用IFX患者需進行肝移植術(shù)，其余患者均好轉(zhuǎn)。31例（70.45%）患者的恢復(fù)時間為≤12 周，6 例（13.64%）為＞12～24周，3例（6.82%）為＞24～48周，4例（9.09%）未描述具體恢復(fù)時間。結(jié)果見表1。

2.4 患者的治療方案

2.4.1 用藥種類

44例患者中，35例（79.55%）使用IFX，7例（15.91%）使用ADA，2例（4.54%）使用ETN。結(jié)果見表1。

2.4.2 用藥劑量

35例使用IFX的患者中，3例未描述用量，32例使用IFX的劑量為3～10 mg/kg，均在藥品說明書范圍內(nèi)；7例使用ADA的患者中，4例未描述用量，其余3例的用量均在藥品說明書范圍內(nèi)；2例使用ETN的患者的用量均在藥品說明書范圍內(nèi)。結(jié)果見表1。

44例患者中，DIAIH的發(fā)生時間以用藥后≤24周為主（30 例，68.18%）。使用IFX 的患者中，DIAIH 發(fā)生時間主要為用藥后≤24 周（22 例，62.86%），平均（34.88±40.41）周，中位時間為17（12～46）周；7 例使用ADA 的患者發(fā)生DIAIH均在用藥后≤24周，平均（13.14±6.91）周，中位時間為10（8～18）周；2例使用的ETN患者中，1例為用藥后2周，1例為用藥后40周。結(jié)果見表1。

以“英夫利昔單抗”“阿達木單抗”“依那西普”“戈利木單抗”“賽妥珠單抗”“藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎”“infliximab”“adalimumab”“etanercept”“golimumab”“certolizumab pegol”“drug-induced autoimmune hepatitis”為中英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Embase、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)，檢索時限為建庫起至2023年2月。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式檢索。

3.1.1 患者因素

2.5 TNFi致DIAIH發(fā)生時間

2.4.3 合并用藥

從廣泛定義上來解釋融媒體，就是將傳統(tǒng)媒體與新媒體的優(yōu)勢結(jié)合，產(chǎn)生新的能量，發(fā)揮更大的功能作用。將媒介之間的競爭化為同一力量，通過資源的互通、宣傳互融、利益共融達到互相服務(wù)的目的。

2.6 TNFi致DIAIH的臨床表現(xiàn)

44 例患者中，23 例（52.27%）有臨床癥狀，21 例（47.73%）無臨床表現(xiàn)。17 例（48.57%）使用IFX 的患者主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、疲乏無力、嗜睡、厭食、關(guān)節(jié)疼痛等，其中1例患者伴有重度頭痛、鼻漏和眼睛灼熱等流感樣癥狀[5]，1例患者伴發(fā)熱[6]；4例（57.14%）使用ADA 的患者主要臨床表現(xiàn)為惡心、右上腹痛；2 例使用ETN的患者均出現(xiàn)腹痛，其中1例伴有厭食、疲乏、黃疸和嘔吐癥狀。

2.7 患者肝功能指標

如果在作文中沒找出作文的主題，就很容易導(dǎo)致作文的失分。如2018年高三佛山一模的作文的主題是“學(xué)生發(fā)展核心素養(yǎng)”，學(xué)生必須先要找到這個主題，再在“人文底蘊、科學(xué)精神、學(xué)會學(xué)習(xí)、健康生活、責(zé)任擔(dān)當(dāng)、實踐創(chuàng)新”中選擇關(guān)鍵詞，而有些學(xué)生的主題立為學(xué)生、核心、發(fā)展、素養(yǎng)的一個方面或者兩個方面，未能把握整個主題，主題找不準，這樣也是不能實現(xiàn)主題性關(guān)聯(lián)。

2.8 患者自身免疫性檢查指標

44 例患者中，38 例（86.36%）為ANA 陽性，包括29例使用IFX的患者，7例使用ADA的患者、2例使用ETN的患者。13 例（29.55%）為ASMA 陽性，19 例（43.18%）為IgG陽性。結(jié)果見表1。

43 例患者進行了肝組織檢查，表現(xiàn)為界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤和小葉中央壞死。34例使用IFX的患者中，25例（73.53%）為界面性肝炎，24例（70.59%）為淋巴-漿細胞浸潤，8例（23.53%）為小葉中央壞死；7例使用ADA 的患者中，6 例（85.71%）為界面性肝炎，5 例（71.43%）為淋巴-漿細胞浸潤，4例（57.14%）為小葉中央壞死；2 例使用ETN 的患者均為界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤。

2.9 干預(yù)措施

所有患者均進行了停藥處理。3例患者僅停藥無其他干預(yù)措施，1 例患者為停藥進展為肝功能衰竭后給予潑尼松等藥物治療[13]，其余患者均為停藥后給予糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合免疫抑制劑治療。35 例使用IFX 患者中，1例患者在停藥3個月后重新啟用IFX 治療，患者未復(fù)發(fā)肝功能損傷[7]。結(jié)果見表1。

2.10 患者轉(zhuǎn)歸情況

44例患者中，CD、UC、RA、Ps、AS分別有12、9、9、5、3 例，白塞病、幼年炎癥性關(guān)節(jié)炎、PsA、成人斯蒂爾病、CD合并Ps、CD合并PsA各1例。除1例CD患者既往有乙肝病史，在使用TNFi時乙肝表面抗原為陰性、乙肝表面抗體為陽性、乙肝核心抗體為陽性，且未檢測到乙肝病毒DNA 外[11]，其余患者均未提及合并肝病相關(guān)基礎(chǔ)疾病。

