塞來昔布和雙氯芬酸鈉治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析

胡翼安 洪浩威 潘杰 朱鳴智 黃利群 張連群

(1.廣州市正骨醫(yī)院藥劑科,廣東 廣州 510000;2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科,廣東 廣州 510000)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是導(dǎo)致老年人關(guān)節(jié)疼痛、功能喪失、致殘的最常見的退行性疾病。KOA的治療主要包括保守治療和手術(shù)治療。KOA的治療目標(biāo)是緩解疼痛、恢復(fù)關(guān)節(jié)功能、延緩疾病進(jìn)展并最終改善患者的生活質(zhì)量。塞來昔布和雙氯芬酸鈉是臨床常用的COX-2抑制劑,其療效和安全性已被許多臨床研究證實(shí)。本研究檢索權(quán)威數(shù)據(jù)庫中塞來昔布和雙氯芬酸鈉治療KOA的高質(zhì)量臨床研究,嚴(yán)格按照Cochrane系統(tǒng)模型開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析,客觀準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)了塞來昔布與雙氯芬酸鈉治療KOA的療效,并對(duì)其療效進(jìn)行了比較,以期為臨床工作提供切實(shí)的詢證指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),研究對(duì)象為應(yīng)用塞來昔布和雙氯芬酸鈉治療的年滿18周歲患者,干預(yù)措施包括塞來昔布和雙氯芬酸鈉在內(nèi),研究至少包含一組所列藥物的兩兩對(duì)比,結(jié)局指標(biāo)至少包括研究的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo),如治療效果、ESR、VAS評(píng)分、CRP水平和并發(fā)癥發(fā)生率。已排除非對(duì)照研究、隊(duì)列研究和回顧性研究;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、信函、病例報(bào)告和社論;數(shù)據(jù)存在明顯缺陷或無法提取所需數(shù)據(jù)的研究;使用其他藥物的研究(如,其他鎮(zhèn)痛藥物),可能影響治療期間的療效判斷。

1.2方法 檢索了7個(gè)數(shù)據(jù)庫,即PubMed、Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)庫、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間范圍為從建庫日期至2021年5月。在本研究中,使用以下單個(gè)或組合檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索:“celecoxib”、“diclofenac sodium”、“knee”、“osteoarthritis”and“arthritis”、“塞來昔布”、“雙氯芬酸鈉”、“膝關(guān)節(jié)”、“骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎”。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩人獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選、數(shù)據(jù)提取和異質(zhì)性分析。如果有異議,需討論后達(dá)成一致,根據(jù)既定的搜索策略完成初步搜索,并閱讀摘要和全文,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。治療效果以藥物治療后的總有效率表示,效率分為臨床控制、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無效。有效率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分(100%;總有效率=(臨床顯著改善人數(shù))/總例數(shù)(100%)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 14.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,采用Review Manager 5.3.5軟件評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)研究提取數(shù)據(jù)的特征,連續(xù)變量數(shù)據(jù)表示為標(biāo)準(zhǔn)平均差(MD)及95%置信區(qū)間。分類變量的差異表示為比值比(OR)和95%CI。

2 結(jié) 果

2.1搜索結(jié)果和特征 初步檢查共獲得67項(xiàng)相關(guān)研究。對(duì)標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選后,獲得了115項(xiàng)相關(guān)性較大的潛在研究。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),排除了115項(xiàng)研究。最后,該Meta分析包括12項(xiàng)研究[1-12]。這些研究共納入1150人,所有納入研究的樣本量均>50。塞來昔布組共169人,雙氯芬酸鈉組1161人。關(guān)于評(píng)價(jià)指標(biāo),8項(xiàng)研究[1,3-8,12]選擇治療效果,12項(xiàng)研究[1-12]選擇并發(fā)癥發(fā)生率,5項(xiàng)研究[2-4,10,12]選擇VAS評(píng)分,1項(xiàng)研究[3]選擇Lequesne評(píng)分,1項(xiàng)研究[3]選擇WOMAC評(píng)分,4項(xiàng)研究[4,6,7,12]選擇ESR水平,2項(xiàng)研究選擇CRP水平[6-7]。見表1。

表1 納入研究的特征

2.2偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 12項(xiàng)研究[5-16]提及隨機(jī)分組,其中9項(xiàng)研究[1-2,5-8,10-12]未提及,被評(píng)為風(fēng)險(xiǎn)未知;1項(xiàng)研究[3]提及根據(jù)入院順序分組,被評(píng)為風(fēng)險(xiǎn)高;兩項(xiàng)研究[4,9]根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表提及分組,并被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn);12項(xiàng)研究[1-12]未提及分配隱藏的方法,均被評(píng)定為風(fēng)險(xiǎn)未知;2項(xiàng)研究[9,11]提及設(shè)盲方法,被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn),而其他10項(xiàng)研究[1-8,10,12]未提及設(shè)盲方法,被評(píng)為風(fēng)險(xiǎn)未知;2項(xiàng)研究提到了用于測(cè)量結(jié)果的設(shè)盲方法[13,15],將其評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn);其他10項(xiàng)研究[1-8,10,12]未提及設(shè)盲方法,因此將其評(píng)定為風(fēng)險(xiǎn)未知;關(guān)于數(shù)據(jù)不完整,2項(xiàng)研究[9,11]缺乏數(shù)據(jù),被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn);其他10項(xiàng)研究[1-8,10,12]均具有完整數(shù)據(jù),因此被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn);納入的研究均未選擇性報(bào)告結(jié)果[1-12],因此將其評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn);納入的所有研究的其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)均被評(píng)定為未知(圖1～2)。

