中醫(yī)藥治療腦出血研究進(jìn)展*

魯嬋嬋,陳寶瑾,舒適,王琦,范春香

上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院,上海 200120

腦出血(intracercerebral hemorrhage,ICH) 指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血,其發(fā)病原因與高血壓、高血脂、血管畸形及顱內(nèi)腫瘤等因素有關(guān),發(fā)病率占全部腦卒中的10%～40%,病死率及致殘率高,嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量及生存期[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦出血的診治方法有較多研究,主要包括控制血壓、止血、手術(shù)治療、抗栓治療等[2]。近年來(lái),中醫(yī)藥在腦出血治療、后遺癥緩解及并發(fā)癥防治中的應(yīng)用逐漸廣泛,不少中醫(yī)學(xué)者對(duì)其臨床療效及作用機(jī)制進(jìn)行研究,并取得一定的成果。本文就近年來(lái)中醫(yī)藥治療腦出血的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)行綜述,以期為中醫(yī)藥在腦出血臨床治療中的應(yīng)用提供幫助。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 中藥單體近年來(lái),研究對(duì)腦出血后損傷機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入,篩選具有成分清晰、靶點(diǎn)明確的中藥單體對(duì)緩解腦出血后損傷具有重要意義。Cai等[3]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg2可降低腦出血后白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α水平,抑制Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)-4等的表達(dá),抑制閉合蛋白和血腦屏障緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá)的下調(diào),從而改善腦出血所致的子癇前期大鼠神經(jīng)功能和血腦屏障功能障礙。Jin等[4]對(duì)丹皮酚抑制腦出血的作用機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),丹皮酚可抑制HOTAIR/UPF1/ACSL4軸及腦出血小鼠神經(jīng)元的鐵死亡。Chen等[5]研究發(fā)現(xiàn),燈盞花素可顯著抑制 IL-6和TNF-α水平,下調(diào)骨膜蛋白表達(dá),抑制核因子(nuclear factor,NF)-κB信號(hào)通路,減輕腦損傷。Zhang等[6]研究發(fā)現(xiàn),葛根素能有效減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)小鼠神經(jīng)功能缺損,緩解腦水腫,降低神經(jīng)元凋亡率,減少血腦屏障破壞。同時(shí),經(jīng)葛根素處理的SAH小鼠Blc-2/Bax比例升高,活化的胱天蛋白酶(Caspase)-3表達(dá)降低,可有效抑制SAH誘導(dǎo)的活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生,增加SAH后超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,保護(hù)SAH后Sirt3表達(dá)。Shao等[7]研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪可有效減少SAH后24小時(shí)神經(jīng)元凋亡,改善神經(jīng)行為缺陷,降低磷酸化胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(phosphorylated pancreatic ER kinase,p-PERK)等的含量,增加Bcl-2/Bax比值,降低活化Caspase-3水平,說(shuō)明通過(guò)PERK途徑的Akt相關(guān)抗細(xì)胞凋亡是抑制早期腦損傷的主要有效機(jī)制。Lai等[8]研究毛蕊花苷對(duì)急性腦出血的治療作用發(fā)現(xiàn),毛蕊花苷可通過(guò)靶向TLR-4介導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)減弱大膠質(zhì)細(xì)胞的激活,降低炎癥因子水平,從而保護(hù)神經(jīng)元。Zhao等[9]研究發(fā)現(xiàn),異鉤藤堿可降低小鼠腦出血模型鐵死亡和脂質(zhì)ROS水平,上調(diào)miR-122-5p和SLC7A11 mRNA水平,抑制TP53表達(dá),表明異鉤藤堿可通過(guò)miR-122-5p/TP53/SLC7A11通路保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受腦出血誘導(dǎo)的鐵死亡。黃芩苷可通過(guò)減少自由基的過(guò)量產(chǎn)生,增強(qiáng)SLC7A11調(diào)控的抗氧化酶GPX4等的活性,抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)SLC11A2 mRNA的表達(dá),減弱血腫周圍腦組織線粒體形態(tài)損傷和鐵沉積,從而抑制腦氧化損傷、鐵死亡及細(xì)胞毒性,減輕腦水腫、血腫體積及運(yùn)動(dòng)障礙[10-11]。黃芩苷還可以提高腦出血模型大鼠腦組織中SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,減少血管痙攣、水腫和血腫的大小,增加存活的神經(jīng)元數(shù)量來(lái)保護(hù)腦出血大鼠[12]。