白癜風(fēng)免疫機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)的研究進(jìn)展*

張 晨,龍劍文△

(湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢 430061)

白癜風(fēng)是一種后天獲得性色素脫失性疾病,目前為止,白癜風(fēng)的全球發(fā)病率達(dá)到了0.5%～2%[1]。由于常常發(fā)生在暴露部位,這種疾病對(duì)患者的心理健康產(chǎn)生了嚴(yán)重危害。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不清楚,但可能與自身免疫、氧化應(yīng)激、黑色素細(xì)胞自毀、神經(jīng)化學(xué)因子、遺傳與環(huán)境等有關(guān)[2-3]。中醫(yī)對(duì)白癜風(fēng)的認(rèn)識(shí)有數(shù)千年歷史,屬于中醫(yī)“白駁風(fēng)”、“白癜”、“斑駁”等范疇,中醫(yī)藥治療白癜風(fēng)有明顯療效,但作用機(jī)制不太明確。本文對(duì)白癜風(fēng)發(fā)病的免疫機(jī)制及中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)患者免疫功能防治白癜風(fēng)的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,以期為白癜風(fēng)的治療提供新思路。

1 白癜風(fēng)的免疫發(fā)病機(jī)制

1.1 細(xì)胞免疫 白癜風(fēng)皮損的組織學(xué)研究表明,T淋巴細(xì)胞在黑素細(xì)胞特異性損傷中占重要地位,研究也證實(shí)針對(duì)黑素細(xì)胞的細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要是CD8+T細(xì)胞,其可以引起黑素細(xì)胞損傷和破壞[4]。白癜風(fēng)患者皮損中,可以發(fā)現(xiàn)CD8+/CD4+T細(xì)胞比值升高且存在大量的IFN-γ和TNF-α等炎性介質(zhì),而正常皮膚來源的T細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)這種模式[5]。目前已知原始CD4+T細(xì)胞發(fā)育為4種類型,即Th1細(xì)胞(輔助T細(xì)胞1)、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞和Tregs細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)[6-7]。其中Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡是維持正常機(jī)體免疫功能的重要因素[8]。Treg細(xì)胞是初始T細(xì)胞在TGF-β(血清轉(zhuǎn)化生長因子-β)作用下表達(dá)標(biāo)志性Foxp3(叉頭框蛋白P3)蛋白分化而來,其細(xì)胞表型為CD4+CD25+Foxp3+,其分泌的IL-10、TGF-β以及IL-2等抑制性細(xì)胞因子在抑制炎癥反應(yīng)和效應(yīng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[9-10]。而Th17細(xì)胞是一種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和自身免疫的細(xì)胞,主要分泌IL-17、IL-21、IL-6和TNF-α(腫瘤壞死因子)等炎性細(xì)胞因子[11],研究表明,Th17/Treg比值增大,炎癥抑制能力減弱,促進(jìn)白癜風(fēng)的發(fā)生[12]。

1.2 體液免疫 在白癜風(fēng)患者的血清中發(fā)現(xiàn)了針對(duì)不同黑素細(xì)胞特異性抗原的循環(huán)自身抗體,它們大多屬于IgG類[13]。這些抗體主要針對(duì)TRY(酪氨酸酶)、TRP-1(酪氨酸酶相關(guān)蛋白1)、TRP-2(酪氨酸酶相關(guān)蛋白2)、MCHR-1(人黑色素濃縮激素受體-1)、MART1(黑素瘤相關(guān)抗原1)、TH(酪氨酸酶羥化酶)、前黑素小體蛋白17、黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子SOX10等,這些自身抗體與抗原蛋白發(fā)生結(jié)合時(shí),會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)黑素細(xì)胞凋亡導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)生[14-15]。同時(shí),在白癜風(fēng)皮損的基底膜帶可以觀察到少量的IgG和C3沉積,它們通過活化補(bǔ)體和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用引起黑素細(xì)胞損傷[16]。此外,某些白癜風(fēng)患者血清中抗黑素細(xì)胞IgG抗體能刺激黑素細(xì)胞HLA(人類白細(xì)胞抗原)-DR和ICAM-1(細(xì)胞間黏附分子1)的表達(dá)以及IL-8(白細(xì)胞介素8)的分泌,這些變化可增強(qiáng)黑素細(xì)胞的抗原提呈活性,增強(qiáng)抗原特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞的攻擊,從而導(dǎo)致黑色素細(xì)胞損傷[17]。

