用于腫瘤靶向治療的雙藥遞送、多重環(huán)境響應(yīng)型核交聯(lián)膠束

摘要：設(shè)計合成了一種新型兩親性三嵌段聚合物聚乙二醇單甲醚（mPEG）-b-聚甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯（PDPA）-b-聚甲基丙烯酸（PMAA）/硫辛酸（LA）（mPEG-b-PDPA-b-PMAA/LA）。該聚合物通過自組裝、核交聯(lián)構(gòu)建成具有pH/谷胱甘肽（GSH） 響應(yīng)的腫瘤靶向給藥系統(tǒng)用于遞送寡核苷酸HApt 和阿霉素（DOX）。核交聯(lián)膠束（CCM） 在血清中和抗稀釋方面表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性。通過對DOX 的包載與釋放動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)CCM 比未交聯(lián)膠束（UCM） 具有更高的載藥率（DLC），且DLC 和包封率（DLE） 都隨著PDPA 和PMAA 聚合度的增加而增加，證明隨著膠束的疏水核心增大，膠束封裝藥物的能力增強(qiáng)。此外，CCM 有優(yōu)良的藥物控釋性，研究證明CCM 必須在pH 和GSH 同時刺激下，PDPA 層質(zhì)子化溶脹、凝膠核解交聯(lián)引起膠束結(jié)構(gòu)瓦解，DOX 才能充分釋放，最大累積釋放率可達(dá)90%。同時還研究了DOX/HApt 分區(qū)載藥及其釋放動力學(xué)，設(shè)法將DOX 包載于PDPA 層、核酸HApt 包載于PMAA 凝膠核，通過不同組合的環(huán)境條件刺激，獲得了多種行為的釋藥模式。研究證明該藥物載體具有將兩種藥物分區(qū)包載、獨立釋放的能力。本文所設(shè)計的核交聯(lián)膠束藥物遞送系統(tǒng)有望實現(xiàn)基因治療和藥物治療的協(xié)同效應(yīng)。

關(guān)鍵詞：腫瘤靶向；pH/GSH 雙重響應(yīng)；核交聯(lián)膠束；雙藥包載；藥物控釋；生物大分子胞內(nèi)遞送

中圖分類號：O648.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

目前癌癥的臨床治療方法首選是化療[1]，為了達(dá)到快速清除癌細(xì)胞的目的，往往需要使用大劑量的藥物。然而由于抗腫瘤藥物本身缺乏特異靶向性，容易聚集到非靶向器官，因而會引起嚴(yán)重的毒副作用[2]?；蛑委熅哂刑禺愋詮?qiáng)、效果顯著、副作用低等優(yōu)勢，但是也存在自身難以轉(zhuǎn)染進(jìn)入細(xì)胞的問題，所以研制能提高抗腫瘤基因或藥物細(xì)胞轉(zhuǎn)染率以及具有釋放可控性的納米載體，具有重要意義[3]。

近年來，各類智能型納米載體被廣泛研究并用于癌癥治療領(lǐng)域，特別是納米膠束在研制高效的藥物遞送系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[4-5]。通過對聚合物膠束結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計，使膠束能夠感知腫瘤組織環(huán)境（如pH[6-7]，活性氧（ROS）[8]、谷胱甘肽（GSH）[9]、光[10]、酶[11]和溫度[12]） 的微小變化以實現(xiàn)腫瘤部位的特異性靶向治療。一些具有氧化還原響應(yīng)的化學(xué)鍵如二硫鍵（?S?S?）[13]、二硒鍵（?Se?Se?）[14]也被引入嵌段聚合物用于藥物遞送。Yadav 課題組[15] 制備了聚環(huán)氧乙烷-b-聚甲基丙烯酸糠酯（PEO5000-b-PFMA2000） 膠束并對阿霉素（DOX） 進(jìn)行包載，通過Diels-Alder反應(yīng)與含二硒鍵的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)，膠束表現(xiàn)出很好的還原敏感的特性。聚甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯（PDPA） 具有pH 敏感的官能團(tuán)，它能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境的刺激產(chǎn)生響應(yīng)，在酸性條件下發(fā)生質(zhì)子化，導(dǎo)致藥物釋放進(jìn)入腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)[7-16]。但是由于聚合物膠束的動態(tài)特性和內(nèi)在不穩(wěn)定性，它們?nèi)菀资艿窖旱南♂尯脱褐袕?fù)雜成分的干擾，存在藥物在體內(nèi)過早釋放的問題。采用物理或化學(xué)交聯(lián)方法可以穩(wěn)定膠束結(jié)構(gòu)并有效減少藥物泄漏[17-19]。