Tan等[13]研究顯示,木犀草素可增強(qiáng)ICH體內(nèi)和體外模型的自噬和抗氧化過(guò)程,通過(guò)減少ROS和MDA水平并增加SOD、GSH-px等的產(chǎn)生并激活相關(guān)通路來(lái)參與木犀草素誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)。研究發(fā)現(xiàn),在膠原酶誘導(dǎo)的腦出血大鼠模型中,表兒茶素可以降低ROS誘導(dǎo)的DNA損傷[14]。表兒茶素通過(guò)上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)等水平發(fā)揮抗氧化作用。水飛薊素也能夠通過(guò)調(diào)節(jié)SOD等活性達(dá)到抗氧化的目的[15],研究發(fā)現(xiàn),水飛薊素還能降低ROS和MDA水平,上調(diào)Nrf2和血紅素加氧酶(heme oxygenase,HO)-1的表達(dá)[16]。天麻素在腦出血模型中可顯著提高Nrf2、HO-1等的表達(dá),提高SOD和GSH-Px酶的活性,通過(guò)激活Nrf2/HO-1途徑減輕腦出血后的氧化應(yīng)激損傷[17]。Zhuang等[18]研究表明,漢黃芩素能減輕腦出血小鼠的炎癥反應(yīng),促進(jìn)血腫吸收,通過(guò)增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated recep-tor,PPARγ)的表達(dá)促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的紅細(xì)胞吞噬。異甘草素可抑制血腫周圍中性粒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn),抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá),通過(guò)抑制NF-κB介導(dǎo)的NLRP3炎性小體途徑和Nrf2-HO-1抗氧化途徑對(duì)腦損傷產(chǎn)生保護(hù)[19]。木犀草素通過(guò)抑制腦出血大鼠血腫周圍小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和浸潤(rùn),下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞損傷模型中TLR4/TRAF6/NF-κB通路,進(jìn)一步抑制細(xì)胞因子表達(dá),從而減輕炎癥反應(yīng)[20]。姜黃素的腦保護(hù)機(jī)制可能涉及TLR4-MYD88介導(dǎo)的MAPK/PKC和NF-κB信號(hào)通路[21],也可能通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax/Caspase-3信號(hào)通路減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,并通過(guò)抑制氧化應(yīng)激減少腦出血后繼發(fā)性腦損傷[22]。氧化苦參堿能夠抑制腦出血大鼠炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡,其潛在機(jī)制可能是抑制TLR-4和NF-κB依賴的炎癥反應(yīng),減輕12/15脂氧合酶/p38絲裂原活化蛋白激酶/胞漿磷脂酶A2介導(dǎo)的氧化損傷[23]。青藤堿可抑制腦出血小鼠M1型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá),提高M(jìn)2型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的水平,通過(guò)降低基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-3/9的表達(dá)抑制腦水含量和炎癥反應(yīng)[24]。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn),穿心蓮內(nèi)酯可抑制NF-κB和NLPR3炎癥小體相關(guān)通路,減少炎癥損傷,減少腦水含量,改善腦神經(jīng)功能。Cheng等[26]研究發(fā)現(xiàn),蟲草素可改善血腫周圍區(qū)域的神經(jīng)元死亡,并大幅度降低HMGB1的水平,這可能是通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體的激活產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用。毛蕊花苷可以減少腦出血相關(guān)的神經(jīng)損傷和病理異常,同時(shí)提高神經(jīng)元的細(xì)胞活力,這可能是通過(guò)抑制NLRP3通路實(shí)現(xiàn)的。敲除NLRP3可明顯削弱毛蕊花苷抑制炎癥、細(xì)胞死亡或保護(hù)神經(jīng)元的能力[27]。Lan等[28]研究發(fā)現(xiàn),喬松素通過(guò)抑制腦出血小鼠TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路和脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型的轉(zhuǎn)化而減輕腦出血后的炎癥反應(yīng)。Han等[29]研究表明,藁本內(nèi)酯通過(guò)抑制腦出血小鼠Prx1/TLR4/NF-κ B通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),促進(jìn)血腫吸收。綜上所述,中藥單體治療腦出血后腦損傷可能通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、鐵死亡、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、巨噬細(xì)胞激活等多種機(jī)制產(chǎn)生保護(hù)作用,篩選具有明確靶點(diǎn)和藥效的中藥單體在治療腦出血后損傷中可發(fā)揮重要作用。

