間歇性低氧訓(xùn)練預(yù)防急性低氧損傷有效性和安全性的研究

【摘要】 背景 急進高原會引起急性低氧損傷，出現(xiàn)不同程度的臨床癥狀，有些可能發(fā)展成急性重癥高原反應(yīng)。然而目前防治方法有限，缺乏安全有效的預(yù)防及減輕其嚴(yán)重程度的方法。目的 通過模擬4 400 m海拔低氧環(huán)境，探討間歇性低氧訓(xùn)練（IH）預(yù)防急性低氧損傷的有效性和安全性。方法 于2022-08-01—10-31在北京小湯山醫(yī)院采用公開募集的方式招募受試者40名為研究對象，將受試者隨機分為兩組：IH組（試驗組，n=20）和假訓(xùn)練組（對照組，n=20）。試驗組接受10 min低氧（氧濃度13%，模擬海拔3 800 m）間隔5 min常氧（氧濃度21%），共4個循環(huán)，總持續(xù)時間為55 min的IH暴露干預(yù)，2次/d，連續(xù)干預(yù)5 d。對照組接受同時長的常壓常氧干預(yù)。IH干預(yù)訓(xùn)練結(jié)束后的第1天，受試者進入模擬高原低氧環(huán)境6 h，設(shè)置氧濃度為12%（相當(dāng)于海拔4 400 m）。采用路易斯湖評分（LLS）評估受試者急性高原?。ˋMS）的嚴(yán)重程度。收集受試者基線、急性高原低氧環(huán)境模擬前、急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后外周血氧飽和度（SpO2）、腦組織氧飽和度（ScO2）和顱內(nèi)壓（ICP）。結(jié)果 急性高原低氧環(huán)境模擬6 h

后，試驗組AMS發(fā)生率及LLS總分低于對照組（Plt;0.05）。急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后試驗組SpO2高于對照組（Plt;0.05）。組內(nèi)比較結(jié)果顯示，兩組受試者在急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后的SpO2及ScO2均較基線及急性高原低氧環(huán)境模擬前下降（Plt;0.05），試驗組的急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后較急性高原低氧環(huán)境模擬前SpO2下降幅度小于對照組〔（9.30±4.31）% 與（13.10±6.66）%，P=0.039〕。對照組急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后ICP較急性高原低氧環(huán)境模擬前升高（Plt;0.05）。結(jié)論 IH訓(xùn)練可以提高機體的耐缺氧能力，有效降低急性高原反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

【關(guān)鍵詞】 高原?。患毙愿咴。坏脱跹Y；間歇性低氧訓(xùn)練；有效性；安全性

【中圖分類號】 R 594.3 【文獻標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0164

【引用本文】 黃丹，張琪涵，宋歌，等. 間歇性低氧訓(xùn)練預(yù)防急性低氧損傷有效性和安全性的研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（29）：3640-3644. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0164. ［www.chinagp.net］

HUANG D，ZHANG Q H，SONG G，et al. Efficacy and safety of intermittent hypoxic training in the prevention of acute hypoxic injury［J］. Chinese General Practice，2023，26（29）：3640-3644.

Efficacy and Safety of Intermittent Hypoxic Training in the Prevention of Acute Hypoxic Injury HUANG Dan1，ZHANG Qihan2，SONG Ge3，WANG Qing2，LI Yu1，JI Xunming4*，WANG Yuan2*

1.Development Coordination Office，Beijing Xiaotangshan Hospital，Beijing 102211，China

2.Department of Neurology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China

3.Department of Physical Therapy，Beijing Xiaotangshan Hospital，Beijing 102211，China

4.Department of Neurosurgery，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China

*Corresponding authors：JI Xunming，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：jixm@ccmu.edu.cn

