程序性死亡因子1/程序性死亡因子1配體抑制劑治療腎細(xì)胞癌有效性及安全性的Meta分析

【摘要】 背景 腎細(xì)胞癌因起病隱匿，缺乏早期典型的臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移或已到晚期，根治性腎細(xì)胞癌切除術(shù)療效較差。近年來，隨著靶向治療在腫瘤治療中廣泛應(yīng)用，很大程度上降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率，但由于存在一定的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，因而臨床治療的有效性及安全性缺乏循證依據(jù)。目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)程序性死亡因子1（PD-1）/程序性死亡因子1配體（PD-L1）抑制劑治療腎細(xì)胞癌的有效性及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)及PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Clinical Trials英文數(shù)據(jù)庫(kù)和手動(dòng)檢索以收集PD-1/PD-L1抑制劑治療腎細(xì)胞癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組為接受PD-1/PD-L1抑制劑治療，對(duì)照組為接受常規(guī)治療或安慰劑。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022-09-30。由2位研究員獨(dú)立提取和整理資料，依據(jù)Cochrane 5.3手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入11篇文獻(xiàn)，研究對(duì)象

7 895例，試驗(yàn)組3 936例，對(duì)照組3 959例。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于對(duì)照組〔HR=0.87，95%CI（0.84，0.90），Plt;0.000 01；HR=0.85，95%CI（0.78，0.92），Plt;0.000 1〕；試驗(yàn)組客觀緩解率（ORR）、部分緩解率（PR）、完全緩解率（CR）、基本控制率（DCR）高于對(duì)照組〔RR=1.72，95%CI（1.39，2.12），Plt;0.000 01；RR=1.56，95%CI（1.20，2.01），P=0.000 7；RR=3.05，95%CI（2.39，3.09），Plt;0.000 01；

RR=1.12，95%CI（1.05，1.20），P=0.000 5〕；試驗(yàn)組疾病穩(wěn)定率（SD）低于對(duì)照組〔RR=0.66，95%CI（0.62，0.72），Plt;0.000 01〕。試驗(yàn)組和對(duì)照組疾病進(jìn)展率（PD）、總不良反應(yīng)發(fā)生率（AEs）、Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率、Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.73，95%CI（0.53，0.99），P=0.05；RR=1.01，95%CI（0.89，1.04），P=0.60；RR=1.02，95%CI（0.88，1.17），P=0.82；RR=1.02，95%CI（0.88，1.19），P=0.80〕。Egger's檢驗(yàn)結(jié)果均為Pgt;0.05，表明各研究間發(fā)表偏倚不顯著。結(jié)論 PD-1/PD-L1抑制劑治療腎細(xì)胞癌可顯著改善和提高患者的OS、PFS、ORR、PR、CR和DCR，其安全性較好，未增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，從而證實(shí)PD-1/PD-L1抑制劑治療腎細(xì)胞癌在臨床有效性及安全性方面有一定的優(yōu)越性。

【關(guān)鍵詞】 癌，腎細(xì)胞；程序性細(xì)胞死亡受體1；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；有效性；安全性；Meta分析

【中圖分類號(hào)】 R 730.26 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0180

【引用本文】 張懂理，沈沖，張衛(wèi)川，等. 程序性死亡因子1/程序性死亡因子1配體抑制劑治療腎細(xì)胞癌有效性及安全性的Meta分析［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（30）：3815-3822，3832. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0180. ［www.chiangp.net］

ZHANG D L，SHEN C，ZHANG W C，et al. Efficacy and safety of programmed death-1/programmed death-1 ligand inhibitors in the treatment of renal cell cancer：a Meta-analysis［J］. Chinese General Practice，2023，26（30）：3815-3822，3832.

Efficacy and Safety of Programmed Death-1/Programmed Death-1 Ligand Inhibitors in the Treatment of Renal Cell Cancer：a Meta-analysis ZHANG Dongli1，SHEN Chong1，ZHANG Weichuan2，CHEN Haibin2，ZHAO Jianjun2*

1.College of Clinical Medicine，Hebei University of Engineering，Handan 056002，China

2.Department of Urology，Affiliated Hospital ofHebei University of Engineering，Handan 056002，China

*Corresponding author：ZHAO Jianjun，Associate professor；E-mail：zhaojianjun1668@163.com

