線粒體融合蛋白2的結(jié)構(gòu)和功能及其在肝臟疾病中作用機制的研究進展

【摘要】 肝臟是人體最大的代謝器官，肝功能受損可引起各種急慢性肝臟疾病，輕者影響生活質(zhì)量，重者危及生命，因此尋找精準(zhǔn)有效的分子診斷標(biāo)志物及治療靶點至關(guān)重要。線粒體融合蛋白2（Mfn2）為線粒體外膜上的跨膜動力蛋白，不僅能調(diào)控線粒體融合，還在細胞能量代謝、細胞凋亡、細胞增殖、線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)連接、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及線粒體自噬等過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Mfn2表達異?；蚬δ苋笔Э芍戮€粒體功能異常，進而引發(fā)多種肝臟疾病。本文通過對Mfn2的結(jié)構(gòu)、功能及其在肝臟疾病中的作用機制進行系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)Mfn2可通過多種途徑參與慢性肝病的發(fā)生、發(fā)展，調(diào)控Mfn2過表達可改善肝功能，進一步減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進展。本文旨在為Mfn2與肝臟疾病的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供科學(xué)參考。

【關(guān)鍵詞】 線粒體動力學(xué)；線粒體融合蛋白2；結(jié)構(gòu)；功能；肝臟疾病；綜述

【中圖分類號】 R 575 R 329.25 【文獻標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0146

【引用本文】 苑喜微，南月敏. 線粒體融合蛋白2的結(jié)構(gòu)和功能及其在肝臟疾病中作用機制的研究進展［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（30）：3841-3846. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0146. ［www.chinagp.net］

YUAN X W，NAN Y M. Research progress of structure，function and mechanism of action of mitofusin 2 in liver diseases［J］. Chinese General Practice，2023，26（30）：3841-3846.

Research Progress of Structure，F(xiàn)unction and Mechanism of Action of Mitofusin 2 in Liver Diseases YUAN Xiwei1，2，NAN Yuemin1，2*

1.Department of Traditional and Western Medical Hepatology，Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

2.Hebei Province Key Laboratory of Study on Mechanism of Hepatic Fibrosis in Chronic Liver Disease，Shijiazhuang 050051，China

*Corresponding author：NAN Yuemin，Professor/Chief physician；E-mail：nanyuemin@163.com

【Abstract】 The liver is the largest metabolic organ in the human body，and impaired liver function can lead to a variety of acute and chronic liver diseases，which can affect the quality of life in mild cases or be life-threatening in severe cases. Therefore，it is important to explore accurate and effective molecular diagnostic markers and therapeutic targets. Mitofusin 2（Mfn2）is a transmembrane motor protein on the outer membrane of mitochondria，and plays an important role not only in mitochondrial fusion regulation，but also in cell energy metabolism，cell apoptosis，cell proliferation，mitochondrial endoplasmic reticulum（ER）connections，ER stress and mitochondrial autophagy，etc. It has been found that abnormal expression or function loss of Mfn2 can lead to abnormal mitochondrial function，which in turn leads to a variety of liver diseases. In this paper，a systematic review of the structure and function of Mfn2 and its mechanisms of action in liver diseases was conducted and found that Mfn2 can be involved in the development of chronic liver diseases through multiple pathways，and improve liver function through modulating Mfn2 overexpression to further slow down and reverse disease progression. This paper aims to provide a scientific reference for basic research of Mfn2 and liver diseases，as well as its clinical application.

