奧扎格雷鈉聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死患者療效及對其腦血管儲備能力和凝血功能的影響

王曉輝,崔小麗,常莎,馬妮,李志偉,王樂

(陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科,陜西 西安 710068)

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)是臨床常見危重腦血管疾病,因為顱內(nèi)動脈血管急性閉塞導(dǎo)致腦內(nèi)供血突然減少,腦部血流量減少,速度減慢,氧氣不足,造成腦組織缺血性壞死,腦血管儲備能力下,給腦部帶來不可逆的神經(jīng)功能損傷[1],并伴隨半身不遂、語言障礙等嚴(yán)重癥狀。加上發(fā)病快、發(fā)病急的特點,導(dǎo)致急性腦梗死有著較高的致殘率及致死率[2]。因此,疏通腦血管為臨床治療急性腦梗死重要方案,其中靜脈溶栓是開通腦血管的主要方式,能夠提高血管的再通率。阿司匹林是抗血小板聚集早期藥物之一,具有良好抗血凝作用,在預(yù)防和治療腦內(nèi)血栓形成方面具有良好效果[3-4],但存在個體差異大等缺點,因此臨床采用雙重抗血小板藥成為研究熱點[5]。奧扎格雷鈉具有抗血小板聚集作用,能夠有效降低腦低灌注程度,在抗血凝等方面已經(jīng)顯示良好效果[6]。本研究在此基礎(chǔ)上,采用兩藥聯(lián)合治療方案,考察該方案對急性腦梗死患者治療的臨床療效及對患者腦血管儲備能力和凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月至2021年5月陜西省人民醫(yī)院收治的120例急性腦梗死患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)頭顱CT檢查確診為急性腦梗死;(2)首次發(fā)作急性腦梗死;(3)發(fā)病后48 h內(nèi)入院治療;(4)患者對奧扎格雷鈉、阿司匹林藥物無禁忌癥;(5)無重要器臟功能損害。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近3個月內(nèi)有過顱內(nèi)手術(shù)者;(2)近1個月內(nèi)使用過抗凝藥物者;(3)短暫性腦缺血發(fā)作;(4)其他出血性疾病。將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的120例患者按照治療方式不同分為聯(lián)合用藥組(n=60)及阿司匹林組(n=60)。聯(lián)合用藥組中,男性31例,女性29例;年齡(61.12±5.58)歲;發(fā)病至入院時間3～40 h;病灶部位:基底節(jié)區(qū)20例,小腦18例,大腦22例;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(24.31±3.28)kg/m2。阿司匹林組中,男性28例,女性32例;年齡(62.11±6.12)歲;發(fā)病至入院時間3～42 h;病灶部位:基底節(jié)區(qū)21例,小腦23例,大腦16例;BMI(24.41±3.22)kg/m2。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

阿司匹林組給予阿司匹林腸溶片(Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.)100 mg/次,1次/d,連續(xù)治療14 d。聯(lián)合用藥組患者在阿司匹林組基礎(chǔ)上,加用注射用奧扎格雷鈉(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司)80 mg溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中,靜脈滴注,2次/d,連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦血管儲備功能 治療前后,采用Companion Ⅲ型經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀對患者大腦中主要動脈血流動力學(xué)及相關(guān)參數(shù)進行測定,評估患者的腦血管儲備功能:大腦中動脈(middle cerebral artery,MCV)血流速度、血流灌注指標(biāo)(perfusion index,PI)及腦血管儲備(cerebrovascular reserve,CVR)。

1.3.2 凝血功能 治療前后,抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL,分離血漿(3 000 r/min,15 min),于-80 ℃保存,測定凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)及血漿纖維蛋白原(FIB)水平。

1.3.3 血小板指標(biāo) 采用放射免疫法測定血漿6-酮-前列腺素F1a(6-keto prosta-glandin F1a,6-K-PGF1a)、血栓素B2(thromboxane B2,TXB2),彩超測定頸動脈(IMT)內(nèi)中膜厚度。

1.3.4 神經(jīng)功能 分別在治療前、治療3 d、1周、2周后,采用卒中量表(NIHSS)[7]評定患者的神經(jīng)功能,該量表包括語言、感覺、運動功能等15項,最高分?jǐn)?shù)42分,評分與神經(jīng)功能情況呈反比。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