1.2 中藥復(fù)方中藥復(fù)方療效確切,能夠通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑針?lè)乐文X出血后損傷。Yang等[30]研究發(fā)現(xiàn),桃核承氣湯能顯著改善腦出血大鼠的行為學(xué)、腦水腫、血液流變學(xué)、腦組織病理和炎癥浸潤(rùn),此外,其行為評(píng)分、腦水腫和血液流變學(xué)與血清氨基酸和脂類代謝產(chǎn)物水平相關(guān),提示桃核承氣湯可通過(guò)改善腦出血大鼠的代謝紊亂減輕腦出血所致的繼發(fā)腦損傷。丁子惠等[31]研究發(fā)現(xiàn),破血化瘀、填精補(bǔ)髓中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2減輕腦出血后的氧化應(yīng)激水平,從而保護(hù)腦出血后腦組織繼發(fā)損傷。梁群等[32]研究發(fā)現(xiàn),“中風(fēng)1號(hào)”方可激活PI3K/Akt信號(hào)通路,抑制GSK-3β蛋白表達(dá),從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,減輕腦出血后神經(jīng)功能損傷。楊樹(shù)升等[33]研究發(fā)現(xiàn),大承氣湯能有效逆轉(zhuǎn)大鼠腦出血模型神經(jīng)功能缺失,其機(jī)制與降低IL-1β水平、升高IL-10水平及調(diào)控p38 MAPK信號(hào)通路有關(guān)。另有研究表明,大承氣湯還可調(diào)節(jié)Nrf2介導(dǎo)的信號(hào)通路,改善腦出血后神經(jīng)功能缺損,促進(jìn)Arg1水平升高,抑制炎性因子TNF-α釋放,從而促進(jìn)腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)[34]。天麻鉤藤飲含藥血清能減輕腦出血模型大鼠神經(jīng)功能障礙,這與其調(diào)控細(xì)胞凋亡,抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)[35]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯能抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá),從而調(diào)控SDF-1α/CXCR4信號(hào)軸,減少腦出血誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[36]。涼血通瘀方可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路激活,減輕炎性損傷,改善腦出血大鼠神經(jīng)功能損傷[37]。通竅活血湯可改善氧化應(yīng)激,減少M(fèi)DA水平,提高SOD活性,減少氧自由基水平,達(dá)到減輕腦水腫,改善腦出血后血腫周圍神經(jīng)壞死的效果[38]。Wang等[39]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選出蛭龍活血通瘀膠囊治療腦出血的有效成分及靶點(diǎn),通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),蛭龍活血通瘀膠囊治療后的大鼠TP53水平下降,GPX4水平上升,表明其可能通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)緩解腦出血,TP53可能是其潛在靶點(diǎn)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路和VEGFR2磷酸化促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)和血管生成,從而減輕腦出血小鼠腦損傷[40]。Feng等[41]通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),抵擋湯對(duì)于急性出血性大鼠神經(jīng)有保護(hù)作用,高劑量抵擋湯可顯著改善大鼠神經(jīng)缺損、腦組織病理學(xué)及腦水腫,其可能是通過(guò)Jak2/Stat5信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激水平,并通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。抵擋湯通過(guò)阻斷IRE1/PERK通路降低Ca2+超載和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,減少線粒體損傷導(dǎo)致的腦出血大鼠的細(xì)胞凋亡水平[42]。Cai等[43]研究表明,生地大黃湯能顯著降低腦水含量、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和TLR4/NF-κB通路誘導(dǎo)的腦出血大鼠炎癥反應(yīng)。He等[44]研究發(fā)現(xiàn),涼血通瘀方通過(guò)抑制腦出血大鼠MMP-9的表達(dá),降低血腦屏障的通透性,減少血管源性腦水腫。研究發(fā)現(xiàn),安宮牛黃丸可抑制血腫周圍腦組織中MMP-9等的表達(dá),緩解腦水腫,降低腦系數(shù),改善神經(jīng)功能[45-46]。