1.3 細(xì)胞因子 CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IFN-γ在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色,其可以通過反饋通路促進(jìn)自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞募集到皮膚中,直接造成黑素細(xì)胞的損傷[18]。其途徑為IFN-γ作用于角質(zhì)形成細(xì)胞的干擾素受體,激活下游的JAK-STAT信號(hào)通路,誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌趨化因子CXCL9和CXCL10,兩者能與CD8+T細(xì)胞表面的CXCR3(趨化因子受體3)結(jié)合,趨化更多的CD8+T細(xì)胞聚集于皮損處[19-20],活化的CXCR3+CD8+T細(xì)胞一方面促進(jìn)黑素細(xì)胞凋亡,另一方面又可產(chǎn)生更多的IFN-γ[21]。同時(shí),IFN-γ還可通過增加T細(xì)胞表面的ICAM-1(細(xì)胞間黏附分子1)的表達(dá)來增強(qiáng)T細(xì)胞向皮膚的歸巢,進(jìn)而加快白癜風(fēng)的發(fā)生[22]。研究表明白癜風(fēng)患者血清中IL-17、IL-23水平均升高[23]。IL-17可以使巨噬細(xì)胞向病灶皮損處聚集并被激活,激活后的巨噬細(xì)胞釋放IL-6、IL-23、TNF-α等炎性因子,加劇炎癥反應(yīng)[24]。而IL-23是加快T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化的重要因子,這會(huì)使得Th17/Treg比值進(jìn)一步升高,而Th17細(xì)胞占比升高又會(huì)產(chǎn)生更多的IL-17,引起黑素細(xì)胞的進(jìn)一步破壞,因此,IL-17、IL-23在白癜風(fēng)疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[25]。

2 白癜風(fēng)的中醫(yī)病機(jī)

《諸病源候論·癭瘤等病諸候·白癜候》曰:“白癜者……此亦是風(fēng)邪搏于皮膚,血?dú)獠缓退病?。說明風(fēng)邪搏結(jié)肌膚導(dǎo)致氣血不和引起白癜風(fēng)的發(fā)生。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》:“白癜風(fēng)是血瘀于皮里,服三五劑可不散漫,服三十劑可痊愈”。表明情志損傷、氣滯血瘀是白癜風(fēng)的重要原因。《外科正宗》云:“紫、白癜風(fēng)乃一體兩種,紫因血滯,白因氣滯,總有熱體風(fēng)濕所致,凝滯毛孔、氣血不行所致。說明白癜風(fēng)與風(fēng)濕浸淫有關(guān)?？傊?白癜風(fēng)初起多為風(fēng)濕侵?jǐn)_,氣血失和,日久常有經(jīng)絡(luò)瘀阻、肝腎不足,于是確立了以祛風(fēng)除濕、理氣活血、補(bǔ)益肝腎為主的治則,為白癜風(fēng)的中醫(yī)藥治療奠定了理論基礎(chǔ)[26]。

3 白癜風(fēng)的中醫(yī)藥治療

3.1 調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫 胡彩霞[27]用補(bǔ)骨脂湯:炒補(bǔ)骨脂、附子、人參、肉蓯蓉、五味子治療白癜風(fēng)后發(fā)現(xiàn)好轉(zhuǎn)患者血液中CD4+/CD8+T細(xì)胞比值較前顯著升高,說明補(bǔ)骨脂湯可以通過改善患者的細(xì)胞免疫功能來治療白癜風(fēng)。郭瀲[28]用白駁湯(生甘草、烏梅、浮萍、川芎、當(dāng)歸、防風(fēng)、刺蒺藜、白芍、黑芝麻、旱蓮草、女貞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、何首烏、白術(shù)、黨參、黃芪、丹參)聯(lián)合窄譜中波紫外線治療白癜風(fēng)發(fā)現(xiàn)好轉(zhuǎn)患者的外周血CD4+/CD8+T比值及Treg細(xì)胞占比均較治療前顯著升高。朱麗麗[29]觀察補(bǔ)腎驅(qū)白湯(生熟地、生黃芪、山茱萸、黃精、黑芝麻、制首烏、刺蒺藜、白芷、補(bǔ)骨脂、女貞子、旱蓮草、柴胡、香附、赤芍、丹皮)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子激光治療穩(wěn)定期白癜風(fēng),治療后好轉(zhuǎn)患者外周血Th17細(xì)胞比例、血漿中IL-17和IL-23水平較對(duì)照組均顯著下調(diào)。張磊[30]用茴風(fēng)活血湯聯(lián)合火針治療白癜風(fēng)發(fā)現(xiàn)治療后患者Th17細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞百分比、Th17/Treg比值及IL-17、TNF-α、IFN-γ水平,較對(duì)照組均顯著降低,說明該治療作用可能與調(diào)節(jié)機(jī)體Th17/Treg免疫平衡狀態(tài),抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。趙蓮英[31]觀察在他克莫司軟膏治療的基礎(chǔ)上配合中藥熱敷(組方包括補(bǔ)骨脂、雞血藤、白芷、血竭等)治療白癜風(fēng),發(fā)現(xiàn)好轉(zhuǎn)患者外周血中CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞的比例顯著升高,說明其機(jī)制可能通過調(diào)控Treg細(xì)胞的比例改善患者細(xì)胞免疫功能。