【Key words】 Mitochondrial dynamics；Mitochondrial fusion 2；Structure；Function；Liver disease；Review

肝臟是人體最大的代謝器官，不僅參與蛋白質(zhì)、脂類、糖類及維生素等物質(zhì)的合成與分解，還參與激素、藥物等物質(zhì)的轉(zhuǎn)化與代謝。同時，肝臟還具有分泌膽汁、吞噬、防御以及在胚胎時期造血等重要功能。各種致肝損傷因素損害肝臟細胞后易使其產(chǎn)生代謝、合成、解毒、分泌、生物轉(zhuǎn)化及免疫功能障礙，常可致脂肪性肝病、病毒性肝炎、肝纖維化，嚴(yán)重者甚至發(fā)展為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝衰竭等危及生命的疾?。?］。但目前尚缺乏精準(zhǔn)有效的分子診斷標(biāo)志物及治療靶點，因此尋找新的分子標(biāo)識至關(guān)重要。

線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）為定位于線粒體外膜的跨膜動力蛋白，是調(diào)控線粒體融合及維持線粒體結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵因子［2］。Mfn2除介導(dǎo)線粒體融合外，還在細胞能量代謝、細胞凋亡、細胞增殖、線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）連接、ER應(yīng)激及線粒體自噬等過程中發(fā)揮重要作用。近年來研究表明，Mfn2表達異?；蚬δ苋笔c各種肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，例如代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）、病毒性肝炎、肝纖維化、HCC及慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）等。因此，認(rèn)識Mfn2的結(jié)構(gòu)、功能及其在肝臟疾病中的作用機制具有重要的科學(xué)及臨床價值，可為尋找延緩甚至逆轉(zhuǎn)各種肝臟疾病的潛在治療靶點及藥物研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

本文文獻檢索策略：計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2023年2月，中文檢索詞包括“線粒體融合蛋白2”“肝臟疾病”“脂肪性肝病”“病毒性肝炎”“肝纖維化”“肝細胞癌”“肝衰竭”，英文檢索詞包括“mitofusin 2”“l(fā)iver disease”“fatty liver disease”“viral hepatitis”“hepatic fibrosis”“hepatocellular carcinoma”“l(fā)iver failure”。納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻內(nèi)容涉及Mfn2的結(jié)構(gòu)及功能、Mfn2與肝臟疾病的關(guān)系研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：與主題相關(guān)性差、文獻質(zhì)量欠佳、已撤稿及無法獲取全文的文獻。最終納入文獻46篇。

1 Mfn2的結(jié)構(gòu)及表達調(diào)節(jié)

1.1 Mfn2的結(jié)構(gòu) Mfn2是位于線粒體外膜上的一種高度保守的跨膜三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）酶（GTPase），與Mfn1具有77％的同源性和相同功能域［3］。該結(jié)構(gòu)域包括氨基端GTPase結(jié)構(gòu)域、七肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域（heptad-repeat 1，HR1）以及羧基端第2個七肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域（HR2），HR1和HR2之間存在2個跨膜結(jié)構(gòu)域［2-3］。GTPase和HR結(jié)構(gòu)域均暴露于細胞質(zhì)，對融合過程至關(guān)重要［4］。GTPase域有5個功能基序，G1結(jié)合GTP分子的磷酸鹽；G3協(xié)調(diào)水解所需的Mg2+；G1、G2和G3共同構(gòu)成催化中心；G4和G5提供GTP結(jié)合所需的特定構(gòu)象。HR2結(jié)構(gòu)域在并列線粒體之間通過二聚體反平行卷曲螺旋結(jié)構(gòu)形成同源（Mfn1-Mfn1或Mfn2-Mfn2）或異源（Mfn1-Mfn2）二聚體復(fù)合物，參與兩個相鄰線粒體的連接。而后GTP可通過GTPase水解提供的能量介導(dǎo)膜構(gòu)象改變，進而促進線粒體外膜融合［5］。

1.2 Mfn2表達調(diào)節(jié) Mfn2穩(wěn)態(tài)水平取決于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)。線粒體去極化或細胞應(yīng)激時，Mfn2被PTEN誘導(dǎo)的推定激酶1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）磷酸化，Parkin誘導(dǎo)其泛素化，隨后被靶向蛋白酶體降解［3，6］。此外，應(yīng)激誘導(dǎo)的c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）激活也可以促進E3連接酶HUWE1介導(dǎo)的Mfn2磷酸化，進而導(dǎo)致泛素化和蛋白酶體降解，影響線粒體融合［6］。