治療14 d后,采用NIHSS量表評定患者的神經(jīng)功能。治愈:頭顱CT顯示無損傷,相關(guān)癥狀體征全部緩解,神志清楚,NIHSS評分減少37分以上;顯效:臨床癥狀顯著改善,但存在1～3級殘疾,NIHSS評分減少19～37分;有效:癥狀有所改善,NIHSS評分減少8～18分;無效:相關(guān)癥狀無改善,NIHSS評分減少不足8分,甚至分?jǐn)?shù)上漲。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后,聯(lián)合用藥組的臨床有效率為96.67%,高于阿司匹林組的81.67%(χ2=6.988,P=0.008)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者腦血管儲備功能比較

治療前,兩組患者腦血管儲備功能指標(biāo)MCV、CVR、PI比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者MCV、CVR均升高,且聯(lián)合用藥組高于阿司匹林組(P<0.05);PI均降低,且聯(lián)合用藥組低于阿司匹林組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者腦血管儲備功能比較

2.3 兩組患者凝血功能比較

治療前,兩組患者凝血功能指標(biāo)PT、APTT、FIB比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者PT、APTT水平均升高,且聯(lián)合用藥組水平高于阿司匹林組(P<0.05),FIB水平均降低,且聯(lián)合用藥組低于阿司匹林組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血功能比較

2.4 兩組患者血小板指標(biāo)比較

治療前,兩組患者血小板指標(biāo)6-K-PGF1a、TXB2、IMT比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者6-K-PGF1a均升高,且聯(lián)合用藥組高于阿司匹林組(P<0.05),TXB2、IMT均下降,且聯(lián)合用藥組低于阿司匹林組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血小板指標(biāo)比較

2.5 兩組患者神經(jīng)功能比較

治療前,兩組患者神經(jīng)功能NIHSS評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d、1周、2周后,兩組NIHSS評分有所降低,且聯(lián)合用藥組評分均低于阿司匹林組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者神經(jīng)功能比較分)

3 討論

ACI是由各種原因?qū)е碌哪X部血流及氧氣供應(yīng)不足,導(dǎo)致大腦損傷,其病理機制較為復(fù)雜,與顱動脈血液濃度增加、腦血管血小板聚集及腦動脈粥樣硬化等都具有相關(guān)性,多發(fā)于高血壓、高血脂、高血糖人群及老年人。血小板過度活化、局部血栓或栓塞造成腦動脈閉塞是急性腦梗死發(fā)生重要機制[8-9]。例如,動脈粥樣硬化型ACI在原有高血壓、高血脂等病理基礎(chǔ)上,血液黏度增加,血小板聚集。一方面在腦動脈形成血栓,導(dǎo)致血管狹窄,阻礙腦部血液循環(huán)障礙;另一方面粥樣硬化斑塊脫落,導(dǎo)致血小板聚集、粘附形成白色血栓。在凝血系統(tǒng)作用下,紅細(xì)胞和FIB結(jié)合形成紅血栓,從而阻礙動脈血流,最終導(dǎo)致腦動脈栓塞[10]。因此溶栓、抗血凝及抗血小板聚集在ACI治療及防止復(fù)發(fā)中具有重要作用。

血栓素A2(TXA2)在血小板聚集中起到關(guān)鍵作用,前列腺素I2(PGI2)則能夠通過收縮血管及抑制血小板聚集起到抗血栓作用,二者互為拮抗。二者平衡保證了血管擴張與收縮的平衡,一旦TXA2過高表達,就會導(dǎo)致血栓形成[11]。粥樣硬化斑塊脫落后血小板在磷脂酶A2及磷脂酶C的作用下,釋放花生四烯酸,在環(huán)氧化酶(COX)的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镻GH2和PGG2,經(jīng)過TXA2合成酶和PGI2合成酶形成TXA2和PGI2,分別負(fù)責(zé)血小板的聚集和疏散[12-13]。由于TXA2和PGI2體內(nèi)不穩(wěn)定而轉(zhuǎn)變?yōu)門XB2和6-K-PGF1a,因此二者成為反應(yīng)血小板活化重要指標(biāo)。IMT是缺血性腦卒中重要診斷標(biāo)志,IMT增厚,缺血性腦卒中發(fā)生率增加[14]。本研究顯示,聯(lián)合用藥組6-K-PGF1a有所上升,且聯(lián)合用藥組高于阿司匹林組(P<0.05),TXB2、IMT均有所下降,提示兩藥聯(lián)合治療,能夠有效抵抗血小板聚集,降低頸動脈內(nèi)膜中膜厚度,消除管道血栓,擴張血管,增加血流量。推測原因在于,阿司匹林在抑制TXA2合成同時,影響PGI2水平,而奧扎格雷鈉能夠有效抑制TXA2合成酶,降低其濃度,同時提高PGl2水平,促進TXA2與PGI2平衡[15-16]。同時奧扎格雷鈉能夠直接作用于FIBa鏈,降低FIB濃度,減少紅細(xì)胞與FIB合成,有效抑制血栓形成[17]。

