門冬胰島素30強化降糖聯(lián)合達(dá)格列凈對2型糖尿病患者的降糖效果及對血糖變異性、胰島功能的影響

【摘要】目的 探究門冬胰島素30強化降糖聯(lián)合達(dá)格列凈對2型糖尿?。═2DM）患者的臨床療效。方法 選取2021年7月至2022年6月富縣人民醫(yī)院收治的86例T2DM患者，按治療方法分為聯(lián)合組和對照組，各43例。對照組患者給予門冬胰島素30注射液，聯(lián)合組在上述療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈。治療3個月后，觀察其降糖效果[空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白水平（HbA1c）、餐后2 h血糖（2 hPG）]、血糖變異性[24 h平均血糖（24 hMBG）、最大血糖幅度（LAGE）、1 d內(nèi)平均血糖波動幅度（MAGE）、血糖變異系數(shù)（CV）、空腹血糖系數(shù)（CV-FBG）]、胰島功能影響[（C肽釋放試驗180 min曲線下面積（AUCCP180）、早期相胰島素分泌指數(shù)（△I30/△G30）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）]、不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后，兩組患者FBG、HbA1c、2 hPG均降低，且聯(lián)合組均低于對照組（均Plt;0.05）。聯(lián)合組患者24 hMBG、LAGE、MAGE、CV、CV-FBG水平均低于對照組（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者AUCCP180、△I30/△G30、HOMA-β均升高，且聯(lián)合組高于對照組（均Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 門冬胰島素30強化降糖聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM患者療效較好，可改善其血糖變異性及胰島功能，且其不良反應(yīng)較少，可在臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】門冬胰島素30；達(dá)格列凈；2型糖尿病

中圖分類號：R587.1 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.16.00.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.16.009

我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，糖尿病人群中2型糖尿?。═2DM）占90%以上，T2DM可能引發(fā)多種心、腦、腎嚴(yán)重并發(fā)癥，對患者身體存在較大潛在危害，已獲得臨床廣泛的重視[1]。T2DM患者首要治療方法是以磺脲類等口服降糖藥治療，若空腹血糖不達(dá)標(biāo)，則聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素治療；但基礎(chǔ)胰島素劑量隨著T2DM患者的體質(zhì)量增加而增加，肥胖T2DM患者所用劑量較大會誘發(fā)胰島素抵抗導(dǎo)致其血清胰島素異常增加使其加重肥胖，以此造成惡性循環(huán)[2]?，F(xiàn)臨床上多推薦采用聯(lián)合給藥方案，可以減少單藥使用劑量，增加降糖療效。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，通過抑制SGLT2減少葡萄糖重吸收，從而降低葡萄糖的腎閾值[3]?；诖?，本研究將門冬胰島素30聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM患者，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年7月至2022年6月富縣人民醫(yī)院收治的86例T2DM患者，按治療方法分為聯(lián)合組和對照組，各43例。對照組患者中男性20例，女性23例；年齡49～75歲，平均年齡（62.38±5.97）歲；病程2～8年，平均病程（4.67±1.24）年；收縮壓（SBP）105～171 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均SBP（131.68±12.97）mmHg；舒張壓（DBP）71～103 mmHg，平均DBP（87.06±7.94）mmHg；總膽固醇（TC）2.89～7.86 mmol/L，平均TC（5.53±1.14）mmol/L；三酰甘油（TG）0.63～3.45 mmol/L，平均TG（2.08±0.57）mmol/L。聯(lián)合組患者中男性24例，女性19例；年齡52～74歲，平均年齡（65.21±4.13）歲；病程1.5～8年，平均病程（4.36±1.38）年；SBP 102～164 mmHg，平均SBP（129.35±11.01）mmHg；DBP 67～103 mmHg，平均DBP（86.36±8.14）mmHg；TC 2.48～8.12 mmol/L，平均TC（5.26±1.27）mmol/L；TG 0.72～3.61 mmol/L，平均TG（2.16±0.61）mmol/L。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)富縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均診斷為T2DM[4]；②近3個月未服用過本試驗所用降糖藥物；③對所用藥物無過敏史；④臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、胰腺功能不全；②嚴(yán)重感染；③孕期及哺乳期婦女。