Mfn2活性亦受信號傳導(dǎo)分子2（recombinant

mothers against decapentaplegic homolog 2，Smad2）的調(diào)控。Smad2作為支架招募Rab-Ras相互作用因子1（RIN1）與Mfn2形成Smad2-RIN1-Mfn2復(fù)合物，此復(fù)合物允許RIN1作為鳥嘌呤核苷酸交換因子激活Mfn2-GTPase，進而促進線粒體三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成及線粒體融合［7］。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1，PGC-1）亦對Mfn2起重要調(diào)節(jié)作用，PGC-1α可刺激肌肉和棕色脂肪組織中Mfn2啟動子區(qū)域2 kb片段的轉(zhuǎn)錄活性，Mfn2啟動子的這一特定區(qū)域與雌激素相關(guān)受體（estrogen related receptor alpha，ERRα）結(jié)合并被其激活，進一步被PGC-1α共激活［6，8］；PGC-1β為PGC-1α同源物亦對于維持Mfn2表達至關(guān)重要［6，8］。Mfn2啟動子區(qū)域還存在Kru?ppel樣因子4（Kru?ppel-like factor 4，KLF4）結(jié)合位點，KLF4過表達可增加Mfn2、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）表達，改善骨骼肌細胞胰島素抵抗（insulin resistance，IR）［9］。此外，糖皮質(zhì)激素及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）亦參與調(diào)控肝臟Mfn2表達［4］。

2 Mfn2的功能

2.1 調(diào)節(jié)細胞能量代謝 Mfn2對于代謝穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要［10］。抑制Mfn2表達可降低線粒體膜電位，使L6E9大鼠骨骼肌及成纖維細胞中葡萄糖氧化及氧消耗減少，表現(xiàn)為棕櫚酸酯氧化速率降低、葡萄糖轉(zhuǎn)運和乳酸產(chǎn)生增加、葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原減少［6］。小鼠肝細胞Mfn2消融可改變線粒體形態(tài)，減少線粒體呼吸復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ，促進糖異生［11］。而HeLa細胞中Mfn2過表達可致線粒體核周聚集，線粒體膜電位增強，葡萄糖氧化增高以及氧化磷酸化復(fù)合物Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ亞基表達增加［12］。因此，促進Mfn2表達可使線粒體功能增強，促進細胞能量代謝，維持機體穩(wěn)態(tài)。

2.2 細胞凋亡 線粒體是內(nèi)在凋亡早期的主要靶標(biāo)。B細胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）蛋白家族在其中發(fā)揮重要作用，抑凋亡蛋白Bcl-2可通過抑制細胞色素C（cytochrome C，Cyt C）釋放維持線粒體的完整性，而Mfn2高表達可抑制Bcl-2表達，破壞線粒體完整性，促進細胞凋亡［6］。另外，凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2相關(guān)X（apoptosis regulators Bcl-2 associated X，Bax）及Bak在線粒體外膜上與Mfn2共定位［6］。Mfn2高表達亦能促進Bax、Bak表達增高，導(dǎo)致線粒體通透性增高促進Cyt C釋放，通過酶聯(lián)反應(yīng)激活Caspase-9形成凋亡復(fù)合體活化Caspase-3，最終經(jīng)蛋白酶解作用誘發(fā)細胞凋亡。若敲除Mfn2基因，Bax、Bak與線粒體的結(jié)合位點隨即消失，細胞對凋亡的抵抗性增加［13］。此外，Mfn2可抑制原癌基因Ras表達，通過抑制Ras-PI3K-Akt通路磷酸化，激活線粒體凋亡途徑，促進細胞凋亡［14］。這提示通過增強Mfn2表達，促進癌細胞、炎癥細胞及異常細胞凋亡，可作為相關(guān)疾病的治療靶點。