ACI臨床治療離不開降纖、溶栓,超早期溶栓被認(rèn)為是最有效的臨床治療方案,其機制在于抗擊血小板聚集,降低血凝,改善腦部微循環(huán)。ACI發(fā)生時伴隨全身高凝狀態(tài)。APTT和PT是直接反映患者凝血功能的重要指標(biāo),APTT偏高提示動脈粥樣硬化,病情進展風(fēng)險增加。PT水平增高提示機體凝血功能障礙,ACI早期恢復(fù)阻礙[18]。FIB被研究[19]證實參與腦血管血栓形成,在凝血、紅細(xì)胞聚集、血小板聚集等過程發(fā)揮重要作用,與動脈粥樣硬化發(fā)展密切相關(guān),是急性腦梗死發(fā)病的危險因素。本研究顯示,治療后,APTT、PT水平升高,FIB水平降低,且聯(lián)合用藥組各項指標(biāo)優(yōu)于阿司匹林組,提示奧扎格雷鈉聯(lián)合阿司匹林治療能夠有效改善患者高凝狀態(tài)。

腦血管儲備能力是指腦血管系統(tǒng)在發(fā)生梗塞情況下,通過毛細(xì)血管和小動脈進行代償性調(diào)節(jié),維持大腦正常血流的能力。腦血管儲備能力是ACI獨立危險因素,也是患者預(yù)后重要指標(biāo),其降低提示患者預(yù)后較差[20]。腦部血量通過腦血管和腦部小動脈的收縮、擴張調(diào)整來供給腦部使用。MCV是血流速度指標(biāo),CVR是反映腦小動脈和毛細(xì)血管的腦血管血液灌注儲備能力重要指標(biāo)[21]。本研究顯示,MCV血流速度及CVR均有提升、PI指標(biāo)下降,且聯(lián)合用藥組MCV及CVR指標(biāo)高于阿司匹林組,PI指標(biāo)低于阿司匹林組,而且聯(lián)合用藥組臨床有效率高于阿司匹林組。提示阿司匹林聯(lián)合奧扎格雷鈉均能夠改善血管血流速度,改善腦部供血、供氧狀態(tài),減輕缺血后再灌注損傷,改善ACI患者腦血管儲備能力,提高患者臨床療效。

臨床上對于ACI治療手段不斷提高,溶栓治療是臨床改善ACI的主要方案,能夠有效恢復(fù)患者腦部血流量。但因為ACI病程中缺血缺氧能夠直接造成腦細(xì)胞損害,損傷ACI患者腦部神經(jīng)元,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[22]。臨床上常以NIHSS評分作為ACI神經(jīng)功能的缺損程度與預(yù)后預(yù)測。本研究顯示,兩組神經(jīng)功能損傷評分在用藥后均有所降低,且聯(lián)合用藥組評分低于阿司匹林組,提示奧扎格雷鈉聯(lián)合阿司匹林能夠有效減輕患者神經(jīng)損傷。推測原因可能在于奧扎格雷鈉不僅能夠抗血小板聚集,改善機體血凝狀態(tài),還能提高PGl2生成水平,有效消除腦血管血栓,改善腦部微循環(huán)。

綜上,奧扎格雷鈉聯(lián)合阿司匹林治療ACI能夠有效降低患者血凝狀態(tài),提高腦血管儲備能力,抑制血栓形成,改善腦部微循環(huán),改善神經(jīng)功能。