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    固體制劑生產(chǎn)用純化水的改造及應(yīng)用探討

    2023-12-31 00:00:00曹程
    機(jī)電信息 2023年18期

    摘 要:基于《中國(guó)藥典》與GMP相關(guān)要求,探討純化水改造新思路。通過對(duì)原有純化水制備系統(tǒng)的改造,解決以往使用過程中存在的待改進(jìn)的問題。相比于更換整套純化水制備系統(tǒng),能更好地節(jié)約時(shí)間成本,并且降低改造費(fèi)用。

    關(guān)鍵詞:純化水制備系統(tǒng);改造方案;設(shè)備布局;系統(tǒng)驗(yàn)證

    中圖分類號(hào):TQ469" " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A" " 文章編號(hào):1671-0797(2023)18-0054-05

    DOI:10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2023.18.014

    0" " 引言

    工藝用水主要分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。工藝用水的制備根本目的是控制生產(chǎn)過程中的顆粒物負(fù)荷與微生物負(fù)荷。工藝用水的常用水質(zhì)指標(biāo)有物理指標(biāo)和化學(xué)指標(biāo)[1]。

    我司生產(chǎn)藥品劑型主要包括固體(片劑、膠囊劑、顆粒劑)和口服糖漿,劑型決定了我司工藝用水主要涉及飲用水和純化水。純化水日常監(jiān)測(cè)項(xiàng)目中,物理指標(biāo)主要有:性狀(臭、味、色澤)、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物等;化學(xué)指標(biāo)主要有:酸堿度、氯、硝酸鹽、亞硝酸鹽、總有機(jī)碳、內(nèi)毒素、微生物限度、化學(xué)需氧量等。

    純化水在生產(chǎn)中可參與整個(gè)固體制劑和口服糖漿劑生產(chǎn)過程,可作為溶劑、配料、實(shí)驗(yàn)用水、器具清洗用水等,可見純化水是非常重要的公用系統(tǒng)。我司采用的純化水制備工藝是兩級(jí)反滲透,具體工藝流程為:原水→原水加壓泵→多介質(zhì)過濾器→活性炭過濾器→軟水器→保安過濾器→一級(jí)反滲透→pH調(diào)節(jié)→中間水箱→二級(jí)反滲透→純化水箱→純水泵→微孔過濾器→紫外燈殺菌器→各用水點(diǎn)。

    1" " 純化水制備系統(tǒng)簡(jiǎn)介

    純化水系統(tǒng)是一個(gè)非常關(guān)鍵的公用系統(tǒng),在GMP整個(gè)管理中有著舉足輕重的意義。純化水制備工藝主要有兩種方式:兩級(jí)反滲透和一級(jí)反滲透+

    EDI。反滲透是指在濃度高的一側(cè)加一定壓力,使水從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)流動(dòng)。EDI又稱連續(xù)電子除鹽,它將電滲析技術(shù)和離子交換技術(shù)結(jié)合,在電場(chǎng)的作用下,使離子定向遷移,達(dá)到水深度凈化除鹽的目的。

    反滲透+EDI組合制純化水,水質(zhì)更好、設(shè)備緊湊、無酸堿污染,但EDI設(shè)備投入大;兩級(jí)反滲透系統(tǒng)組裝簡(jiǎn)便,運(yùn)行費(fèi)用低,技術(shù)成熟穩(wěn)定。結(jié)合實(shí)際情況,我司采用兩級(jí)反滲透的制備工藝,排列型式為“7+4”模式。即一級(jí)反滲透采用7根海德能RO膜,二級(jí)反滲透采用4根海德能RO膜,每小時(shí)純水產(chǎn)水量為1 t。中間水箱和純化水箱均為SUS304不銹鋼材質(zhì)的1 t儲(chǔ)罐。該套系統(tǒng)于2007年投入使用至今,日常維護(hù)到位,整體運(yùn)行狀況良好,純化水質(zhì)符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),產(chǎn)水量和儲(chǔ)水量均可滿足日常藥品生產(chǎn)需求。