2.3 細胞增殖 Mfn2亦為增生抑制基因，Mfn2過表達可通過與Ras結(jié)合，阻礙Ras活化，進而阻斷細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2）的激活，即Mfn2抑制了Ras-Raf-MAPK-ERK1/2的信號通路磷酸化，抑制細胞合成DNA，使有絲分裂細胞進入靜止期，從而抑制多種細胞增殖［15］。另外，ZHANG等［16］研究證明，Mfn2可通過上調(diào)細胞周期蛋白激酶抑制劑p21來阻礙ERK1/2的活化從而抑制細胞增殖。研究顯示，Mfn2的氨基端片段（aa1-264）和羧基端片段（aa265-757）可分別通過不同的機制阻斷細胞增殖：氨基端片段通過與Raf-1相互作用抑制細胞增殖，而Mfn2的羧基端片段通過與Ras相互作用抑制細胞增殖［17］。另外，未磷酸化的視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma protein，Rb）蛋白與轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合可致細胞阻滯在G0/G1期，Mfn2可降低Rb磷酸化水平調(diào)節(jié)細胞增殖［18］。上述研究結(jié)果提示，若能通過調(diào)控Mfn2表達，抑制癌細胞增殖及促進正常細胞生長，有益于維持肝功能穩(wěn)態(tài)，逆轉(zhuǎn)肝臟損傷。

2.4 ER線粒體連接 部分Mfn2定位在ER膜，特別是ER-線粒體連接膜，參與ER和線粒體的連接［3］。研究表明小鼠成纖維細胞中Mfn2消融可致ER和線粒體距離增加及線粒體形態(tài)改變［19］。而Mfn2過表達可使細胞ER-線粒體接觸位點數(shù)量增加，ER向線粒體之間鈣轉(zhuǎn)移增加［20］，線粒體鈣超載可通過延長通透性轉(zhuǎn)換孔的打開使線粒體對凋亡刺激敏感，致線粒體膜電位耗散、線粒體腫脹和包括CytC在內(nèi)的促凋亡因子的釋放［21］。然而矛盾的是，有研究表明在Mfn2敲除或急性Mfn2減少的細胞中，與ER相連的線粒體外膜百分比卻出現(xiàn)了增加現(xiàn)象，且ER向線粒體轉(zhuǎn)運鈣離子增強，細胞對死亡刺激更敏感［22］。上述兩種研究結(jié)果不一致，可能因為動物或細胞模型不同，培養(yǎng)周期及實驗方法有差異。因此，Mfn2介導(dǎo)ER-線粒體外膜融合機制仍需更進一步研究闡明及驗證。

2.5 ER應(yīng)激 Mfn2還參與了對ER應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。這一反應(yīng)依賴一種復(fù)雜的信號傳導(dǎo)機制，即未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），其旨在清除未折疊蛋白，恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)［11］。Mfn2可通過調(diào)控位于ER膜上的蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA -like ER kinase，PERK）介導(dǎo)的UPR參與ER應(yīng)激反應(yīng)信號調(diào)節(jié)。PERK可監(jiān)測未折疊蛋白的積累，激活特定信號通路，誘發(fā)ER應(yīng)激。而Mfn2是PERK的上游調(diào)節(jié)因子，可以直接與PERK相互作用，基礎(chǔ)條件下維持PERK的失活［23］。研究表明，Mfn2消融可誘導(dǎo)ER膜中UPR蛋白活化，引起ER應(yīng)激［24］。相反，促進Mfn2表達可改善ER應(yīng)激，進而減緩或阻止ER應(yīng)激相關(guān)的肝損傷。