【Abstract】 Background Renal cell carcinoma（RCC） is characterized by insidious onset，lack of early typical clinical manifestations，metastasis or advanced stage at diagnosis in most patients and poor efficacy of radical nephrectomy. In recent years，with the broadly application of targeted therapies in tumors，the postoperative recurrence and mortality rates have been greatly reduced. However，there is a lack of evidence for the efficacy and safety of clinical treatment due to the existence of certain adverse effects and complications. Objective To systematically review the efficacy and safety of programmed death-1（PD-1）/programmed death-1 ligand（PD-L1） inhibitors in the treatment of RCC. Methods CNKI，Wanfang Data，VIP，PubMed，Web of Science，Embase，Cochrane Library，Clinical Trials and other English databases were searched by computer and manually for the randomized controlled trials of PD-1/PD-L1 inhibitors for RCC from the inception to 2022-09-30. Two researchers independently extracted and collated the data，evaluated the quality of the included literature according to Cochrane 5.3 manual criteria，and performed meta-analysis using RevMan 5.4 software. Results A total of 11 papers were finally included，involving 7 895 study subjects with 3 936 cases in the trial group and 3 959 cases in the control group. Meta-analysis results showed that the overall survival（OS） and progression-free survival（PFS） were better in the trial group than in the control group〔HR=0.87，95%CI（0.84，0.90），Plt;0.000 01；HR=0.85，95%CI（0.78，0.92），Plt;0.000 1〕；the objective response rate（ORR），partial response rate（PR），complete response rate（CR），and disease-control rate（DCR） were higher in the trial group than in the control group〔RR=1.72，95%CI（1.39，2.12），Plt;0.000 01；RR=1.56，95%CI（1.20，2.01），P=0.000 7；RR=3.05，95%CI（2.39，3.09），Plt;0.000 01；RR=1.12，95%CI（1.05，1.20），P=0.000 5〕；the rate of stable disease（SD） was lower in the trial group than in the control group〔RR=0.66，95%CI（0.62，0.72），Plt;0.000 01〕.

The differences were not statistically significant when comparing the rate of PD，total rate of adverse events（AEs），rates of grade Ⅰ-Ⅱ adverse events and grade Ⅲ-Ⅴ adverse events between the trial and control groups〔RR=0.73，95%CI（0.53，

0.99），P=0.05；RR=1.01，95%CI（0.89，1.04），P=0.60；RR=1.02，95%CI（0.88，1.17），P=0.82；RR=1.02，95%CI（0.88，1.19），P=0.80〕. Egger's tests resulted in Pgt;0.05，indicating no significant publication bias among studies. Conclusion PD-1/PD-L1 inhibitors for RCC can significantly improve and enhance OS，PFS，ORR，CR，PR and DCR in patients without increasing the incidence of adverse effects in terms of safety，thus confirming the superiority of PD-1/PD-L1 inhibitors for RCC in terms of clinical efficacy and safety.

【Key words】 Carcinoma，renal cell；Programmed cell death 1 receptor；Immune checkpoint inhibitors；Efficacy；Safety；Meta-analysis