    2" " 改造背景

    近年來,我司口服糖漿銷售訂單逐年增加,原糖漿配制罐容積為400 L,根據(jù)銷售訂單需求,將400 L配制罐更換成1 000 L。生產(chǎn)安排時(shí),在完成配制后會(huì)立即對(duì)罐體和潔凈室清場(chǎng),緊接著進(jìn)行后續(xù)批次產(chǎn)品的配制工序。這樣的連續(xù)生產(chǎn)可以有效增加產(chǎn)量,但對(duì)純化水需求量增大很多。現(xiàn)有純化水儲(chǔ)水量和制備產(chǎn)水量無法保障改造后的生產(chǎn)需求純水用量。

    綜合考慮費(fèi)用投入、實(shí)際用水需求和改造工期等因素,決定增大純化水儲(chǔ)水量,預(yù)留足夠緩沖時(shí)間,制備產(chǎn)水量不作大的改動(dòng),通過增加周轉(zhuǎn)循環(huán)儲(chǔ)水量來滿足瞬時(shí)用水量大的需求。

    既已落實(shí)改造計(jì)劃,則對(duì)以往制備系統(tǒng)中需改進(jìn)的部位均進(jìn)行改造,確保系統(tǒng)持續(xù)滿足最新版GMP的要求和質(zhì)量管理理念。

    現(xiàn)將需改進(jìn)的問題匯總?cè)缦拢?/p>

    1)儲(chǔ)水罐容積不足。純化水用量高峰時(shí)段,系統(tǒng)產(chǎn)水和存水量不能正常供應(yīng)各使用點(diǎn)使用。

    2)RO膜殼體老化。RO膜殼體采用不銹鋼材質(zhì)、一殼一芯的安裝形式,兩側(cè)封頭已明顯老化,密封性能下降。

    3)制備系統(tǒng)支架腐蝕現(xiàn)象。反滲透設(shè)備支架為鍍鋅方管材質(zhì),已有腐蝕現(xiàn)象,不符合衛(wèi)生潔凈要求。

    4)微孔過濾器。在純化水儲(chǔ)罐和紫外燈滅菌器之間安裝0.22 μm微孔過濾器,是多年之前的常規(guī)安裝方式,但近年來質(zhì)量管理理念已進(jìn)一步提升,考慮問題更加全面。若不能及時(shí)對(duì)微孔過濾器進(jìn)行清潔、消毒或更換,很容易造成純化水的二次污染。

    5)制備系統(tǒng)配管布局凌亂。各介質(zhì)流向不能做到清晰明了。

    6)回水總管無流量傳感器。未安裝流量傳感器,不能反映管道內(nèi)純化水流量及流速參數(shù)信息,不能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

    7)電氣控制老化。反滲透裝置中電控箱內(nèi)各電子元件使用年限太久,明顯老化且配置略低,自動(dòng)化程度低,不能更好地服務(wù)于系統(tǒng)運(yùn)行。

    8)清洗水箱尺寸結(jié)構(gòu)不合理?;瘜W(xué)清洗水箱容積有500 L,配置偏大,占用純化水站室內(nèi)空間,使用時(shí)無須這么大的容積;并且水箱為平底,無排污閥門,使用不便利。

    9)系統(tǒng)無在線電導(dǎo)率傳感器。在系統(tǒng)上未安裝在線電導(dǎo)率傳感器,不能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)重要點(diǎn)位的電導(dǎo)率,水質(zhì)情況反映不及時(shí)。

    10)普通呼吸器。呼吸器的主要作用是隔絕外界顆粒物和微生物對(duì)罐內(nèi)水質(zhì)的影響,一般孔徑為0.22 μm,材質(zhì)為四氟乙烯PTFE。我司一級(jí)儲(chǔ)水罐和二級(jí)儲(chǔ)水罐安裝普通呼吸器,存在一定的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