WANG Yuan，Attending physician；E-mail：wilma0106@163.com

【Abstract】 Background Acute hypoxic injury caused by acute altitude exposure is manifested by different degrees of clinical symptoms，some of which may develop into acute mountain sickness（AMS）. However，the current prevention and treatment methods are limited and there is a lack of safe and effective methods to prevent and reduce the severity. Objective To investigate the efficacy and safety of intermittent hypoxic（IH） training in preventing acute hypoxic injury by simulating hypoxic environment at an altitude of 4 400 meters. Methods A total of 40 subjects were recruited by public recruitment in Beijing Xiaotangshan Hospital from 2022-08-01 to 10-31 and randomly divided into the IH group（experimental group，n=20）and sham training group（control group，n=20）. The experimental group received the IH exposure intervention with the total duration of 55 min twice a day for 5 d，including 10 min of low oxygen（oxygen concentration of 13%，simulated altitude of 3 800 m），

5 min of normoxia（oxygen concentration of 21%）. The control group received the simultaneous long normoxia intervention. On the first day after the IH intervention training，the subjects entered into the simulated high-altitude hypoxia environment for

6 h，and the oxygen concentration was set at 12%（equivalent to the altitude of 4 400 m）. The Lake Louise Scale（LLS）was used to assess the severity of AMS. Peripheral oxygen saturation（SpO2），cerebral oxygen saturation（ScO2）and intracranial pressure（ICP）were collected at baseline，before and 6 h after the simulated high-altitude hypoxia environment. Results After 6 h of acute high-altitude hypoxia environment simulation，the incidence of AMS and LLS in the experimental group were significantly lower than those in the control group（Plt;0.05），SpO2 in the experimental group was significantly higher than that in the control group（Plt;0.05）. The results of intra-group comparison showed that SpO2 and ScO2 of subjects in both groups decreased significantly after 6 h of acute high-altitude hypoxia environment simulation compared with baseline and before acute high-altitude hypoxia environment simulation（Plt;0.05），the decrease level of SpO2 after 6 h of acute high-altitude hypoxia environment simulation compared to before acute high-altitude hypoxia environment simulation in the experimental group was lower than the control group〔（9.30±4.31 ）% vs. （13.10±6.66）%，P=0.039〕. The ICP was significantly increased after 6 h

of acute high-altitude hypoxia environment simulation compared with before acute high-altitude hypoxia environment simulation in the control group（Plt;0.05）. Conclusion IH training can improve the to hypoxia tolerance of body，effectively reduce the incidence and severity of AMS.

【Key words】 Altitude sickness；Acute high altitude sickness；Anoxemia；Intermittent hypoxic training；Efficacy；Safety

現(xiàn)在越來越多的平原居住者因旅游、工作等原因進入高原地區(qū)，高原地區(qū)氣壓及氧含量較平原地區(qū)明顯下降，會引發(fā)一系列的生理反應(yīng)［1］。急進高原時對高原環(huán)境適應(yīng)能力不足引起的一系列急性低氧應(yīng)激反應(yīng)，稱為急性高原?。ˋMS）［2］。AMS多發(fā)生于非習(xí)服人群快速進入海拔2 500 m以上地區(qū)后，可表現(xiàn)為不同程度的頭痛、惡心、嗜睡、頭暈、眩暈、疲勞、虛弱和失眠等，嚴(yán)重者可能發(fā)展為高原肺水腫（HAPE）、高原腦水腫（HACE）等，其發(fā)生風(fēng)險取決于個體易感性、海拔高度及登高速度等［3］。非習(xí)服者在2 500～3 000 m海拔的AMS發(fā)病率為10%～20%，在4 500～5 000 m海拔可達50%～85%［4］。AMS發(fā)病急且進展快，危及進入高原地區(qū)人員身體健康，同時直接影響工作及生活質(zhì)量［5］。目前用于AMS預(yù)防和治療的藥物種類較多，主要包括口服乙酰唑胺、地塞米松等［2，6-7］。但有研究表明，急進高原時，乙酰唑胺對AMS的預(yù)防作用有限［8］，地塞米松也因其不良反應(yīng)較大而應(yīng)用受限。