1.3 針刺針灸治療在腦出血急性期及恢復(fù)期有著良好的治療效果。針刺百會(huì)透曲鬢是臨床治療腦出血常用的針刺方法,近期多項(xiàng)研究表明此方法可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)改善腦出血后損傷。研究表明,針刺百會(huì)透曲鬢穴可調(diào)控Nrf2/ARE信號(hào)通路關(guān)鍵因子Nrf2、HO-1和NQO1的表達(dá),減少氧化應(yīng)激損傷,從而改善大鼠神經(jīng)缺損癥狀并保護(hù)腦細(xì)胞[47]。又一相關(guān)研究揭示,針刺百會(huì)透曲鬢可以通過(guò)上調(diào)PKA/CREB信號(hào)通路保護(hù)神經(jīng),促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),并通過(guò)上調(diào)CD36含量抑制HMGB1表達(dá),降低腦組織炎癥反應(yīng),共同發(fā)揮保護(hù)腦細(xì)胞作用[48]。還有研究表明,針刺百會(huì)透曲鬢穴可抑制NLRP3炎癥小體,減少IL-1β、IL-18蛋白表達(dá)[49],或提高腦組織中CTRP3水平[50],以抑制腦出血后炎癥反應(yīng),保護(hù)腦組織。電針可促進(jìn)血腫吸收,調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白,進(jìn)而改善大鼠腦出血模型造成的神經(jīng)功能缺損[51]。有研究發(fā)現(xiàn),不同頻率電針可影響腦出血大鼠的治療效果,高頻率電針刺激較低頻率電針刺激的作用更佳,其機(jī)制可能為高頻電刺激可調(diào)控腦組織中腦紅蛋白表達(dá),抑制腦組織中NLRP3-Caspase1通路水平[52]。綜上所述,針刺治療可通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡等多種方式減輕腦出血后腦損傷及神經(jīng)功能缺損,為臨床針灸治療腦出血提供了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2 中醫(yī)臨床研究進(jìn)展

2.1 常規(guī)治療聯(lián)合中藥治療單純的西醫(yī)常規(guī)治療在癥狀緩解、神經(jīng)功能恢復(fù)、生活質(zhì)量改善等方面仍有不足。目前,中醫(yī)藥在腦出血治療中的應(yīng)用逐漸增多,許多學(xué)者將中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療聯(lián)合使用,取得了顯著療效。詹美[53]回顧性分析了西醫(yī)基礎(chǔ)聯(lián)合中藥湯劑治療腦出血急性期患者臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)評(píng)分、日常生活能力評(píng)定量表(activity of daily living scale,ADL)評(píng)分及癥狀改善方面效果均優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。姚珊珊等[54]研究90例氣虛血瘀型高血壓性腦出血患者發(fā)現(xiàn),西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合艾灸與中藥熏洗干預(yù)其術(shù)后偏癱治療的觀察組在肌力評(píng)分、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分等方面改善均優(yōu)于對(duì)照組。宋震[55]、李海波[56]運(yùn)用西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合活血化瘀中藥治療腦出血急性期患者,結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組治療有效率高于常規(guī)西藥組,神經(jīng)功能缺損及并發(fā)癥出現(xiàn)率低于常規(guī)西藥組,表明破血逐瘀中藥可有效改善患者神經(jīng)功能,減少不良反應(yīng)。鄭欽峰等[57]觀察腦出血后急性期患者常規(guī)西藥聯(lián)合中藥治療對(duì)偏癱肌力的康復(fù)作用發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥組偏癱肌力改善情況優(yōu)于常規(guī)西藥治療組。吳琨等[58]、高麗英等[59]研究西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合活血利水方對(duì)腦出血急性期痰瘀阻絡(luò)患者臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥組患者腦血腫體積、NIHSS評(píng)分、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)水平等均顯著降低。楊志松[60]研究西醫(yī)治療聯(lián)合醒腦靜在基底節(jié)區(qū)出血急性期的臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥組在改善神經(jīng)功能缺損及提高生活質(zhì)量方面效果優(yōu)于西醫(yī)治療組。孫堅(jiān)鈞等[61]研究基底節(jié)區(qū)腦出血術(shù)后西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合中藥治療的臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組3個(gè)月預(yù)后效果優(yōu)于常規(guī)治療組,死亡率低于常規(guī)治療組。關(guān)春峰等[62]采用平行、隨機(jī)、病例對(duì)照等方法研究腦出血急性期西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合中藥補(bǔ)陽(yáng)還五湯的臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥組血腫吸收程度、恢復(fù)期NIHSS評(píng)分等改善顯著,有助于促進(jìn)康復(fù)?？梢?jiàn),西醫(yī)常規(guī)聯(lián)合中醫(yī)藥治療可有效減輕腦出血后顱內(nèi)水腫的發(fā)生發(fā)展,促進(jìn)血腫吸收,減少神經(jīng)元損傷,提高患者運(yùn)動(dòng)能力及生存質(zhì)量。