    改造前純化水工藝流程如圖1所示。

    3" " 改造方案

    結(jié)合純化水實(shí)際需求情況和制備系統(tǒng)待進(jìn)一步升級(jí)改造的多方面因素,制訂了純化水的改造方案。

    1)增加儲(chǔ)水罐容積。為了滿足最大峰值的用量要求,根據(jù)批生產(chǎn)用水量、純化水產(chǎn)水量等因素計(jì)算得出將儲(chǔ)水箱容積增大至2 t即可,可作為用水高峰期間的緩沖調(diào)節(jié)。原有1 t純水儲(chǔ)罐仍舊利用,并排增加同樣規(guī)格(罐體高度、罐底、直徑、容積等參數(shù))的1 t純水儲(chǔ)罐,總儲(chǔ)水容積可達(dá)2 t。通過這種方式增加儲(chǔ)水容積的優(yōu)勢(shì)有:可縮短改造工期,成本比更換成2 t儲(chǔ)罐更加低,可有效分散儲(chǔ)水后的罐體對(duì)樓層承載負(fù)荷(樓層為20世紀(jì)80年代預(yù)制板),罐體高度適宜等。后期調(diào)試時(shí),需要將兩個(gè)罐體的進(jìn)出水流量調(diào)整一致,確保兩個(gè)罐體動(dòng)態(tài)容積基本相同,便于日常使用和質(zhì)量管理。

    2)RO膜殼體更換。將RO膜殼體更換成玻璃鋼材質(zhì)、一殼兩芯安裝方式。原RO膜共有11根,一級(jí)RO膜和二級(jí)RO膜采用7:4排列方式,如圖2所示。本次改造采用6根玻璃鋼殼體,即有12根RO膜,其中一級(jí)反滲透4個(gè)玻璃鋼殼體計(jì)8根RO膜,二級(jí)反滲透2個(gè)玻璃鋼殼體計(jì)4根RO膜。一級(jí)RO膜采用2:1:1結(jié)構(gòu)排列,二級(jí)RO膜采用1:1結(jié)構(gòu)排列,如圖3所示。即:原水通過立式高壓泵輸送至1#和2#RO殼體,產(chǎn)生淡水進(jìn)入一級(jí)水儲(chǔ)罐;1#和2#產(chǎn)生濃水進(jìn)入3#殼體,產(chǎn)生淡水進(jìn)入一級(jí)水儲(chǔ)罐;3#濃水進(jìn)入4#殼體,產(chǎn)生淡水進(jìn)入一級(jí)水儲(chǔ)罐;4#產(chǎn)生的濃水排入污水管道不再回收利用;通過立式高壓泵將一級(jí)儲(chǔ)罐內(nèi)水輸送至5#RO殼體,產(chǎn)生淡水進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐;5#濃水進(jìn)入6#殼體,產(chǎn)生淡水進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐;6#濃水排入原水箱,后續(xù)再過濾回收利用。通過RO膜排列方式改變,一級(jí)RO膜產(chǎn)水率可從之前的50%提高至75%,二級(jí)RO膜產(chǎn)水率可從之前的75%提高至85%。

    3)制備系統(tǒng)支架更換。支架采用SUS304不銹鋼材質(zhì)加工制作,再將RO膜殼體、管道、高壓泵、儀表、操作面板等附屬件固定依附其上。

    4)取消微孔過濾器。隨著質(zhì)量管理理念進(jìn)一步提升,考慮問題更加全面,純化水儲(chǔ)罐和紫外燈滅菌器之間原安裝0.22 μm微孔過濾器,如日常運(yùn)維時(shí)不能及時(shí)對(duì)其進(jìn)行清潔、消毒或更換,很容易造成純化水的二次污染,增加質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),故拆除微孔過濾器,無須配置。

    5)制備系統(tǒng)配管優(yōu)化。純化水站室內(nèi)空間有限,對(duì)各設(shè)施擺放位置及管道連接進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整,確??臻g合理利用,便于日常操作生產(chǎn)。依據(jù)中國(guó)GMP(2010版)第五章第六節(jié)第九十八條“管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管”[2],焊接符合潔凈管道焊接標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)各管道內(nèi)介質(zhì)和流向標(biāo)志清晰。

    6)回水總管增加流量傳感器。安裝于回水總管末端,監(jiān)測(cè)回水管道流速,正常情況下末端回水流速應(yīng)不低于1 m/s,確保純化水系統(tǒng)水循環(huán)處于湍流狀態(tài),可防止生物膜的形成。若流速過高,則會(huì)產(chǎn)生振顫現(xiàn)象;回水流速控制在1~2 m/s為最佳。設(shè)置流量傳感器監(jiān)測(cè)到的流速低于1 m/s時(shí)發(fā)出報(bào)警,操作人員及時(shí)檢查用水點(diǎn)情況并采取對(duì)應(yīng)解決措施。