1.2 治療方法 對照組使用門冬胰島素30注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20133006，規(guī)格：3 mL∶300 U]，初始計量從0.5 U/（kg·d）開始，囑患者在早餐及晚餐前15 min皮下注射，用藥期間監(jiān)測患者血糖變化調(diào)整用藥劑量。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用達(dá)格列凈片（美國AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg/片），起始劑量為5 mg/d，囑患者晨起吞服，患者降糖效果不明顯或產(chǎn)生耐藥性后可增加至10 mg/d。兩組均治療3個月后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①降糖效果。于治療前及治療3個月后，囑患者空腹8 h，于清晨抽取其動脈血5 mL并離心處理10 min得血清立即送檢，檢測血清糖濃度，采用己糖激酶法檢測其空腹血糖（FBG）、毛細(xì)管電泳法檢測其糖化血紅蛋白水平（HbA1c）。抽血后囑患者口服75 g葡萄糖溶液并靜等2 h，抽取其靜脈血3 mL并離心處理10 min，采用己糖激酶法檢測餐后2 h血糖（2 hPG）。②血糖變異性，于治療3個月后，所有受試者行為期72 h的動態(tài)血糖檢測，通過血糖動態(tài)監(jiān)測儀（湖州美奇醫(yī)療器械有限公司，型號：RGMS-Ⅰ）檢測皮下組織液的葡萄糖濃度來觀測患者血糖濃度變化，期間每天于飯前及睡前取下血糖動態(tài)監(jiān)測儀，讀取血糖檢測結(jié)果，前48 h根據(jù)血糖調(diào)整胰島素劑量，取最后24 h血糖監(jiān)測值為指標(biāo)，用來觀察血糖的變異性，主要包括24 h平均血糖（24 hMBG）（即1 d內(nèi)患者280個血糖檢測結(jié)果的平均值）、最大血糖幅度（LAGE）（即1 d內(nèi)患者血糖檢測結(jié)果的峰值和谷值之差所有血糖波動幅度的平均值）、1 d內(nèi)平均血糖波動幅度（MAGE）[即1 d內(nèi)患者大于1個標(biāo)準(zhǔn)差（SD）的血糖波動，其峰值和谷值之差為血糖波動幅度]、血糖變異系數(shù)（CV）（即SD/24 hMBG）、空腹血糖系數(shù)（CV-FBG）（即SD/24 hFBG）。③胰島功能測定，于治療前及治療3個月后，取患者空腹血清及服用葡糖糖溶液2 h后血清測量C肽水平對患者胰島功能整體評估，采用C肽釋放試驗180 min曲線下面積（AUCCP180）、早期相胰島素分泌指數(shù)（△I30/△G30）及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）。④不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察治療3個月期間，低血糖、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、便秘的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ²檢驗，Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者降糖效果比較 治療后，兩組患者FBG、HbA1c、2 hPG均降低，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血糖變異性比較 聯(lián)合組患者24 hMBG、LAGE、MAGE、CV、CV-FBG水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者胰島功能比較 治療后，兩組患者AUCCP180、△I30/△G30、HOMA-β均升高，且聯(lián)合組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

T2DM是人體內(nèi)分泌系統(tǒng)失常所致，主要表現(xiàn)為機體對葡萄糖代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致血糖增高，從而損傷身體各個組織、系統(tǒng)或器官，加重機體負(fù)擔(dān)引發(fā)多種慢性并發(fā)癥，使患者心理和軀體都出現(xiàn)明顯異常。臨床上常用口服降糖藥和胰島素進行治療，門冬胰島素30中30%是超短效胰島素類似物門冬胰島素，70%是魚精蛋白超短效類似物魚精蛋白結(jié)晶門冬胰島素混合而成，前者能迅速分解成單體而快速起效，后者長時間模擬人體正常分泌胰島素，持續(xù)控制T2DM患者血糖，但其用量隨著T2DM患者體重的增加而增加，易產(chǎn)生胰島素抗性和加重其并發(fā)癥，故推薦聯(lián)合給藥[5]。本研究治療后，兩組患者FBG、HbA1c、2 hPG均降低，且聯(lián)合組均低于對照，顯示門冬胰島素30聯(lián)用達(dá)格列凈治療T2DM患者降糖效果較好。究其原因，有研究證實，達(dá)格列凈的降糖機制是抑制SGLT，約有90%葡萄糖的重吸收都是由SGLT所介導(dǎo)，其降糖效果不依賴患者體內(nèi)胰島素含量，使尿液中葡萄糖含量增加，促進滲透利尿，不斷消耗機體熱量，導(dǎo)致患者血糖明顯下降，達(dá)格列凈可顯著減少門冬胰島素30使用劑量，降低患者因長期注射胰島素導(dǎo)致的不良作用[6]。