3.2 調(diào)節(jié)體液免疫 王上游[32]發(fā)現(xiàn)桃紅消白湯(桃仁、紅花、川芎、赤芍、丹參、白芷、旱蓮草、炒蒺藜、黃芪、補(bǔ)骨脂、香附、菟絲子、鱉甲、茶樹根、金盞銀盤、藥王茶)可以降低白癜風(fēng)患者血清IgG和IgM的含量,并提高補(bǔ)體C3的含量,改善患者的體液免疫功能。胡文韜[33]采用補(bǔ)腎Ⅰ號(hào)方(補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、川芎、黑芝麻、制何首烏、桑葉、菟絲子、知母、墨旱蓮、女貞子、紫草)治療白癜風(fēng),發(fā)現(xiàn)治療后好轉(zhuǎn)患者血清中TYR-IgM、TYR-IgG抗體滴度水平顯著降低。田連迎[34]在窄譜中波紫外線照射治療基礎(chǔ)上聯(lián)用火針療法,發(fā)現(xiàn)治療后白癜風(fēng)患者血清中IgG、IgA、IgM水平均較治療前明顯降低。陳用軍[35]觀察增色丸聯(lián)合火針治療白癜風(fēng)后,發(fā)現(xiàn)治療后患者血清中補(bǔ)體C3、C4含量增高,提示中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)人體體液免疫功能,促進(jìn)黑色素的生成。

3.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá) 徐漫遠(yuǎn)[36]采用補(bǔ)腎活血方(沙苑子、刺蒺藜、女貞子、墨旱蓮、玉竹、補(bǔ)骨脂、白芷、獨(dú)活、桑寄生、菟絲子、白芍、赤芍、紅花、凌霄花、熟地黃、功勞葉、百合、炙甘草)聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療白癜風(fēng),發(fā)現(xiàn)好轉(zhuǎn)患者血清中CXCL10水平明顯下降,說明其可能通過調(diào)節(jié)CXCL10的表達(dá)來發(fā)揮治療作用。章緯[37]用補(bǔ)烏煎劑(補(bǔ)骨脂、烏梅、菟絲子、女貞子、旱蓮草、刺蒺藜、郁金、香附、丹參、桃仁、自然銅)聯(lián)合308準(zhǔn)分子光治療進(jìn)展期白癜風(fēng),發(fā)現(xiàn)治療后好轉(zhuǎn)患者血液中CXCL10水平和CXCR3+CD8+T細(xì)胞比例都顯著降低,推測該治療可能與阻斷CXCL10/CXCR3軸進(jìn)而抑制CD8+T細(xì)胞對(duì)黑素細(xì)胞的破壞有關(guān)。林茂[38]采用毫火針聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療進(jìn)展期白癜風(fēng)時(shí)療效顯著,其療效可能與降低患者血清中s ICAM-1、IFN-γ等細(xì)胞因子的水平有關(guān)。陳寶清[39]觀察火針點(diǎn)刺治療白癜風(fēng),治療后發(fā)現(xiàn)好轉(zhuǎn)患者外周血中IFN-γ、IL-17、IL-23水平顯著降低。喻國華[40]用熱敏灸(合谷、曲池、陽陵泉、足三里、血海等穴位)治療局限性白癜風(fēng),治療后發(fā)現(xiàn)可顯著提高好轉(zhuǎn)患者血清IL-2水平,降低IL-6、TNF-α水平。張為[41]用白駁酊聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng),發(fā)現(xiàn)其可下調(diào)患者血清中TNF-α、CXCL10及IFN-γ水平,抑制局部炎癥反應(yīng),促進(jìn)表皮黑色素細(xì)胞的增殖與遷移,改善白癜風(fēng)患者臨床癥狀。王文鶴[42]觀察毫火針聯(lián)合中藥治療白癜風(fēng)后也發(fā)現(xiàn)好轉(zhuǎn)患者血清CXCL9、ICAM-1水平均較治療前顯著降低。以上研究均證實(shí)中醫(yī)藥治療可以通過改善白癜風(fēng)患者血清中相關(guān)細(xì)胞因子水平來促進(jìn)黑色素的生成。

4 小結(jié)

中醫(yī)藥對(duì)白癜風(fēng)的認(rèn)識(shí)已有數(shù)千年歷史,積累了豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),但是其用藥以臨床經(jīng)驗(yàn)為主,對(duì)具體作用機(jī)制研究相對(duì)較少,這對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣造成了一定的影響,該文將白癜風(fēng)的免疫學(xué)機(jī)制和臨床療效較好的中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方和外治法進(jìn)行了綜述,希望以此進(jìn)一步闡明中醫(yī)藥治療白癜風(fēng)的作用機(jī)制,為今后中醫(yī)藥防治白癜風(fēng)提供新的思路。