    7)電氣控制升級(jí)。反滲透裝置中電控箱內(nèi)各電子元件更新,增加“自動(dòng)”和“手動(dòng)”多種模式切換功能。依據(jù)中國(guó)GMP(2010版)第五章第六節(jié)第一百條“應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)”[2],增加在線測(cè)溫功能、在線pH監(jiān)測(cè)功能;增加罐內(nèi)純化水量監(jiān)測(cè)功能等。

    8)清洗水箱更換??紤]到清洗水箱使用需求和空間限制,將清洗水箱更換成200 L錐形底的PP材質(zhì)水箱,底部設(shè)有排污閥。

    9)增加在線電導(dǎo)率傳感器。在純水制備系統(tǒng)上增加5個(gè)點(diǎn)位的在線電導(dǎo)率傳感器,分別為原水箱內(nèi)、一級(jí)RO膜產(chǎn)水、二級(jí)RO膜產(chǎn)水、兩個(gè)純化水儲(chǔ)罐。同時(shí)在二級(jí)反滲透出水點(diǎn)位的電導(dǎo)率傳感器上配套安裝電磁閥,設(shè)置電導(dǎo)率值高于2 μS/cm時(shí),旁通閥門自動(dòng)打開,產(chǎn)水自動(dòng)排污,不進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐,確保進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐的水質(zhì)滿足內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    10)采用電加熱呼吸器。日常純化水系統(tǒng)運(yùn)行時(shí),會(huì)定期進(jìn)行純化水系統(tǒng)巴氏消毒,采用電加熱夾套式呼吸器,并設(shè)有自排口,可保持呼吸器干爽,避免冷凝水集聚在濾膜上堵塞呼吸器,并且可避免呼吸器微生物超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)。

    改造后純化水工藝流程如圖4所示。

    結(jié)合制水系統(tǒng)發(fā)展趨勢(shì)和改造時(shí)間、費(fèi)用等成本,綜合考慮確定該改造方案,符合我司實(shí)際情況,并能較好滿足改造前各項(xiàng)需求。

    純化水制備系統(tǒng)是制藥廠公用系統(tǒng)中較重要的組成部分,本次改造中也同步對(duì)純化水系統(tǒng)進(jìn)行了保養(yǎng),比如更換石英砂、活性炭、陽樹脂、保安過濾器濾芯等。運(yùn)行前,對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行了酸洗鈍化和巴氏消毒等工序,確保產(chǎn)水和分配系統(tǒng)環(huán)節(jié)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)該進(jìn)行再確認(rèn),因此,對(duì)改造后的純化水系統(tǒng)進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)等驗(yàn)證工作,通過驗(yàn)證判斷設(shè)備能否持續(xù)生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的純化水,能否供應(yīng)得上生產(chǎn)用水量,能否保證分配系統(tǒng)有效輸送和儲(chǔ)存純化水等。純化水系統(tǒng)驗(yàn)收周期較長(zhǎng),若水質(zhì)符合《中國(guó)藥典》和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),可在出階段性驗(yàn)證報(bào)告后進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng),后期驗(yàn)證工作持續(xù)進(jìn)行。

    4" " 結(jié)束語

    純化水系統(tǒng)制備工藝有多種方式、多種組合,企業(yè)選擇適合的制備工藝,既能保證產(chǎn)水水質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),也能達(dá)到降本增效且環(huán)保的目的。

    盡管我國(guó)的制藥生產(chǎn)設(shè)備及技術(shù)發(fā)展已經(jīng)比較成熟,但企業(yè)考慮到資金投入成本、改造時(shí)間成本,仍會(huì)想盡量利用原有設(shè)備主機(jī)。在這一前提下,為保證設(shè)備持續(xù)符合法律法規(guī)和生產(chǎn)工藝的要求,就需要企業(yè)的技術(shù)人員量身定制出合理的改造方案,使設(shè)備更好地為藥品生產(chǎn)提供保障,這也使得企業(yè)和整個(gè)行業(yè)對(duì)相關(guān)從業(yè)人員提出了更高的要求、更多的期盼。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] 何國(guó)強(qiáng).制藥流體工藝實(shí)施手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2013.

    [2] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂):衛(wèi)生部令第79號(hào)[A].

    收稿日期:2023-05-31

    作者簡(jiǎn)介:曹程(1986—),男,江蘇鹽城人,工程師,研究方向:制藥設(shè)備技術(shù)管理運(yùn)維。

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