天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與兒童噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥預(yù)后的相關(guān)性研究

【摘要】 背景 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）是近年來(lái)評(píng)估急危重癥預(yù)后的新指標(biāo)。目前AST/ALT僅報(bào)道可用于評(píng)估成人噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）的預(yù)后，而兒童HLH尚未見(jiàn)相關(guān)研究。目的 探討HLH患兒AST/ALT與臨床特征的關(guān)系及預(yù)后意義，為臨床早期識(shí)別并診斷兒童HLH提供理論依據(jù)。方法 選取2013年1月—2022年5月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診為HLH的128例住院患兒為研究對(duì)象，通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患兒的基線資料。將患兒按AST/ALT三分位數(shù)分為3組：T1組（AST/ALT≤1.57，n=43），T2組（1.57lt;AST/ALTlt;3.22，n=42），T3組（AST/ALT≥3.22，n=43）。采取門診復(fù)查和電話隨訪形式對(duì)患兒進(jìn)行隨訪。隨訪開(kāi)始時(shí)間為患兒出院時(shí)間，每6個(gè)月隨訪1次，隨訪截至2022-06-01，終止事件為患兒死亡或失訪。采用Spearman秩相關(guān)分析探討AST/ALT與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的相關(guān)性。繪制實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測(cè)HLH患兒死亡的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）并計(jì)算最佳截?cái)嘀怠２捎肒aplan-Meier法繪制生存曲線分析不同AST/ALT分組對(duì)患者總生存期的影響，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討HLH患兒死亡的影響因素。結(jié)果

3組患兒性別、進(jìn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）情況、治療方式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。3組患兒呼吸衰竭、休克發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。T3組患兒乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、血清鐵蛋白和活化部分凝血活酶時(shí)間高于T1、T2組，白蛋白、纖維蛋白原水平低于T1、T2組（Plt;0.05）；T2、T3組Na+水平低于T1組，C反應(yīng)蛋白水平高于T1組（Plt;0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AST/ALT與中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（rs=0.182，P=0.040）、C反應(yīng)蛋白（rs=0.419，Plt;0.001）、總膽紅素（rs=0.182，P=0.040）、肌酸激酶同工酶（rs=0.310，Plt;0.001）、乳酸脫氫酶（rs=0.474，Plt;0.001）、活化部分凝血活酶時(shí)間（rs=0.316，Plt;0.001）、血清鐵蛋白（rs=0.311，Plt;0.001）呈正相關(guān)，與白蛋白（rs=-0.352，Plt;0.001）、纖維蛋白原（rs=-0.179，P=0.043）、Ca2+（rs=-0.259，P=0.003）、Na+（rs=-0.244，P=0.006）呈負(fù)相關(guān)。ROC曲線結(jié)果顯示，C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、活化部分凝血活酶時(shí)間、血清鐵蛋白、纖維蛋白原預(yù)測(cè)患兒死亡的AUC分別為0.560〔95%CI（0.451，0.669）〕、0.666〔95%CI（0.560，0.772）〕、0.605〔95%CI（0.499，0.710）〕、0.724〔95%CI（0.626，0.822）〕、0.648〔95%CI（0.551，0.745）〕、0.715〔95%CI（0.624，0.807）〕，最佳截?cái)嘀捣謩e為82.08 mg/L、40.5 U/L、927.5 U/L、53.95 s、1 897 μg/L、1.45 g/L。隨訪過(guò)程中T1、T2、T3組患兒死亡率分別為14.0%（6/43）、33.3%（14/42）、44.2%（19/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.518，P=0.009）。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，發(fā)生休克〔HR=4.24，95%CI（2.09，8.61），Plt;0.001〕、活化部分凝血活酶時(shí)間≥53.95 s〔HR=2.44，95%CI（1.24，4.81），P=0.010〕、血清鐵蛋白≥1 897 μg/L〔HR=3.05，95%CI（1.02，9.09），P=0.046〕是HLH患兒死亡的影響因素。結(jié)論 HLH患兒的AST/ALT更高，其預(yù)后不良的發(fā)生率更高，且其總生存期更短，患兒預(yù)后更差，早期關(guān)注AST/ALT變化對(duì)HLH患兒預(yù)后具有重要臨床意義。

【關(guān)鍵詞】 淋巴組織細(xì)胞增多癥，噬血細(xì)胞性；肝功能不全；兒童；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶類；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；預(yù)后；影響因素分析

【中圖分類號(hào)】 R 551.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0879

【引用本文】 施曉琦，羅南都，黃嬌嬌，等. 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與兒童噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥預(yù)后的相關(guān)性研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（30）：3801-3808. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0879. ［www.chinagp.net］

SHI X Q，LUO N D，HUANG J J，et al. Correlation between aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase and prognosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in children［J］. Chinese General Practice，2023，26（30）：3801-3808.