2.3Meta分析的結(jié)果 8項(xiàng)研究[1,3-8,12]選擇治療效果作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。Meta分析顯示具有良好的統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(χ2=8.46;I2=5.3%),因此采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)(OR=3.40,95%CI=2.5～5.32,P<0.001)。提示塞來昔布治療KOA優(yōu)于雙氯芬酸鈉(圖3)。5項(xiàng)研究[2-4,10,12]選擇VAS評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合效應(yīng)(SMD=-1.44,95%CI=2.15～0.60,P<0.001)。認(rèn)為塞來昔布在降低VAS評(píng)分方面比雙氯芬酸更有優(yōu)勢(shì)(圖4)。4項(xiàng)研究[4,6-7,12]選擇ESR作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。Meta分析顯示,聯(lián)合效應(yīng)(SMD=-5.56,95%CI=2.05～9.06,P=0.002)。認(rèn)為塞來昔布在降低ESR方面比雙氯芬酸更有優(yōu)勢(shì)(圖5)。2項(xiàng)研究[6-7]選擇CRP水平作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合效應(yīng)(SMD=-9.73,95%CI=15.75～3.72,P=0.002)。認(rèn)為塞來昔布在降低CRP水平方面比雙氯芬酸更有優(yōu)勢(shì)(圖6)。12項(xiàng)研究[5-16]選擇并發(fā)癥發(fā)生率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示,合并效應(yīng)(OR=0.34,95%CI=0.8～0.59,P<0.001),表明塞來昔布在減少并發(fā)癥方面比雙氯芬酸鈉更有效(圖7)。

3 討 論

KOA是世界上最常見的慢性進(jìn)行性疾病之一,隨著人口老齡化,KOA將顯著增加醫(yī)療支出,給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。KOA的治療主要包括手術(shù)和非手術(shù)治療。手術(shù)治療包括膝關(guān)節(jié)鏡、截骨術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等;非手術(shù)治療可以通過延緩疾病進(jìn)展并改善膝關(guān)節(jié)功能,包括使用藥物控制疼痛(如NSAIDS)和物理治療。NSAIDS具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用,可以通過可逆性阻斷環(huán)氧合酶和脂氧合酶的途徑,以及通過阻斷前列腺素和白三烯等促炎劑來控制關(guān)節(jié)炎。選擇性COX-2抑制劑具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用,但也會(huì)引起許多不良反應(yīng),羅非昔布因嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)和心血管毒性于2004年退出市場(chǎng)[13]。藥物的安全性是臨床應(yīng)用中的一個(gè)重要問題。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎易發(fā)生于中老年人。大多數(shù)非甾體抗炎藥可刺激胃腸道,引起潰瘍,并影響腎功能和血小板。由于選擇性COX-2抑制劑不影響COX-1的活性,因此可減少COX-1抑制引起的胃腸道事件。對(duì)COX-2選擇性抑制劑的擔(dān)憂之一是它們會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥(如阿司匹林)對(duì)心血管系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用。其選擇性地抑制血小板COX-1,從而減少TXA的合成,但不影響內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抗聚集PG和前列環(huán)素(COX-2介導(dǎo))。COX-2選擇性抑制劑減少內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素的合成,從而增加血栓形成的幾率,從而導(dǎo)致心血管事件。非甾體抗炎藥引起的腎損害有四種類型:急性腎功能不全、急性間質(zhì)性腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎和腎乳頭狀壞死。目前,非甾體抗炎藥腎損害的機(jī)制尚未完全闡明。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),塞來昔布通過減輕疼痛、改善血液學(xué)指標(biāo)(CRP、ESR)、降低并發(fā)癥發(fā)生率,對(duì)提高膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療效果有積極作用。然而,研究方法的局限性對(duì)結(jié)論的可靠性有一定的影響。為了準(zhǔn)確評(píng)價(jià)塞來昔布的有效性和安全性,未來需要更多具有統(tǒng)一測(cè)量和指導(dǎo)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

來自本文中12項(xiàng)的研究數(shù)據(jù)顯示,塞來昔布組的疼痛緩解和血液參數(shù)的改善優(yōu)于雙氯芬酸鈉組。塞來昔布組療效優(yōu)于雙氯芬酸鈉組。在疼痛緩解方面,塞來昔布組明顯優(yōu)于雙氯芬酸鈉組。塞來昔布在改善血液學(xué)指標(biāo)(CRP、ESR)方面似乎比雙氯芬酸鈉更有效。此外,塞來昔布治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎在減少并發(fā)癥方面優(yōu)于雙氯芬酸鈉。

本文是在已發(fā)表文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的二次研究,不可避免地存在一定的局限性。首先,除了三個(gè)國家(英國、瑞典和印度)外,大多數(shù)收錄的研究都是在中國文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的,所以研究結(jié)果缺乏更廣泛的代表性。其次,納入研究的少數(shù)結(jié)果在測(cè)量方法上存在差異,這給解釋結(jié)果帶來了困難。此外,不同的試驗(yàn)時(shí)間對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量也有影響,表明今后類似的研究設(shè)計(jì)應(yīng)更加規(guī)范。納入的研究在性別比例上存在差異,這影響了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果。在今后的研究中,應(yīng)增加生活質(zhì)量量表作為評(píng)價(jià)塞來昔布和雙氯芬酸鈉療效的重要結(jié)局指標(biāo)。

(本文圖1～圖7見封三)