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是來源于腎小管上皮細(xì)胞的惡性尿路腫瘤，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%［1］，是男性第六大和女性第八大的常見癌癥［2］，其發(fā)病率以每年1.6%的速度增長(zhǎng)，且預(yù)后差，以男性多發(fā)［3］。目前根治性手術(shù)是其主要的治療手段，但約25%的患者就診時(shí)已是中晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，20%～50%局限性RCC患者術(shù)后最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC），而mRCC對(duì)常規(guī)放化療不敏感，且具有多耐藥性［4］，導(dǎo)致術(shù)后預(yù)后較差，約80%的患者術(shù)后生存時(shí)間不足5年［5］。近年來，腫瘤免疫治療為mRCC或晚期腎細(xì)胞癌（aRCC）提供了新的治療方案，并獲得良好的生存效益。程序性死亡因子1（PD-1）/程序性死亡因子1配體（PD-L1）抑制劑作為免疫前哨單克隆抗體，廣泛應(yīng)用于黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤和腎癌的治療，并在mRCC的治療中廣受關(guān)注［6］。研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑治療RCC可顯著提高抗癌的臨床治療效果，有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［7］?，F(xiàn)階段，國(guó)外基于IMmotion010、CheckMate 025、CheckMate 214及KEYNOTE-426試驗(yàn)分別對(duì)阿替利珠單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗等PD-1/PD-L1抑制劑單用或聯(lián)合治療RCC的療效及安全性進(jìn)行了多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，但研究結(jié)論仍存在差異。為了綜合評(píng)估PD-1/PD-L1抑制劑在RCC治療中的有效性及安全性，本研究采用Meta分析對(duì)已發(fā)表的PD-1/PD-L1抑制劑治療RCC的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而為RCC免疫治療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)研究類型及研究對(duì)象 已發(fā)表的Ⅱ、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語言限定為中文和英文，并經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的RCC患者，年齡、性別、TNM分期、既往史、用藥史不限。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為接受PD-1/PD-L1抑制劑治療，對(duì)照組為接受常規(guī)治療或安慰劑。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 有效性指標(biāo)：（1）總生存期（OS）指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間；（2）無進(jìn)展生存期（PFS）指從隨機(jī)化開始至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）的時(shí)間；（3）完全緩解率（CR）指除結(jié)節(jié)性疾病外，所有目標(biāo)病灶完全消失的患者比例；（4）部分緩解率（PR）指所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%的患者比例；（5）客觀緩解率（ORR）指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的患者比例，包括CR+PR；（6）疾病進(jìn)展率（PD）指靶病灶最大徑之和≥20%或出現(xiàn)新病灶的患者比例；疾病控制率（DCR）指通過治療干預(yù)導(dǎo)致CR、PR或疾病穩(wěn)定的晚期腫瘤患者的百分比；（7）疾病穩(wěn)定率（SD）指靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平，介于兩者之間的患者比例；（8）安全性指標(biāo)：治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率〔總不良反應(yīng)率（AEs）、Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)、Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)〕。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)、病例報(bào)告、綜述類文獻(xiàn)；（2）回顧性研究文獻(xiàn)；（3）僅有摘要或無結(jié)果文獻(xiàn)；（4）非對(duì)照性文獻(xiàn)；（5）非隨機(jī)對(duì)照Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)及PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Clinical Trials英文數(shù)據(jù)庫(kù)和手動(dòng)檢索PD-1/PD-L1抑制劑治療RCC的RCT。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022-09-30。結(jié)合主題詞及自由詞進(jìn)行檢索，中文檢索詞為腎臟腫瘤、腎癌、腎細(xì)胞癌、腎臟腺癌、腎集合管癌、腫瘤、癌癥、惡性腫瘤、程序性細(xì)胞死亡1抑制劑、程序性死亡1抑制劑、程序性死亡因子1配體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、特瑞普利單抗、PD-1/PD-L1抑制劑、納武利尤單抗（歐狄沃）、派姆單抗（可瑞達(dá)）、阿替利珠單抗（泰圣奇）、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗。英文檢索詞為Renal Neoplasms、Kidney Cancers、Renal Cancers、Renal Cell Carcinomas、Tumor、Cancer、Malignancy、PD-1、PD-L1、Programmed Cell Death Protein 1、Programmed Cell Death Protein 1 Inhibitors、Immune Checkpoint Inhibitor、PD-L1 Inhibitors、Nivolumab、Opdivo、ONO 4538、pembrolizumab、keytruda、SCH-900475、lambrolizumab、atezolizumab、Tecentriq、MPDL3280A、durvalumab、Imfinzi、MEDI 4736、Bavencio、Avelumab、MSB0010718C、Camrelizumab、SHR-1210、sintilimab。PubMed的檢索策略見表1。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究員依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選研究文獻(xiàn)，按照之前設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)表格提取相關(guān)信息，對(duì)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)，若遇到分歧，則由第三方討論后決定，提取主要內(nèi)容如下：（1）文獻(xiàn)的基本情況，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間等；（2）研究對(duì)象的基本信息，包括樣本量；（3）干預(yù)措施的實(shí)施細(xì)節(jié)等；（4）研究的結(jié)局指標(biāo)，包括OS、PFS、PR、CR、ORR、SD、PD、DCR、AEs等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane 5.3手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究員對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，通過Egger's法、Begg's法對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.4軟件對(duì)提取的資料進(jìn)行Meta分析，采用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，評(píng)估使用PD-1/PD-L1與OS和PF的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度；采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，評(píng)估單用或聯(lián)合使用PD-1/PD-L1與ORR、PR、CR、SD、PD、DCR及AEs的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。采用χ2檢驗(yàn)和I2值對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若納入研究間不存在異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析；若納入研究間存在異質(zhì)性（Plt;0.1，I2gt;50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析［8-9］。以α=0.05為Meta分析差異的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)4 491篇，通過閱讀題目、摘要及全文，排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、病例報(bào)告、回顧性研究、單臂研究、非RCT，最后共納入文獻(xiàn)11篇［10-20］進(jìn)行Meta分析，具體文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入11篇文獻(xiàn)，研究患者7 895例，其中試驗(yàn)組3 936例，對(duì)照組3 959例，納入文獻(xiàn)的詳細(xì)特征見表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2、3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性

