載脂蛋白B預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用進(jìn)展

彭少怡 蘇國海

心血管疾病是目前世界范圍內(nèi)人類死亡的主要原因之一，約占全球死亡人數(shù)的1/3，其中心血管疾病死亡人數(shù)最多的是中國[1]。2 種主要的心血管疾病是冠狀動(dòng)脈疾病和缺血性卒中，動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種發(fā)生于肌型動(dòng)脈的進(jìn)展性疾病，主要表現(xiàn)為纖維斑塊向血管腔突出并干擾血流。脂質(zhì)條紋形成并向纖維斑塊轉(zhuǎn)變主要依賴于炎性環(huán)境中內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞對膽固醇的吸收。循環(huán)中膽固醇水平升高會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[2]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是主要的膽固醇載脂蛋白，是目前降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)的主要治療目標(biāo)。然而，僅關(guān)注降低LDL-C 水平帶來的臨床獲益具有局限性[3]。載脂蛋白B（ApoB）反映了LDL-C、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白a顆粒的水平。每1 分子致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白中只含有1 個(gè)ApoB 分子，因此，ApoB 被認(rèn)為是評估致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)狀態(tài)的有效工具。

1 載脂蛋白的特點(diǎn)

脂蛋白是血脂在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式，載脂蛋白（Apo）是脂蛋白中的蛋白質(zhì)成分。Apo 分為ApoA、ApoB、ApoC、ApoE 等，每類中又包含若干亞型。在眾多的Apo 中，ApoB 是VLDL 及其代謝物低密度脂蛋白（LDL）、IDL 和乳糜微粒（CM）的重要組成部分。ApoB 顆粒在維持脂蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性方面起著至關(guān)重要的作用。

ApoB 是致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)蛋白，有2 種主要的亞型：ApoB48 和ApoB100。雖然它們來自相同的基因編碼，但其生理作用不同。ApoB48 主要在腸道內(nèi)合成和表達(dá)，只存在于CM 及其殘留物中；ApoB100 主要在肝臟合成和表達(dá)，是VLDL、IDL 和LDL 的組成部分[4]。ApoB48 調(diào)節(jié)腸道中CM 的分泌。CM 殘留物被肝臟吸收，產(chǎn)生的游離脂肪酸由肝臟合成三酰甘油，這些三酰甘油被并入新生的VLDL 中。每個(gè)VLDL 顆粒中含有1 分子ApoB100，由肝臟分泌，攜帶肝臟合成的內(nèi)源性三酰甘油。VLDL 顆粒收縮，表面成分流失轉(zhuǎn)變?yōu)楦呙芏戎鞍祝℉DL），并被脂蛋白脂酶分解為IDL。隨后，IDL 被轉(zhuǎn)換成LDL。LDL 攜帶了循環(huán)中的大部分膽固醇。LDL可被巨噬細(xì)胞氧化修飾和攝取，過度堆積于巨噬細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[5]。血液中ApoB48 極少，約為ApoB100 的0.1%，ApoB100 在測定循環(huán)系統(tǒng)中致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白水平方面更具有臨床意義。

2 ApoB作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物

LDL-C 是ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物，然而，LDL-C并不是完美的預(yù)測因子，LDL-C 水平正常也會(huì)發(fā)生ASCVD。有研究表明即使LDL-C降低到1.4 mmol/L，仍然有32.7%的患者在6 年內(nèi)發(fā)生心血管事件[6]。LDL 通常由密度為1.006～1.063 g/mL 的各種脂蛋白中所含膽固醇組合而成，顆粒大小、組成和密度各不相同。LDL 的平均直徑為18～25 nm，約有3 000 個(gè)脂質(zhì)分子。每個(gè)LDL 顆粒含有1 個(gè)ApoB100 分子。LDL-C 在動(dòng)脈粥樣硬化形成和風(fēng)險(xiǎn)評估中起著核心作用，但LDL-C 水平并不能反映LDL 顆粒的水平，因?yàn)橹|(zhì)的代謝過程會(huì)影響脂質(zhì)的大小和組成[7]。然而，風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)往往假設(shè)每分子LDL 的膽固醇水平是恒定的，因此，LDL-C不足以作為評估心血管健康的指標(biāo)。