間歇性低氧（IH）訓(xùn)練是指在常氧狀態(tài)下間歇性接受低氧暴露訓(xùn)練，造成體內(nèi)適度缺氧，導(dǎo)致一系列有利于提高有氧代謝能力的抗缺氧生理、生化適應(yīng)，提高機體的代謝能力。既往研究發(fā)現(xiàn)，短期IH可增加低氧化學(xué)敏感性、減少長期缺氧引起的炎癥反應(yīng)及血脂異常等［9-10］。越來越多的證據(jù)表明，短期IH可用于改善脊髓損傷患者的運動功能、提高運動員運動耐力等［11-12］。因此，本研究采用隨機對照雙盲的方法，通過模擬高海拔低氧環(huán)境，探討IH對急性低氧損傷的保護作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2022-08-01—10-31在北京小湯山醫(yī)院采用公開募集的方式招募受試者40名為研究對象，將受試者隨機分為兩組：IH組（試驗組，n=20）和假訓(xùn)練組（對照組，n=20）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～45周歲；（2）安靜狀態(tài)下外周血氧飽和度（SpO2）≥90%，腦組織氧飽和度（ScO2）58%～82%，心率60～100次/min，血壓90～139/60～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸頻率16～20次/min；（3）常年居住平原地區(qū)，近6個月未曾到過海拔gt;1 500 m地區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于經(jīng)期、妊娠或哺乳期女性；（2）既往存在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病等，如腦血管疾病、高血壓、冠心病、睡眠呼吸暫停綜合征等；（3）既往有胸悶、胸痛病史；（4）存在明顯出凝血機制和/或肝腎功能異常；（5）既往藥物或酒精濫用史；（6）既往4周內(nèi)參加過其他藥物或醫(yī)療器械臨床試驗；（7）存在研究者認(rèn)為不適宜試驗的情況。本研究獲得北京小湯山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（［2022］倫審第77號），受試者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 干預(yù)方法 本研究通過面罩式低氧設(shè)備實現(xiàn)受試者的IH暴露。常壓環(huán)境下，該設(shè)備將環(huán)境空氣與氮氣混合以獲得所需的吸入氧分壓（FiO2），受試者通過面罩式呼吸器吸入氧氣濃度降低的氣體，達到模擬低氧環(huán)境的效果。在恢復(fù)期，受試者摘下面罩呼吸環(huán)境空氣（正常氧）。在IH干預(yù)期間，受試者仰臥在床上休息，并在安靜的環(huán)境中保持清醒，如出現(xiàn)頭暈、頭痛和心悸等明顯的低氧相關(guān)不適癥狀，可摘下面罩。IH方案包括10 min低氧（氧濃度13%，模擬海拔3 800 m）間隔

5 min常氧（氧濃度21%），共4個循環(huán)，總持續(xù)時間為55 min。試驗組接受IH干預(yù)2次/d，對照組接受同時長的常壓常氧干預(yù)，連續(xù)干預(yù)5 d。IH訓(xùn)練/假訓(xùn)練的氧濃度設(shè)置由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員負責(zé)并完成。兩組受試者均不知道自己接受哪種訓(xùn)練，采集和評估受試者信息的研究人員對受試者的訓(xùn)練情況不知情。

1.2.2 急性高原低氧環(huán)境模擬及臨床癥狀評估 北京小湯山醫(yī)院配備常壓低氧艙，可通過設(shè)定氧濃度模擬海拔高度。IH干預(yù)訓(xùn)練結(jié)束后的第1天，受試者進入模擬高原低氧環(huán)境6 h，設(shè)置氧濃度為12%（相當(dāng)于海拔

4 400 m）。采用路易斯湖評分（LLS）評估受試者AMS的嚴(yán)重程度。LLS評估內(nèi)容包括頭痛、頭暈、疲勞、消化道不適癥狀4個條目，每個條目按照無、輕、中、重劃分為0～3分，共計12分，總分≥3分且有頭痛癥狀者被認(rèn)為存在AMS［13-14］。