2.3.1.1 OS 10篇文獻(xiàn)［10-19］報(bào)告了OS，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.41，I2=3%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組OS優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.87，95%CI（0.84，0.90），Plt;0.000 01〕，見圖4。

2.3.1.2 PFS 9篇文獻(xiàn)［12-20］報(bào)告了PFS，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=87%，Plt;0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PFS優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.85，95%CI（0.78，0.92），Plt;0.000 1〕，見圖5。

2.3.1.3 ORR 9篇文獻(xiàn)［12-20］報(bào)告了ORR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=89%，Plt;0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.72，95%CI（1.39，2.12），Plt;0.000 01〕，見圖6。

2.3.1.4 PR 9篇文獻(xiàn)［12-20］報(bào)告了PR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，Plt;0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.56，95%CI（1.20，2.01），P=0.000 7〕，見圖7。

2.3.1.5 CR 9篇文獻(xiàn)［12-20］報(bào)告了CR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.74），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組CR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=3.05，95%CI（2.39，3.90），Plt;0.000 01〕，見圖8。

2.3.1.6 PD 9篇文獻(xiàn)［12-20］報(bào)告了PD，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=84%，Plt;0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組PD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.73，95%CI（0.53，0.99），P=0.05〕，見圖9。

2.3.1.7 SD 7篇文獻(xiàn)［12-17，19］報(bào)告了SD，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=43%，P=0.10），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組SD低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.66，95%CI（0.62，0.72），Plt;0.000 01〕，見圖10。

2.3.1.8 DCR 9篇文獻(xiàn)［12-20］報(bào)告了DCR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=77%，Plt;0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組DCR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.12，95%CI（1.05，1.20），P=0.000 5〕，見圖11。

2.3.2 安全性

2.3.2.1 AEs 9篇文獻(xiàn)［10-14，16-18，20］報(bào)告了治療相關(guān)的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=86%，Plt;0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組AEs比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.01，95%CI（0.89，1.04），P=0.60〕，見圖12。

2.3.2.2 Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率 9篇文獻(xiàn)［10-15，17-19］

報(bào)告了Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=87%，Plt;0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.02，95%CI（0.88，1.17），P=0.82〕，見圖13。

2.3.2.3 Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率 9篇文獻(xiàn)［10-15，17-19］

報(bào)告了Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，Plt;0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.02，95%CI（0.88，1.19），P=0.80〕，見圖14。

2.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 采用Begg's和Egger's對(duì)OS偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果顯示P=0.929、0.987，提示各研究間發(fā)表偏倚不顯著；采用Egger's對(duì)其他指標(biāo)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，檢驗(yàn)結(jié)果均為Pgt;0.05，表明各研究間發(fā)表偏倚不顯著，見表3。

2.5 敏感性分析 對(duì)OS、PFS 2個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果表明改變效應(yīng)模型對(duì)合并結(jié)果影響不明顯。采用剪補(bǔ)法進(jìn)行敏感性分析，表明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好，見圖15。

3 討論

本研究通過對(duì)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，最終納入11篇高質(zhì)量的國(guó)外Ⅱ、Ⅲ期RCT研究，以O(shè)S、PFS、ORR、PR、CR、PD、FD、DCR、AEs為結(jié)局指標(biāo)，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑組與常規(guī)治療或安慰劑組治療RCC的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)分析評(píng)估。首先，在臨床總療效方面，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組在OS、PFS、ORR、PR、CR、DCR等方面優(yōu)于對(duì)照組，說明PD-1/PD-L1抑制劑在治療RCC方面有較好的臨床獲益。但在PD方面試驗(yàn)組與對(duì)照組卻未表現(xiàn)出明顯差異，試驗(yàn)組SD低于對(duì)照組。其次，在安全性方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組總AEs、Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)、Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)均無差異，說明試驗(yàn)組較對(duì)照組在治療RCC的安全性方面無顯著差異，進(jìn)一步證明PD-1/PD-L1抑制劑治療RCC不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的安全性。

