多模態(tài)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的高級(jí)別漿液性卵巢癌分類方法

摘要：提出了高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）分子亞型分類模型MMDNN-HGSOC，該模型將miRNA 表達(dá)、DNA 甲基化、拷貝數(shù)變異（ CNV）與mRNA 表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行集成，構(gòu)建多組學(xué)特征空間；基于LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回歸算法，提出疊加式LASSO（S-LASSO）回歸算法，充分獲得每個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)中與HGSOC 分子亞型關(guān)聯(lián)的基因子集；引入多組學(xué)數(shù)據(jù)晚期集成策略，利用多模態(tài)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)不同組學(xué)數(shù)據(jù)的高級(jí)特征表示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MMDNN-HGSOC 在HGSOC 分子亞型分類中表現(xiàn)出較好性能。此外，對(duì)特征選擇過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的重要基因進(jìn)行了GO（ Gene Ontology）和KEGG（ Kyoto EncyclopedGenomes）富集分析，為HGSOC 分子亞型鑒定和發(fā)病機(jī)制的研究提供有力支持。

關(guān)鍵詞：高級(jí)別漿液性卵巢癌；多組學(xué)數(shù)據(jù)；晚期集成；深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；LASSO

中圖分類號(hào)：TP391 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC） 是一種起源于卵巢表面上皮、輸卵管上皮和腹膜的卵巢癌，具有高度侵襲性，占卵巢癌相關(guān)死亡的70%～80%[1-2]。HGSOC由間充質(zhì)型（MES）、免疫反應(yīng)型（IMM）、分化型（DIF）和增殖型（PRO） 4 種轉(zhuǎn)錄分子亞型組成[3]。Bowtell等[4] 指出識(shí)別HGSOC 分子亞型可以實(shí)現(xiàn)早期預(yù)測(cè)的目的，輔助臨床診斷。研究表明，HGSOC 不同分子亞型具有顯著不同的預(yù)后表現(xiàn)和分子特征，通過(guò)鑒定HGSOC 的分子亞型能夠幫助評(píng)估患者的預(yù)后，并且能夠揭示 HGSOC 分子亞型不同的靶向治療方法[5-8]。因此，準(zhǔn)確識(shí)別HGSOC 分子亞型進(jìn)行分類有助于了解發(fā)病機(jī)制，更好地指導(dǎo)患者預(yù)后預(yù)測(cè)和臨床靶向治療。

癌癥基因組圖譜（TCGA）為HGSOC 的研究提供了mRNA 表達(dá)、DNA 甲基化、miRNA 表達(dá)、拷貝數(shù)變異（CNV）等組學(xué)數(shù)據(jù)。不同分子水平的數(shù)據(jù)可以為HGSOC 研究提供不同角度的信息。Hira 等[9]將DNA 甲基化、CNV 與mRNA 表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行集成，對(duì)HGSOC分子亞型進(jìn)行分類。Qi 等[10] 集成miRNA表達(dá)與mRNA 表達(dá)數(shù)據(jù)，對(duì)HGSOC 分子亞型進(jìn)行聚類分析。然而上述研究?jī)H將DNA 甲基化、CNV與mRNA 表達(dá)數(shù)據(jù)集成或者miRNA 表達(dá)與mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行集成，用于HGSOC 或其分子亞型的研究，造成部分信息缺失，不利于對(duì)HGSOC 或其分子亞型的精準(zhǔn)分類。miRNA表達(dá)通過(guò)補(bǔ)充mRNA 和mRNA 沉默或降解，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用；DNA 甲基化會(huì)影響基因轉(zhuǎn)錄， 它可以在不改變DNA 序列的情況下改變遺傳性能；基因CNV 會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)改變，因此，miRNA 表達(dá)、DNA 甲基化、CNV均與mRNA 表達(dá)有密切關(guān)聯(lián)[11-14]。本文將miRNA表達(dá)、DNA 甲基化、CNV與mRNA 表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合分析，挖掘不同分子層面的關(guān)鍵因子，對(duì)HGSOC分子亞型進(jìn)行分類研究。

癌癥的多組學(xué)數(shù)據(jù)具有低樣本量高維度特征的特點(diǎn)，在高維度多組學(xué)數(shù)據(jù)中包含著大量與表型無(wú)關(guān)的基因，造成信息冗余，降低深度學(xué)習(xí)模型的分類性能。利用特征選擇算法可以去除明顯不相關(guān)和冗余的基因，提高模型的性能。Lin 等[15] 利用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行特征基因選擇，在一定程度上解決了信息冗余的問(wèn)題?？ǚ綑z驗(yàn)單變量統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)對(duì)特征進(jìn)行評(píng)分，僅考慮了單個(gè)特征與樣本之間的相關(guān)性，導(dǎo)致部分重要基因被剔除[16]。Mohammed 等[17] 在泛癌亞型分類的研究中， 引入多變量分析LASSO（ LeastAbsolute Shrinkage and Selection Operator）回歸算法作為特征選擇方法減少基因的數(shù)量，同時(shí)考慮多個(gè)基因和類別標(biāo)簽的關(guān)系，以提高模型的分類性能。然而，LASSO 回歸算法在處理關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的基因時(shí)，只保留關(guān)聯(lián)基因中的一個(gè)基因，導(dǎo)致與HGSOC 分子亞型有關(guān)聯(lián)的基因丟失[18]。因此，本文在LASSO 回歸算法的基礎(chǔ)上，提出疊加式LASSO（S-LASSO），將多組學(xué)數(shù)據(jù)平均分為K 組，通過(guò)多次疊加的方式，從未被選擇的基因中關(guān)注與HGSOC 相關(guān)的基因，獲得更加全面的、與HGSOC 有關(guān)聯(lián)的基因子集。