2.2 手術(shù)治療聯(lián)合中藥治療腦出血符合手術(shù)指征的應(yīng)當(dāng)進(jìn)行緊急手術(shù)治療,并可以輔助應(yīng)用中醫(yī)藥治療達(dá)到減輕腦損傷的目的。蔣應(yīng)梅等[63]研究腦出血患者軟通道血腫抽吸術(shù)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)或中藥治療的臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合中藥治療組的有效率、血腫縮小程度、NIHSS評(píng)分等均顯著優(yōu)于聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組。劉偉劍等[64]研究腦出血患者軟通道微創(chuàng)術(shù)聯(lián)合中藥及康復(fù)治療的臨床療效及神經(jīng)功能缺損情況發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組腦血腫量、NIHSS 評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分及并發(fā)癥發(fā)生情況顯著低于手術(shù)組,格拉斯哥昏迷指數(shù)顯著高于手術(shù)組,說(shuō)明高血壓腦出血患者術(shù)后早期聯(lián)合中藥康復(fù)治療可顯著提高療效,減少血腫量及水腫面積,改善臨床癥狀及神經(jīng)功能缺損情況,減輕并發(fā)癥。

2.3 針灸治療近年來(lái),不少學(xué)者對(duì)中醫(yī)針灸治療腦出血臨床療效進(jìn)行研究。劉曉寧[65]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合針灸、中藥治療腦出血后下肢深靜脈血栓的臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組的有效率、D-二聚體水平改善情況等均優(yōu)于基礎(chǔ)治療組,且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。鐘文詩(shī)等[66]觀察甘露醇聯(lián)合針灸治療腦出血患者臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組的有效率、巴塞爾指數(shù)評(píng)分、功能獨(dú)立性量表評(píng)分、心理功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分及生理功能評(píng)分等均顯著改善。鐘立偉[67]、郭思佳[68]、羅妙泉等[69]研究發(fā)現(xiàn),針灸聯(lián)合中藥及西醫(yī)常規(guī)治療可顯著改善患者巴塞爾指數(shù)、臨床有效率、血清特異性蛋白水平、肢體運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分及NSE水平等,說(shuō)明三種療法聯(lián)合在治療中可發(fā)揮協(xié)同作用。黃婧等[70]研究發(fā)現(xiàn),早期接受針灸康復(fù)治療的患者,其病情恢復(fù)情況、腦血腫體積、國(guó)際合作共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表評(píng)分改善情況等均優(yōu)于常規(guī)內(nèi)科治療。劉煥光等[71]、閻立安等[72]、張頌華等[73]分析常規(guī)康復(fù)治療聯(lián)合針灸治療腦出血恢復(fù)期臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組患者有效率、腦血流速、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、巴塞爾指數(shù)、NSE水平、IL-2水平、肢體運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分等方面較常規(guī)康復(fù)治療組改善顯著。蔡旻愷等[74]觀察針灸聯(lián)合高壓氧治療腦出血后遺癥患者臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療2個(gè)月后,患者肢體運(yùn)動(dòng)能力活動(dòng)狀況測(cè)量及生活質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)分顯著高于高壓氧治療組。周揚(yáng)[75]觀察針灸聯(lián)合活血化瘀中藥治療腦出血患者術(shù)后的臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組臨床療效、NIHSS評(píng)分較中藥組顯著改善。吳林等[76]觀察溫針灸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)腦出血恢復(fù)期氣虛血瘀證患者臨床療效及作用機(jī)制發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組有效率顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療組,MMP-9水平、NIHSS評(píng)分、同型半胱氨酸水平等均顯著低于常規(guī)治療組。馬婷婷等[77]觀察針灸聯(lián)合奧拉西坦治療腦出血患者臨床療效發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組臨床療效、超敏C反應(yīng)蛋白水平、精神狀態(tài)量表評(píng)分及NIHSS評(píng)分等較奧拉西坦組顯著改善。李偉強(qiáng)[78]應(yīng)用活血化瘀湯結(jié)合針刺治療腦出血患者發(fā)現(xiàn),應(yīng)用活血化瘀湯聯(lián)合針刺可顯著改善NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、中醫(yī)證候積分等相關(guān)指標(biāo),有效改善患者的腦神經(jīng)功能及生活能力。以上研究結(jié)果說(shuō)明,采取中醫(yī)針灸治療聯(lián)合康復(fù)治療、高壓氧治療或西醫(yī)治療等方法,可有效減輕腦出血患者炎性介質(zhì)的表達(dá)及神經(jīng)缺損,促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù),進(jìn)而有效改善其臨床癥狀及生活質(zhì)量,且具有較高的安全性。

