手性菲咯啉配體促進(jìn)的鐵催化的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)C(sp3) ?H 鍵胺化反應(yīng)

摘要：手性咪唑烷酮類(lèi)化合物是生物活性分子中一類(lèi)重要的含氮雜環(huán)衍生物，可以轉(zhuǎn)化成具有重要價(jià)值的手性1，2-二胺，發(fā)展手性含氮雜環(huán)化合物的不對(duì)稱(chēng)催化合成方法在藥物研發(fā)中具有重要意義。本文以豐產(chǎn)過(guò)渡金屬鐵為催化劑，以手性氨基酸衍生的菲咯啉為配體，通過(guò)分子內(nèi)1，5-氫遷移實(shí)現(xiàn)了 N-苯甲酰氧基脲類(lèi)衍生物的不對(duì)稱(chēng)C（sp3）?H 鍵胺化反應(yīng)，以中等至良好的收率（高達(dá)68%） 和對(duì)映體比率（高達(dá)81：19） 合成了一系列手性咪唑烷酮衍生物。這是極少數(shù)已知的利用非酶類(lèi)鐵催化劑實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱(chēng)C（sp3）?H 鍵胺化反應(yīng)之一。

關(guān)鍵詞：菲咯啉；鐵催化；C?H 鍵胺化；咪唑烷酮；對(duì)映選擇性

中圖分類(lèi)號(hào)：O621.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

手性含氮雜環(huán)化合物因其特有的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)在醫(yī)藥、農(nóng)藥以及具有生物活性的天然產(chǎn)物中具有重要應(yīng)用價(jià)值，它的高效構(gòu)建一直受到合成化學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注[1-3]。近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱(chēng)C?H 鍵胺化反應(yīng)得到了快速發(fā)展，為手性含氮雜環(huán)衍生物的合成提供了一種重要方法[4-6]。2002 年，支志明課題組[7] 報(bào)道了釕-卟啉催化的分子內(nèi)飽和C?H 鍵胺化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了氨基磺酸酯類(lèi)底物的分子內(nèi)胺化，以良好的收率和對(duì)映選擇性得到了環(huán)氨基磺酸鹽產(chǎn)物。2006 年，Davies 課題組[8] 報(bào)道了銠催化的N-對(duì)甲苯磺酰氧基氨基甲酸酯的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)C?H 鍵胺化反應(yīng)，以最高的收率（75%）和對(duì)映體選擇性（對(duì)映體過(guò)量值82%）得到一系列胺化產(chǎn)物。2011 年，Katsuki 課題組[9] 報(bào)道了Ir（Ⅲ）-salen 絡(luò)合物催化的苯磺酰疊氮化物分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)C?H 鍵胺化反應(yīng)，以?xún)?yōu)異的收率和對(duì)映選擇性得到手性磺酰胺衍生物。2018 年，Zhang 課題組[10]報(bào)道了一種鈷催化的氨磺酰疊氮化物的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)C（sp3）?H 鍵胺化反應(yīng)，基于金屬鈷-自由基催化（Co-MRC） 過(guò)程，該反應(yīng)能夠以?xún)?yōu)異的對(duì)映選擇性得到一系列手性六元雜環(huán)磺酰胺產(chǎn)物。2019 年，Chang 課題組[11] 報(bào)道了銥催化的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)C?H 鍵胺化反應(yīng)，作者以?xún)r(jià)廉易得的羧酸為底物前體，以金屬銥與手性“氫鍵供體”配體制備的絡(luò)合物為催化劑，實(shí)現(xiàn)了羧酸衍生物的不對(duì)稱(chēng)C?H 鍵胺化。2019 年， Meggers 課題組[12]利用手性釕絡(luò)合物與三芳基膦雙催化體系，實(shí)現(xiàn)了烷基疊氮化合物分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)胺化反應(yīng)，以中等的收率和良好至優(yōu)秀的對(duì)映選擇性合成了一系列手性四氫吡咯衍生物。同年，Meggers 課題組[13] 報(bào)道了手性釕絡(luò)合物催化的2-疊氮-N，N-二芐基乙酰胺的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)胺化反應(yīng)，以31%～95% 的收率和最高95%的對(duì)映體過(guò)量值合成了手性咪唑烷酮衍生物。

不對(duì)稱(chēng)C?H 鍵胺化反應(yīng)大多數(shù)都依賴(lài)于貴金屬催化劑，如鈀[14]、銠[15]、銥[16]、釕[17] 等。由于這些過(guò)渡金屬價(jià)格昂貴， 因此， 以這些金屬催化的C?H 鍵官能團(tuán)化反應(yīng)成本往往很高。鐵作為一種含量豐富、價(jià)廉易得的過(guò)渡金屬，具有豐富的氧化態(tài)和自旋態(tài)，在有機(jī)合成領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景[18-22]。如果能以鐵作為催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)多種C?H 鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)，則有希望解決成本過(guò)高的問(wèn)題，發(fā)展出更加經(jīng)濟(jì)、綠色和高效的合成方法。目前鐵催化的不對(duì)稱(chēng)C?H 鍵胺化方法發(fā)展較為緩慢，并且其中多數(shù)反應(yīng)是利用含鐵酶催化實(shí)現(xiàn)的，而利用鐵和手性配體制備的催化劑實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)胺化的報(bào)道目前僅有幾例。2013年， Arnold 課題組[23] 研究了細(xì)胞色素P450BM3 在N-芳基磺酰疊氮化物分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)C?H鍵胺化反應(yīng)中的催化效果，發(fā)現(xiàn)絲氨酸取代的P450（又稱(chēng)P411s） 在該反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化效果，能夠以最高89%的對(duì)映體過(guò)量值得到目標(biāo)產(chǎn)物。2020年，Chattopadhyay課題組[24] 報(bào)道了一種鐵卟啉催化的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)C?H 鍵胺化反應(yīng)，作者在卟啉結(jié)構(gòu)中引入手性酰胺基團(tuán)，通過(guò)與鐵鹽形成的絡(luò)合物催化實(shí)現(xiàn)了四氮唑分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)胺化，以最高46% 的對(duì)映體過(guò)量值得到手性四氫吡咯衍生物。2022 年，Meggers 課題組[25]利用手性八面體鐵絡(luò)合物實(shí)現(xiàn)了非活化烷基的不對(duì)稱(chēng)C（sp3）?H 鍵胺化。作者以?xún)r(jià)廉易得的羧酸作為起始原料，通過(guò)一步偶聯(lián)反應(yīng)生成氮雜烷基酯，接著通過(guò)氮原子立體選擇性地從羧酸氧原子上向α-C 上發(fā)生1，3-氮遷移，合成出一系列具有非活化烷基側(cè)鏈的α-氨基酸，并且反應(yīng)具有優(yōu)秀的收率（高達(dá)96%） 和對(duì)映體過(guò)量值（ 高達(dá)92%）。2023 年，支志明課題組[26] 利用手性鐵卟啉絡(luò)合物作為催化劑，在可見(jiàn)光激發(fā)下，實(shí)現(xiàn)了芳基疊氮化合物以及芳基磺酰基疊氮化合物分子內(nèi)的不對(duì)稱(chēng)碳胺化反應(yīng)，以良好至優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到了一系列手性含氮雜環(huán)衍生物。