此外，糖尿病和代謝綜合征患者具有高三酰甘油和低HDL-C 的特點(diǎn)，盡管LDL-C 水平正常，脂質(zhì)水平仍可促動(dòng)脈粥樣硬化。糖尿病和代謝綜合征患者小而致密的LDL 顆粒顯著增加，可促動(dòng)脈粥樣硬化。這些獨(dú)特的脂質(zhì)異常增加了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但患者正常的LDL-C 水平可能會(huì)誤導(dǎo)臨床醫(yī)生，醫(yī)生可能不會(huì)對患者進(jìn)行降脂治療[8]。新的生物標(biāo)記物可能更準(zhǔn)確地反映這些患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，改善治療方案。臨床證據(jù)表明在他汀類藥物治療以及糖尿病、慢性腎功能不全、代謝綜合征患者中，ApoB 具有更佳的預(yù)測ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值[9]。

多項(xiàng)研究證明ApoB 在預(yù)測急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于LDL-C。1 項(xiàng)日本研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈狹窄超過75%的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊咦锓覆∽兊奶摂M組織學(xué)血管內(nèi)超聲顯示，與血漿低ApoB 水平患者相比，高ApoB 水平患者的病變長度更長，斑塊體積更大，壞死核心體積百分比更高[10]。在這類人群中，相比LDL-C，ApoB 水平是評估壞死核心體積的優(yōu)良指標(biāo)，也是反映潛在不穩(wěn)定斑塊的生物標(biāo)記物。董松武等[11]發(fā)現(xiàn)ApoB 與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)，冠狀動(dòng)脈狹窄程度越重，ApoB 水平越高。1 項(xiàng)英國的隊(duì)列研究表明在一級(jí)預(yù)防隊(duì)列中，ApoB、非HDL-C（非高密度脂蛋白膽固醇，計(jì)算公式為：非HDL-C＝總膽固醇-HDL-C）和三酰甘油分別與心肌梗死事件相關(guān)，然而，當(dāng)調(diào)整所有臨床和血脂參數(shù)時(shí)，只有ApoB 與之相關(guān)。同樣，在二級(jí)預(yù)防隊(duì)列中，只有ApoB 與心肌梗死事件相關(guān)。因此，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)可通過含ApoB 的脂蛋白的數(shù)量來衡量，而與脂質(zhì)含量（膽固醇或三酰甘油）或脂蛋白類型（富含LDL 或三酰甘油）無關(guān)[12]。

ApoB 是所有致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，而ApoA1 是抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，在HDL-C 內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇。ApoB 與ApoA 的比值（ApoB/A1）反映了2 者的平衡，是ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確指標(biāo)，ApoB/A1 比值越大，血漿中循環(huán)并沉積到動(dòng)脈壁中的膽固醇越多[13]。ApoB/A1 比值的增高與ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)，也與冠狀動(dòng)脈狹窄的存在和嚴(yán)重程度高度相關(guān)[13-14]。國內(nèi)的1 項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，中國部分地區(qū)中年人群中ApoB/A1 增高可增加心血管疾病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，ApoB/A1 增高和高血壓對冠心病事件具有正相加交互作用，同時(shí)存在時(shí)心血管疾病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[15]。瑞典的1 項(xiàng)隊(duì)列研究表明，ApoB/A1 比值比單獨(dú)的ApoB 更能覆蓋血脂異常高危人群[16]，ApoB/A1 比值升高，主要不良心血管事件發(fā)生得更早。ApoB/A1 比值較高的患者比較低的患者早發(fā)生心血管事件[16]。Deng 等[17]對ASCVD患者行血管內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描分析罪犯斑塊的形態(tài)，結(jié)果表明急性冠脈綜合征患者 ApoB/A1 比值高于穩(wěn)定性心絞痛患者，斑塊破裂、糜爛或血栓患者的 ApoB/A1 比值也高于無罪犯斑塊的患者。