(5)斜長質(zhì)片麻巖類殘坡積物：僅在中部燕窩地—白果樹一帶分布，主要出露角閃斜長質(zhì)片麻巖體。淀積層一般呈酸性-中酸性，母質(zhì)風(fēng)化后一般成麻石黃棕壤，土壤質(zhì)地多為砂壤土。

44 例患者的肝功能指標均異常升高。35 例使用IFX的患者中，33例（94.28%）患者的ALT、AST均超過3倍ULN；7 例使用ADA 的患者中，6 例（85.71%）患者的ALT、AST 均超過3 倍ULN；2 例使用ETN 的患者ALT、AST均超過5倍ULN。結(jié)果見表1。

3 討論

3.1 TNFi致DIAIH的特點

一是強化日常管理。按照“批、供、用”全流程管理要求，建立“兩備案一要件”制度。健全農(nóng)轉(zhuǎn)用征收項目備案制度，對未成功備案的，不得下發(fā)批準文件、不得供地。健全土地供應(yīng)備案制度，關(guān)聯(lián)真實的土地來源，取得電子監(jiān)管號。已取得電子監(jiān)管號的供地批文方可作為正式文本簽訂，并作為土地登記的要件。同時，做好上圖入庫更新工作，真正做到底清、庫明、圖真。

44例患者中，女性患者有31例（70.45%），該結(jié)果與相關(guān)研究報道的結(jié)果基本相似[38]。有研究顯示，女性體內(nèi)雌激素、HLA基因單倍型、ranseti性染色體相關(guān)基因、腸道菌群等可能是導(dǎo)致女性患者發(fā)生DIAIH 的關(guān)鍵因素[39]。一項DIAIH 小鼠模型實驗也表明，雌性BALB/c小鼠比雄性小鼠更易發(fā)生DIAIH[40]。本研究中，患者原患疾病以CD 和UC 為主，其原因可能與TNFi 在炎癥性腸病患者中使用較多有關(guān)。

3.1.2 用藥因素

有研究認為，TNFi致DIAIH以IFX最為常見[38]。本研究納入的44例患者中，35例使用IFX，7例使用ADA，2 例使用ETN。37 例患者的用藥劑量均在說明書范圍內(nèi)，提示常規(guī)劑量TNFi可導(dǎo)致DIAIH的發(fā)生，因此臨床在使用該類藥物時應(yīng)注意監(jiān)測患者乏力、皮膚黃染、肝功能及自身免疫性肝病抗體譜異常等癥狀和指標。

3.1.3 TNFi致DIAIH的臨床特點

本研究中，IFX、ADA 致DIAIH 的中位發(fā)生時間分別為17、10周。有研究發(fā)現(xiàn)，IFX、ADA致DIAIH的中位發(fā)生時間分別為4.55、3.90個月[38]，該結(jié)果與本研究結(jié)果存在差別，這可能與納入的樣本量、隨訪時間等因素相關(guān)。

本研究中，21 例患者無明顯臨床癥狀，因此臨床在使用TNFi 時應(yīng)定期監(jiān)測患者的肝功能。44 例患者中，有2例出現(xiàn)肝功能衰竭，經(jīng)藥物治療后好轉(zhuǎn)[13]，有3例患者進行了肝移植術(shù)。這3例患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平均超過10倍ULN，膽紅素水平超過5倍ULN，且均有肝性腦病并發(fā)癥，提示對于危重癥患者應(yīng)密切關(guān)注其病情變化，若出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、膽紅素等指標異常，應(yīng)及時進行終末期肝病模型評分并停藥，以避免或減少因DIAIH所導(dǎo)致的患者病情急劇加重。

3.2 TNFi致DIAIH的干預(yù)措施及患者轉(zhuǎn)歸

本研究中，除3例患者進行肝移植術(shù)外，其余患者均經(jīng)停藥和或?qū)ΠY治療（糖皮質(zhì)激素和或免疫抑制劑）后好轉(zhuǎn)。發(fā)生DIAIH 后，有10 例患者改用其他類TNFi 治療原發(fā)疾病，提示TNFi 致DIAIH 后仍可嘗試換用其他TNFi，這可能與不同TNFi導(dǎo)致DIAIH的機制不同有關(guān)。

高中是學(xué)習(xí)非常緊張的一個重要階段，學(xué)生面臨升學(xué)壓力，課外活動少之又少，尤其是在高三，很多學(xué)校基本上已經(jīng)杜絕一切非考試科目的學(xué)習(xí)。語文在高中學(xué)習(xí)階段占有重要地位，語文的學(xué)習(xí)從小學(xué)到高中一直都在持續(xù)，但是教學(xué)效率并沒有比其他科目有明顯的優(yōu)勢，在繁重的學(xué)習(xí)任務(wù)中，學(xué)生失去對語文學(xué)習(xí)的興趣，讓語文學(xué)習(xí)從感悟文章的內(nèi)涵到如何找到得分點，這改變了教育的初衷。高中語文面臨的尷尬處境要及時找到出路。我們常說，興趣是最好的老師，課外活動是提高學(xué)生語文素養(yǎng)的一條新的出路。

4 結(jié)語

TNFi 致DIAIH 以女性患者居多，使用常規(guī)劑量即可發(fā)生，且發(fā)生時間差異較大，但不同TNFi致DIAIH后的干預(yù)措施基本一致：停用致DIAIH相關(guān)藥物和或?qū)ΠY處理（糖皮質(zhì)激素和或免疫抑制劑）等。臨床使用TNFi（尤其是IFX）時，應(yīng)密切關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)、肝功能、自身抗體水平，詳細評估以盡早發(fā)現(xiàn)DIAIH；若患者的肝功能持續(xù)無好轉(zhuǎn)，需盡快停藥并進行對癥治療，以避免進展為急重癥DIAIH或肝功能衰竭。