1.2.3 資料收集 采集受試者一般資料（年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、心率、呼吸），并計算BMI。分別收集基線、急性高原低氧環(huán)境模擬前、急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后受試者SpO2、ScO2和顱內(nèi)壓（ICP）。

1.2.4 研究終止指標(biāo) 受試者出現(xiàn)以下情況時研究終止：（1）SpO2lt;70%基礎(chǔ)值，持續(xù)10 s；（2）心率gt;140次/min，持續(xù)10 s；（3）血壓≥180/100 mmHg；（4）呼吸頻率gt;30次/min；（5）心肌缺血的心電圖表現(xiàn)伴胸痛、胸悶等臨床癥狀；（6）惡性心律失常；（7）其他無法耐受的不適，如氣促、頭暈、頭痛等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)干預(yù)前、后各指標(biāo)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般資料比較 40名受試者均完成研究，兩組受試者年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、心率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組受試者AMS發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較 急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后，試驗組AMS發(fā)生率及LLS總分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組受試者SpO2、ScO2和ICP比較 基線、急性高原低氧環(huán)境模擬前兩組受試者SpO2、ScO2、ICP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后兩組受試者ScO2、ICP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；試驗組SpO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。

組內(nèi)比較結(jié)果顯示，兩組受試者在急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后的SpO2及ScO2均較基線及急性高原低氧環(huán)境模擬前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），試驗組的急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后較急性高原低氧環(huán)境模擬前SpO2下降幅度小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔（9.30±4.31）%與（13.10±6.66）%，P=0.039〕。對照組急性高原低氧環(huán)境模擬6 h后ICP較急性高原低氧環(huán)境模擬前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

IH是指周期性的接受常氧-低氧交替暴露。根據(jù)缺氧刺激的程度、缺氧循環(huán)時間及頻率的不同，IH可對人體產(chǎn)生有益或不利影響［11］。長期慢性IH可能造成高血壓、腦血管和/或冠狀動脈疾病，導(dǎo)致發(fā)育遲緩、認(rèn)知障礙以及由于持續(xù)缺氧發(fā)作的累積效應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)退化［15］。但短期（5～10 min/次）、低頻次（3～15次/d）、輕中度低氧（氧濃度9%～16%）的IH可通過激活低氧信號通路、抗氧化應(yīng)激、減輕炎性損傷等，增加對低氧損傷的抵抗能力，發(fā)揮保護作用［16］。作為一種有前景的訓(xùn)練方法，IH訓(xùn)練可用于提高機體適應(yīng)潛能，改善運動員的運動耐力［17-18］。隨著對IH保護作用認(rèn)識的深入，現(xiàn)已開展了一系列關(guān)于IH預(yù)防急性高原反應(yīng)的研究［19-20］。盡管目前存在多種預(yù)防急性高原反應(yīng)方案，但是關(guān)于IH適應(yīng)的模式、參數(shù)尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且缺乏相關(guān)的理論支持。

本研究通過隨機、對照、雙盲的臨床試驗方法，采用短期、輕中度、低頻率的IH訓(xùn)練模式，模擬高海拔低氧環(huán)境，并對SpO2、ScO2和ICP進行監(jiān)測，證實IH可提高機體耐缺氧能力，減少急性高原反應(yīng)的發(fā)生并減輕其嚴(yán)重程度。本研究40名受試者全部完成了IH干預(yù)/假干預(yù)，以及6 h的模擬高海拔低氧環(huán)境暴露，未出現(xiàn)HAPE、HACE。IH干預(yù)過程中，未報道不能耐受的低氧相關(guān)癥狀，IH訓(xùn)練前后，受試者的SpO2、ScO2無明顯下降、ICP無顯著升高，說明IH訓(xùn)練的安全性。