2.6 線粒體自噬 線粒體自噬是一種選擇性清除受損線粒體的特異性自噬現(xiàn)象，可維持線粒體網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)細胞中線粒體受損，PINK1/Parkin信號通路被激活，PINK1轉(zhuǎn)位并聚集錨定在線粒體外膜上，招募E3連接酶Parkin并激活，活化的Parkin可對Mfn2泛素化修飾形成泛素鏈，并募集脂化的自噬受體LC3至線粒體外膜進一步形成自噬體，受損的線粒體隨后被自噬體包圍和吞噬，自噬體與溶酶體融合導(dǎo)致自噬體內(nèi)容物降解，即誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生［3］。研究表明，Mfn2缺失可使功能異常的線粒體聚集增多，并導(dǎo)致自噬小體形成減少及自噬小體-溶酶體融合缺陷，發(fā)生自噬障礙［25-26］。肌肉中Mfn2損耗與自噬抑制、線粒體異常集聚有關(guān)，可能導(dǎo)致肌少癥［27］。

綜上所述，Mfn2通過其獨特的分子結(jié)構(gòu)及表達調(diào)節(jié)發(fā)揮眾多作用，參與各種細胞死亡途徑。上調(diào)或下調(diào)Mfn2表達，可通過不同信號通路參與各種肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展。

3 Mfn2與肝臟疾病

3.1 MAFLD MAFLD的診斷是以代謝功能障礙如高脂血癥、2型糖尿病及高血壓等為基礎(chǔ)，可與其他肝臟疾病共存［28］。研究證實，肥胖和2型糖尿病患者Mfn2表達減少，而運動和體質(zhì)量減輕可使Mfn2表達增加。原因可能為體育鍛煉能促進PGC-1α、ERRα激活，Mfn2轉(zhuǎn)錄，線粒體融合和GLUT4活化，從而增加胰島素敏感性，降低脂質(zhì)沉積［29-30］。反之若抑制線粒體Mfn2表達，可使線粒體喪失正常的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而變成散在孤立的聚集狀，并降低線粒體膜電位，抑制細胞有氧葡萄糖代謝，導(dǎo)致線粒體膜孔隙增大而引起質(zhì)子漏；且可刺激JNK通路，促進脂質(zhì)中間體的形成，導(dǎo)致肌肉和肝臟中發(fā)生IR，從而引起MAFLD及相關(guān)的代謝疾?。?4，31］。而胰島素給藥可以通過阻斷絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogen extracellular signal regulated kinase，MEK）依賴性級聯(lián)反應(yīng)，上調(diào)Mfn2表達，促進Mfn2與Ras結(jié)合激活PI3K-Akt信號通路逆轉(zhuǎn)線粒體結(jié)構(gòu)變化，誘導(dǎo)線粒體融合，改善IR［32］。因此，代謝異常誘導(dǎo)的IR可通過靶向胰島素信號通路促進Mfn2過表達而逆轉(zhuǎn)。此外，下丘腦前阿片黑素皮質(zhì)激素神經(jīng)元中Mfn2特異性敲除亦可導(dǎo)致ER應(yīng)激、瘦素抵抗，從而導(dǎo)致食欲增加、能量消耗減少和肥胖［33］。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）為非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）/MAFLD的嚴(yán)重類型，亦與Mfn2存在關(guān)聯(lián)。HERNáNDEZ-ALVAREZ等［34］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟特異性Mfn2消融可引起肝臟炎癥、三酰甘油蓄積，促進NASH的發(fā)生、發(fā)展。通過促進NASH小鼠模型Mfn2過表達，可使Mfn2結(jié)合磷脂酰乙醇胺（phosphatidylserine，PS），并特異性地將PS轉(zhuǎn)移至膜結(jié)構(gòu)域，進一步轉(zhuǎn)移至線粒體并促進線粒體PS的合成，抑制ER應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)、減少三酰甘油蓄積，從而改善NASH表型。綜上，促進Mfn2表達可成為改善MAFLD發(fā)生、發(fā)展的新途徑。