血糖變異性是指患者體內(nèi)血糖非穩(wěn)定性變化波動。T2DM患者日內(nèi)血糖波動幅度gt;3 mmol/L，相關(guān)學(xué)者研究證實，獨立于FBG、HbA1c、2 hPG，血糖變異性是影響血管內(nèi)皮功能，誘發(fā)糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵要素[7]。本研究聯(lián)合組患者24 hMBG、LAGE、MAGE、CV、CV-FBG水平均低于對照組，顯示門冬胰島素30聯(lián)合達(dá)格列凈可有效改善T2DM患者血糖變異性。究其原因，門冬胰島素30注射液進入T2DM患者機體內(nèi)后，消耗多葡萄糖，將血糖值維持在正常范圍內(nèi)，防止血糖波動，且其起效快療效短，峰值維持1～3 h，減小全天平均血糖波動幅度[8]。

T2DM患者胰島β細(xì)胞功能隨著其長時間高血糖狀態(tài)所誘發(fā)的胰島素抵抗等損傷而不斷衰竭。本研究治療后，兩組患者AUCCP180、△I30/△G30、HOMA-β均升高，且聯(lián)合組高于對照組，顯示門冬胰島素30聯(lián)合達(dá)格列凈能有效改善T2DM患者胰島素功能。究其原因，有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈降糖機制與效果與組織細(xì)胞對胰島β細(xì)胞敏感性和胰島β細(xì)胞功能無關(guān)，可快速降低血糖，減少胰島β細(xì)胞分泌，因此對于胰島β細(xì)胞功能受損及衰竭相關(guān)的難治性糖尿病具有較好的治療作用，改善患者胰島功能[9]。本研究治療期間，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，顯示聯(lián)用達(dá)格列凈治療T2DM患者對不良反應(yīng)無明顯影響。究其原因，門冬胰島素30代謝后產(chǎn)物無毒性且體內(nèi)循環(huán)自然，能隨著泌尿系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等排出體外，故不良反應(yīng)低微，T2DM患者在胰島素治療過程中常見低血糖、腦水腫等并發(fā)癥。有研究顯示，達(dá)格列凈抑制近端腎小管葡萄糖吸收促進尿糖排泄而降低血糖，單獨使用極少發(fā)生低血糖事件，其余惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)均較輕微且發(fā)生率低，且其還具有保護心血管等作用，可降低心血管不良反應(yīng)發(fā)生率[10]。

綜上所述，門冬胰島素30強化降糖聯(lián)合達(dá)格列凈發(fā)揮協(xié)同作用，治療T2DM患者降糖效果較好，可有效改善患者血糖變異性與胰島素功能，此方案治療不良反應(yīng)低微且發(fā)生率較低，可在臨床使用。

參考文獻

趙維綱. 《中國老年2型糖尿病防治臨床指南（2022年版）》解讀[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 13（4）： 574-580.

梅周， 殷應(yīng)傳， 周曉惠， 等. 門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的臨床療效及對患者血糖及血脂水平影響的研究[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床， 2018， 25（7）： 1005-1008.

鄧麗萍， 武紅梅， 袁唯唯. 維格列汀二甲雙胍復(fù)方制劑聯(lián)合達(dá)格列凈治療新診斷2型糖尿病患者的療效及安全性觀察[J]. 中國糖尿病雜志， 2022， 30（2）： 116-119.

應(yīng)令雯， 周健. 2017年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)解讀[J]. 中國循環(huán)雜志， 2017， 32（z2）： 154-161.

涂晶晶， 唐建東， 張維， 等. 達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素及門冬胰島素對2型糖尿病血糖控制不佳患者血糖波動的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2020， 40（10）： 2044-2047.

張巖， 陳琰， 石雪， 等. 達(dá)格列凈聯(lián)合門冬胰島素30治療2型糖尿病的臨床療效[J]. 臨床與病理雜志， 2018， 38（7）： 1488-1492.

曹惠紅， 李昀昊， 陳海冰， 等. 2型糖尿病合并高血壓患者血糖波動與血壓晝夜節(jié)律變異的相關(guān)性[J]. 中華糖尿病雜志， 2017， 9（1）： 46-49.

高芳芳， 張萍， 鐘興， 等. 達(dá)格列凈對血糖控制不佳的2型糖尿病患者血糖波動的影響[J]. 山東醫(yī)藥， 2020， 60（14）： 48-50.

黎俏潔. 達(dá)格列凈與吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及對胰島素敏感性和胰島α和β細(xì)胞功能的影響[J]. 川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2022， 37（1）： 95-98.

王育苗， 趙靜， 李玥. 達(dá)格列凈致不良反應(yīng)文獻分析及思考[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)， 2020， 23（29）： 3649-3654， 3666.