3 降低ApoB的方法

目前國內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)降低LDL-C 的重要性。《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》[18]推薦降低血清 LDL-C 水平以防控ASCVD，將LDL-C 作為首要干預(yù)靶點(diǎn)，并建議將非HDL-C 作為次要干預(yù)靶點(diǎn)，未推薦將ApoB 作為干預(yù)靶點(diǎn)。在實(shí)現(xiàn)降LDL-C 目標(biāo)后，對于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者，可以考慮將ApoB 作為次要干預(yù)靶點(diǎn)調(diào)整降脂治療，對ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)評估為極高危、高危和中危的患者，ApoB 的目標(biāo)值分別為＜0.65 g/L、＜0.80 g/L 和＜1.00 g/L[9]。

常用的降脂藥物主要通過減少含有ApoB 的脂蛋白 LDL 和 VLDL 入血，降低ApoB 水平。他汀類藥物能夠抑制膽固醇合成限速酶3-羥基 3-甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL 受體，加速血清LDL分解代謝，還可抑制VLDL 合成。前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9（PCSK9）可提高LDL 受體的清除率，我國目前已上市的PCSK9 抑制劑如依洛尤單抗可降低PCSK9 降解LDL 受體的速度，從而促進(jìn)受體介導(dǎo)的肝臟對LDL 的攝取，減少LDL 和ApoB 顆粒的數(shù)量。煙酸類藥物可抑制脂肪組織中激素敏感脂酶活性，減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，降低 VLDL分泌。貝特類藥物可通過抑制肝臟合成降低血漿三酰甘油，也可將ApoB 水平降低。

米泊美生是單鏈反義寡核苷酸，其通過抑制ApoB的轉(zhuǎn)錄減少ApoB100 的合成，阻止含有ApoB100 的LDL、VLDL 等脂蛋白的合成，然而，米泊美具有肝毒性、注射部位反應(yīng)等不良反應(yīng)[19]。洛美他派是微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTTP）的抑制劑，通過結(jié)合MTTP 抑制ApoB 的合成和分泌，阻止VLDL 的產(chǎn)生，提高LDL-C 的清除率。洛美他派不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高或脂肪肝[20]。

達(dá)比加群是小分子口服抗凝劑，可競爭性和選擇性與凝血酶的催化位點(diǎn)結(jié)合，預(yù)防心房顫動(dòng)時(shí)的血栓栓塞。Joseph 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群可以將ApoB 水平降低7%，這種多效性的確切原因尚未闡明，可能與微粒體羧酸酯酶的競爭活性有關(guān)。這種ApoB 的意外降低有可能解釋達(dá)比加群在減少血栓栓塞方面的效果。

ApoB 可能是降低心血管疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的適用目標(biāo)。有研究表明，患者血漿中抗ApoB100 抗體水平較高的患者心血管疾病的發(fā)病率較低，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低[22]。使用人類ApoB100 的多肽抗原，可以減少各種小鼠模型的動(dòng)脈粥樣硬化，盡管多肽疫苗在動(dòng)物模型中產(chǎn)生良好效果的確切機(jī)制尚不完全清楚，但與其對體液應(yīng)答、CD4+T 細(xì)胞應(yīng)答的抑制以及對樹突狀細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)節(jié)可能有關(guān)[23]。

4 小結(jié)

動(dòng)脈粥樣硬化是ASCVD 的主要病因。脂質(zhì)沉積于內(nèi)皮細(xì)胞是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一，因此降脂治療是改善及預(yù)防ASCVD 的治療基石。國內(nèi)外血脂管理指南側(cè)重于將 LDL-C 作為主要干預(yù)靶目標(biāo)，然而LDL-C 正常的人群也會(huì)出現(xiàn)ASCVD，有大量數(shù)據(jù)支持ApoB 在心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中的作用，在糖尿病、代謝綜合征、慢性腎功能不全患者中，ApoB 較LDL-C 具有更好的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值。目前直接降低血漿ApoB 水平的藥物臨床應(yīng)用較少，其安全性及有效性均有待進(jìn)一步研究和觀察。針對ApoB 的免疫療法或許在未來能扮演更重要的角色。