RCC作為全球第12位常見癌癥［21］，因其早期無典型的臨床特征，25%～75%的患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)失了最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，且mRCC預(yù)后不良，5年生存率不足10%［22］。即使行根治性腎癌切除術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率從低風(fēng)險(xiǎn)患者的10%到高風(fēng)險(xiǎn)患者的68%不等［23］。隨著靶向治療在癌癥中廣泛應(yīng)用，極大地改善了mRCC及aRCC預(yù)后，延長(zhǎng)了RCC患者的OS及PFS。但由于抗藥性的出現(xiàn)，作為一線的舒尼替尼等靶向藥物對(duì)部分mRCC和aRCC的療效不甚滿意。PD-1作為B7-CD28共刺激受體家族的成員之一，在T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞上明顯高表達(dá)［9］，而PD-L1主要存在于腫瘤細(xì)胞，二者特異性結(jié)合后，在腫瘤組織中異常高表達(dá)［24］；在機(jī)體中，當(dāng)PD-1/PD-L1信號(hào)通路被激活時(shí)，能有效地減少機(jī)體免疫反應(yīng)對(duì)周圍組織的免疫損傷；在腫瘤中，過度激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路會(huì)顯著抑制CD4及CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖及活化，減少凋亡，從而抑制機(jī)體免疫T淋巴細(xì)胞的存活、增殖和殺傷細(xì)胞因子釋放等免疫作用，同時(shí)誘導(dǎo)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用減弱，最終形成免疫耐受，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞在無機(jī)體免疫應(yīng)答細(xì)胞的監(jiān)視下快速發(fā)生、發(fā)展［25-26］。PD-1/PD-L1抑制劑能夠有效阻斷這一效應(yīng)，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的免疫功能，發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫作用。根據(jù)歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)和歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)指南推薦，對(duì)于中危或高風(fēng)險(xiǎn)可手術(shù)的透明細(xì)胞RCC患者，可以單用或聯(lián)合帕博利珠單抗為代表的PD-1/PD-L1抑制劑作為腎癌根治術(shù)后或mRCC輔助免疫治療，并在CheckMate 025、CheckMate 214及KEYNOTE-426多中心、RCT中證實(shí)能夠取得較好的生存效益［27-28］。

CheckMate 9ER研究表明，在晚期RCC患者中，納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼的中位OS為37.7個(gè)月，舒尼替尼為34.3個(gè)月，且武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼的中位PFS是舒尼替尼的2倍，說明PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合卡博替尼可顯著延長(zhǎng)OS及PFS，顯著改善aRCC患者的預(yù)后［17］；IMmotion151研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑在mRCC治療中能有效改善患者的ORR，延長(zhǎng)OS，且發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性人群的OS和PFS改善更為明顯，臨床預(yù)后較好；但治療相關(guān)的不良反應(yīng)較舒尼替尼較為常見，包括胃腸道和皮膚不良事件通常與生活質(zhì)量受損有關(guān)，PD-1/PD-L1抑制劑癥狀對(duì)患者日常功能的影響明顯晚于舒尼替尼，中位延遲7個(gè)月［18］。CheckMate 9ER研究和IMmotion151是目前使用PD-1/PD-L1抑制劑兩種較大樣本、多中心RCT。

本研究存在的局限性，在對(duì)各研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析后，發(fā)現(xiàn)部分研究間存在較大異質(zhì)性，其原因可能：（1）納入研究的樣本量、人群分布、種族、腫瘤類型等差異較大；（2）接受PD-1/PD-L1抑制劑治療前患者接受傳統(tǒng)一線化療方案存在差異；（3）多數(shù)研究在設(shè)計(jì)中未能實(shí)施隨機(jī)分配及盲法，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果存在很大偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（4）雖然均采用PD-1/PD-L1單抗類藥物治療，但單用或聯(lián)合使用以及不同藥物間的療效可能存在差異；（5）試驗(yàn)中患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他原因中途退出以及失訪。除以上原因外由于腫瘤臨床試驗(yàn)的特殊性，還有可能與結(jié)局指標(biāo)測(cè)量、地域分布、性別、TNM分期等其他差異相關(guān)，但目前由于數(shù)據(jù)有限，暫未對(duì)這些因素進(jìn)行分層分析。

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑Atezolizumab、Pembrolizumab、Nivolumab、Avelumab治療RCC患者有一定的優(yōu)勢(shì)和安全性。但由于納入研究的樣本量相對(duì)較少，仍需要更多高質(zhì)量、多中心RCT進(jìn)一步驗(yàn)證，為RCC的免疫治療提供更為全面穩(wěn)健的臨床證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：張懂理提出并設(shè)計(jì)研究方案，制訂具體的研究方案，負(fù)責(zé)論文起草；張懂理、沈沖提取研究所需信息及數(shù)據(jù)；張衛(wèi)川、陳海濱負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、分析、繪圖；趙建軍負(fù)責(zé)最終版修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-12-05；修回日期：2023-04-12）

（本文編輯：賈萌萌）