AMS是常見高原病，是由于對環(huán)境的習(xí)服適應(yīng)機制尚未建立而發(fā)生的急性低氧損傷［3，21］。AMS癥狀可早至進入高原1～2 h內(nèi)發(fā)生，有時也可延遲至6～12 h，高原低氧暴露時間較長會增加發(fā)生重型高原病的風(fēng)險［22］。因此本研究采用6 h模擬高海拔低氧環(huán)境暴露作為觀察終點，以LLS評估受試者AMS發(fā)生率及癥狀的嚴(yán)重程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組AMS發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯低于對照組。

SpO2是機體缺氧的敏感指標(biāo)，其變化反映了機體對低氧的耐受性［2，23］。在高原低氧環(huán)境下，由于吸入氣體的氧分壓降低，致使肺毛細血管與肺泡之間的氧分壓差明顯低于平原環(huán)境，導(dǎo)致在短時間內(nèi)氧氣不能完全彌散到毛細血管中，機體的SpO2呈現(xiàn)逐步下降的趨勢。SpO2降低到一定程度可引起各器官組織氧供不足，從而產(chǎn)生功能或器質(zhì)性變化而出現(xiàn)缺氧癥狀。研究表明，經(jīng)過一段時間的低氧預(yù)習(xí)服后，機體對缺氧產(chǎn)生了一定的適應(yīng)性，SpO2呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢［20］。本研究通過對受試者SpO2的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在6 h模擬高海拔低氧環(huán)境暴露下，試驗組SpO2水平高于對照組，且與基線相比，試驗組SpO2的下降幅度低于對照組，說明IH可提高受試者對低氧的耐受力［24］。急性低氧環(huán)境下降低的SpO2會減少機體組織的氧輸送和氧利用，進而導(dǎo)致ScO2下降，其可作為臨床監(jiān)測腦自動調(diào)節(jié)功能的指標(biāo)［25］；但本研究未發(fā)現(xiàn)6 h的低氧暴露引起ScO2明顯下降，可能是因為一定時間內(nèi)腦組織相對周圍組織可以維持更好的攝氧率，從而未引起局部腦血管對缺氧的反應(yīng)性。

急性低氧會引起ICP升高，出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)腦水腫，可導(dǎo)致昏迷［26］。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組在急性低氧暴露后ICP升高約2.4 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa），對照組ICP升高約24.6 mmH2O。而與基線相比，IH訓(xùn)練未引起ICP增高，反而使其下降約20.6 mmH2O，因此該IH訓(xùn)練方案是安全可行的，對受試者生理功能可能存在有益影響。

本研究存在以下局限性：（1）受試者較少，且為單中心試驗；（2）模擬高原環(huán)境為常壓低氧環(huán)境，未增加低壓因素；（3）模擬高原低氧環(huán)境暴露時間相對較短；（4）未能對IH的保護機制進行深入探討。本課題組將在以后的研究中進一步擴大樣本量，模擬高原低壓低氧環(huán)境，多維度評估高原低氧損傷，深入探討IH的保護作用機制。

綜上所述，IH訓(xùn)練方案為10 min低氧（氧濃度13%，模擬海拔3 800 m）間隔5 min常氧（氧濃度21%），共4個循環(huán)，總持續(xù)時間為55 min，干預(yù)2次/d，連續(xù)干預(yù)5 d可有效降低急性高原低氧環(huán)境模擬6 h的4 400 m海拔低氧環(huán)境下AMS發(fā)生率和嚴(yán)重程度。此外，IH訓(xùn)練可減少由急性低氧暴露引起的SpO2、ScO2降低并有效減少ICP的增高。綜上，IH訓(xùn)練對急性高原低氧損傷具有保護作用。

作者貢獻：黃丹提出主要研究目標(biāo)，負責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施，撰寫論文；張琪涵、宋歌、王晴、李瑀進行數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計學(xué)處理，圖、表的繪制與展示；吉訓(xùn)明負責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，監(jiān)督管理；王媛進行論文的修訂，對文章整體負責(zé)。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-06；修回日期：2023-05-15）

（本文編輯：鄒琳）