3 文獻(xiàn)薈萃分析

近年來(lái),不少學(xué)者基于文獻(xiàn)薈萃分析中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方法治療高血壓性腦出血的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,聯(lián)合活血化瘀中藥可顯著提高腦出血患者臨床療效、改善NIHSS評(píng)分、減小血腫體積、改善格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分、減輕二次腦損傷的發(fā)生率、促進(jìn)血腫吸收等,且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[79-81]。這為臨床中普遍應(yīng)用活血化瘀中藥治療腦出血提供了依據(jù)。

4 用藥規(guī)律研究

研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥治療腦出血有著較好的臨床療效,現(xiàn)不少學(xué)者通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)腦出血臨床用藥規(guī)律進(jìn)行分析。陳濤等[82]采用因子分析的方法探索腦出血后腦水腫的臨床用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn),活血化瘀藥、清熱藥及瀉下藥等使用頻率較高,常用藥有大黃、三七、石菖蒲、水蛭、澤瀉等35味中藥。盛世杰[83]通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)腦出血患者臨床用藥規(guī)律進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),腦出血急性期以肝陽(yáng)暴亢、風(fēng)火上擾證為主,使用頻率較高的中藥有瓜蔞、大黃、水蛭、三七、龜甲等。吳雷[84]通過(guò)對(duì)腦出血恢復(fù)期文獻(xiàn)梳理發(fā)現(xiàn),使用頻次較高的方劑為補(bǔ)陽(yáng)還五湯、通瘀湯、破瘀醒神湯等,使用較多的中藥有延胡索、當(dāng)歸、黃芪、桃仁、丹參、紅花等。陳嘉琪[85]分析中醫(yī)藥治療腦出血用藥規(guī)律及作用機(jī)制發(fā)現(xiàn),使用較多的中藥為黃芪、半夏、茯苓、當(dāng)歸、陳皮,主要作用靶點(diǎn)為AKT1、MAPK1、IL-6等,主要信號(hào)通路為PI3K-Akt、MAPK、AGEs-GRAGE等。應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究腦出血用藥規(guī)律可為后續(xù)開(kāi)展基礎(chǔ)研究提供臨床依據(jù)。

5 結(jié)語(yǔ)

腦出血的病理過(guò)程復(fù)雜,病情兇險(xiǎn)。中醫(yī)藥治療在臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究中均顯示出良好效果,隨著中醫(yī)藥在腦出血臨床與基礎(chǔ)研究中的逐漸深入,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)諸多具有確切療效的中藥單體、中藥復(fù)方及針刺手法,在調(diào)控腦出血后炎癥反應(yīng)及凋亡損傷等方面已發(fā)表多項(xiàng)研究成果,針對(duì)神經(jīng)毒性、鐵死亡、神經(jīng)免疫等過(guò)程的研究在防治腦出血損傷中起到重要作用。腦出血的發(fā)生是涉及多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)的病理過(guò)程,腦損傷的恢復(fù)不僅是單一分子或單一通路的參與,而是網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的結(jié)果。

但目前,對(duì)于腦出血不同證候病因病機(jī)、證候特點(diǎn)、診療機(jī)制及循證醫(yī)學(xué)研究尚不夠明確,辨證分型標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一,中醫(yī)藥治療腦出血量效關(guān)系及藥理毒理機(jī)制尚未完全闡明,研究中存在偏倚因素等問(wèn)題,均制約了中醫(yī)藥在腦出血治療中的應(yīng)用。今后,研究應(yīng)以中醫(yī)辨證理論為基礎(chǔ),規(guī)范辨證標(biāo)準(zhǔn),針對(duì)不同證型進(jìn)行藥物作用機(jī)制研究,從機(jī)制上闡明中醫(yī)藥通過(guò)多靶點(diǎn)參與其關(guān)鍵病理生理進(jìn)程,從臨床中促進(jìn)中醫(yī)藥的合理廣泛使用,與西醫(yī)干預(yù)策略緊密結(jié)合,協(xié)同治療腦出血。