3.2 病毒性肝炎 線粒體損傷和氧化應(yīng)激是慢性乙型及丙型肝炎的突出特征，線粒體肝損傷長期以來被認(rèn)為是慢性肝炎中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的后果之一［35］。HBV感染與細胞Ca2+信號下調(diào)、線粒體去極化和功能障礙以及活性氧的產(chǎn)生有關(guān)。研究表明，許多DNA和RNA病毒參與調(diào)節(jié)線粒體自噬過程，可抑制宿主免疫反應(yīng)，防止被吞噬清除，有利于病毒復(fù)制和成熟［35］。HBV及其編碼的乙型肝炎病毒X蛋白可誘發(fā)線粒體級聯(lián)反應(yīng)，刺激Parkin、PINK1和自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈β3（autophagy microtubule-associated protein light chain β3，LC3B）的基因表達，并誘導(dǎo)Parkin向線粒體募集、轉(zhuǎn)位，進一步促進其底物Mfn2的泛素化和降解，導(dǎo)致線粒體動力學(xué)改變（如線粒體腫脹、嵴缺失、線粒體分裂），最終通過線粒體自噬清除受損的線粒體，促進受感染細胞的細胞活力，抑制HBV感染的細胞凋亡，從而促進持續(xù)性感染及慢性肝炎。同樣，丙型肝炎病毒是一種陽性單鏈RNA病毒，亦可誘導(dǎo)Parkin介導(dǎo)的選擇性自噬，利于病毒復(fù)制。因此，也許可以針對Mfn2過表達促進受感染細胞凋亡方面，設(shè)計對抗慢性病毒感染的新型治療方法。

3.3 肝纖維化 肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化與增殖是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)，慢性炎癥反應(yīng)是肝纖維化形成的前提及驅(qū)動力。因此，促進活化的HSC細胞凋亡、抑制肝臟炎癥是防治肝纖維化的重要手段［36］。Mfn2可通過多種信號通路抑制肝纖維化相關(guān)因子生成，從而抑制肝纖維化發(fā)生發(fā)展。ZHU等［37］發(fā)現(xiàn)過表達Mfn2可抑制TGF-β1/Smad信號通路，使α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）及Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型膠原蛋白下調(diào)，拮抗肝纖維化相關(guān)因子生成，并顯著減少免疫細胞浸潤，抑制肝臟炎癥反應(yīng)，促進HSC細胞凋亡，改善肝纖維化。另有研究表明抑制Ras、ERK1/2及JNK1/2介導(dǎo)的MAPK信號通路傳導(dǎo)可抑制HSC過度增殖，促進HSC凋亡，而Mfn2蛋白已被證實是MAPK信號傳導(dǎo)的負性調(diào)節(jié)因子，因此，在HSC中Mfn2基因抑制肝纖維化相關(guān)因子生成的機制可能與MAPK信號通路的傳導(dǎo)有關(guān)［38］。此外，Mfn2亦可通過調(diào)控PI3K/Akt及mTOR信號通路促進HSC凋亡，抑制肝纖維化發(fā)生、發(fā)展［39-40］。綜上，Mfn2在HSC細胞凋亡及肝纖維化調(diào)控方面至關(guān)重要，可能是減輕肝纖維化的潛在治療靶點。

3.4 HCC 人類1號染色體短臂36.22是Mfn2定位位點，該位點為惡性腫瘤的突變高發(fā)區(qū)，提示Mfn2的異常表達或功能缺失可能是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素［18］。研究顯示，Mfn2是HCC患者的獨立預(yù)測因素，HCC組織中Mfn2的表達顯著低于周圍正常肝組織，且Mfn2高表達的患者比低表達患者有更長的總生存期，其可作為判定腫瘤分化程度、病理分期的一種新的參考指標(biāo)［41］。在腫瘤中，Mfn2具有促凋亡和抗增殖的雙重功能。高表達Mfn2通過PI3K/Akt凋亡通路及ERK1/2增殖通路促進腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤細胞增殖，將細胞周期阻滯于G0/G1或G2/M期抑制細胞進行有絲分裂，從而抑制腫瘤生長［14］。此外，Mfn2高表達可介導(dǎo)HepG2細胞凋亡，下調(diào)線粒體膜電位，并使ER Ca2+進入線粒體，導(dǎo)致ER Ca2+濃度下降，而線粒體Ca2+濃度升高，細胞內(nèi)活性氧升高，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡［41］。研究表明，17β羥基類固醇脫氫酶13作為能催化類固醇和脂代謝的酶，與肝臟脂肪代謝和肝癌發(fā)展密切相關(guān)，與Mfn2表達呈顯著正相關(guān)［42］，但其直接調(diào)控關(guān)系目前還有待深入研究。此外，微小RNA（microRNA，miRNA）也是抑制HCC細胞增殖和促進凋亡的重要因素。研究表明，miR-150、miR-761可能通過上調(diào)Mfn2的水平抑制HCC細胞的增殖、遷移、侵襲能力，并促進其凋亡［43-45］。綜上，Mfn2是HCC患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，也是HCC的潛在治療靶點。

3.5 ACLF 盡管臨床治療水平突飛猛進，ACLF仍然保持著高發(fā)生率和高死亡率。XUE等［45］研究結(jié)果顯示，Mfn2過表達可降低SD大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善ACLF引起的大量肝細胞壞死和竇狀擴張伴充血癥狀，減少肝細胞嗜酸性粒細胞及中性粒細胞浸潤。Mfn2可能是通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路誘導(dǎo)自噬，從而抑制脂質(zhì)積累、蛋白質(zhì)聚集、慢性細胞死亡、氧化應(yīng)激和炎癥，維持細胞穩(wěn)態(tài)，以延緩疾病進展，減輕ACLF的肝損傷［46］。此外，Mfn2在ACLF中也發(fā)揮抗凋亡功能［45-46］。首先，自噬可能是ACLF中Mfn2抗凋亡功能的觸發(fā)因素。其次，Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B interacting protein 3，BNIP3）是一種促凋亡蛋白，BNIP3通過BH3結(jié)構(gòu)域競爭Beclin-1與Bcl-2結(jié)合，抑制Bcl-2基因表達促進細胞凋亡。而在ACLF模型中，Mfn2可降低肝細胞自噬損傷模型中BNIP3的表達，抑制細胞凋亡。因此，Mfn2在ACLF中發(fā)揮保護作用，可為ACLF患者提供一個有前景的治療靶點。

4 結(jié)論及展望

綜上所述，隨著Mfn2研究的不斷深入，Mfn2的功能越來越受到重視。Mfn2除了介導(dǎo)線粒體融合和維持線粒體正常的結(jié)構(gòu)和功能外，亦在調(diào)節(jié)細胞能量代謝，細胞凋亡、增殖，線粒體ER連接、ER應(yīng)激、線粒體自噬等過程中發(fā)揮重要作用，并調(diào)控多種肝臟病理狀態(tài)發(fā)生、發(fā)展。伴隨分子生物學(xué)的進展，Mfn2的結(jié)構(gòu)、作用機制和調(diào)節(jié)機制將進一步明確，探究其在不同肝臟疾病中的調(diào)控作用，有望為相關(guān)疾病的治療提供至關(guān)重要的新靶標(biāo)和新思路。但目前對于Mfn2與肝臟疾病之間的臨床研究仍較少，鑒于Mfn2對于肝臟疾病的重要調(diào)控作用，未來尚需進一步探究臨床范圍內(nèi)Mfn2作為各種肝臟疾病診斷標(biāo)志物的靈敏度與特異度及其作為治療靶點的有效性，實現(xiàn)Mfn2從基礎(chǔ)研究到臨床實踐的轉(zhuǎn)化，最終使患者受益，降低肝臟疾病發(fā)病率及死亡率。

作者貢獻：苑喜微負責(zé)資料收集及論文撰寫；南月敏負責(zé)質(zhì)量控制及審校，對論文負責(zé)。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-01；修回日期：2023-04-07）

（本文編輯：王世越）