Correlation between Aspartate Aminotransferase/Alanine Aminotransferase and Prognosis of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children SHI Xiaoqi1，2，3，LUO Nandu1，2，HUANG Jiaojiao1，2，DU Zuochen1，2，3，HUANG Pei1，2，3，CAO Xiuli1，2，CHEN Yan1，2，3*，HE Zhixu1，2，3*

1.Department of Pediatrics，the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China

2.Department of Pediatrics，Guizhou Children's Hospital，Zunyi 563000，China

3.Collaborative Innovation Center for Tissue Injury Repair and Regenerative Medicine of Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China

*Corresponding authors：CHEN Yan，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：cyz600@163.com

HE Zhixu，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：hzx@gmc.edu.cn

【Abstract】 Background Aspartate aminotransferase（AST）/alanine aminotransferase（ALT）is a novel indicator to evaluate the prognosis of acute critical illness in recent years. At present，AST/ALT has only been reported to evaluate the prognosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis（HLH） in adults，while HLH in children has not been studied. Objective To explore the relationship between AST/ALT and clinical characteristics and its prognostic significance in children with HLH，so as to provide a theoretical basis for early clinical recognition and diagnosis of HLH in children. Methods A total of 128 hospitalized children diagnosed with HLH in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University from January 2013 to May 2022 were selected as the research objects，and the baseline data of children were collected through the electronic medical record system. The children were divided into the T1 group（AST/ALT≤1.57，n=43），T2 group（1.57lt;AST/ALTlt;3.22，n=42），and T3 group（AST/ALT≥3.22，n=43）according to the AST/ALT quantiles，and followed up by outpatient review and telephone follow-up once every 6 months from the time of discharge to 2022-06-01，with the termination event of death or loss of follow-up. Spearman rank correlation analysis was used to explore the correlation between AST/ALT and laboratory test results. The receiver operating characteristic （ROC） curve of laboratory indicators for predicting death in children with HLHwas plotted，the area under ROC curve（AUC）and optimal cut-off value were calculated. Kaplan-Meier method was used to plot survival curves to analyze the effect of different AST/ALT groupings on overall survival，and Log-rank test was used for comparison. Cox proportional risk model was used to explore the influencing factors of death in children with HLH. Results There were statistically significant differences in gender，PICU admission，treatment methods，incidence of respiratory failure and shock among the 3 groups（Plt;0.05）. Lactate dehydrogenase，creatine kinase isoenzyme，serum ferritin and activated partial thromboplastin time in the T3 group were higher than those in the T1 and T2 groups，while the levels of albumin and fibrinogen in the T3 group were lower than those in the T1 and T2 groups（Plt;0.05）. Na+ level in the T2 and T3 groups was lower than that in the T1 group，while C-reactive protein level was higher than that in the T1 group（Plt;0.05）. Correlation analysis showed that AST/ALT was positively correlated with absolute neutrophil count（rs=0.182，P=0.040），C-reactive protein（rs=0.419，Plt;0.001），total bilirubin（rs=0.182，P=0.040），creatine kinase isoenzyme（rs=0.310，Plt;0.001），lactate dehydrogenase（rs=0.474，Plt;0.001），activated partial thromboplastin time（rs=0.316，Plt;0.001），serum ferritin（rs=0.311，Plt;0.001），and negatively correlated with albumin（rs=-0.352，Plt;0.001），fibrinogen（rs=-0.179，P=0.043），Ca2+（rs=-0.259，P=0.003），Na+（rs=-0.244，P=0.006）. ROC curve results showed that the AUCs of C-reactive protein，lactate dehydrogenase，activated partial thromboplastin time，serum ferritin and fibrinogen were 0.560〔95%CI（0.451，0.669）〕，0.666〔95%CI（0.560，0.772）〕，0.605〔95%CI（0.499，0.710）〕，0.724〔95%CI（0.626，0.822）〕，0.648〔95%CI（0.551，0.745）〕 and 0.715〔95%CI（0.624，0.807）〕，respectively，with the optimal cutoff values of 82.08 mg/L，40.5 U/L，927.5 U/L，53.95 s，1 897 μg/L，and 1.45 g/L，respectively. The mortality rate in the T1，T2 and T3 groups was 14.0% （6/43），33.3% （14/42） and 44.2% （19/43），respectively，with statistically significant differences （χ2=9.518，P=0.009）. Multivariate Cox proportional hazard regression analysis showed that shock〔HR=4.24，95%CI（2.09，8.61），Plt;0.001〕，activated partial thromboplastin time ≥53.95 s〔HR=2.44，95%CI（1.24，4.81），P=0.010〕and serum ferritin ≥1 897 μg/L〔HR=3.05，95%CI（1.02，9.09），P=0.046〕were the risk factors for death in children. Conclusion HLH patients in children with higher AST/ALT have higher incidence of poor prognosis，shorter overall survival，and worse prognosis.

【Key words】 Lymphohistiocytosis，hemophagocytic；Hepatic insufficiency；Child；Aspartate aminotransferases；Alanine transaminase；Prognosis；Root cause analysis

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）是由免疫細(xì)胞過(guò)度活化及增殖并分泌大量炎性細(xì)胞因子所引起的致命性炎癥反應(yīng)綜合征［1］。HLH起病急、進(jìn)展快，極易發(fā)生多器官功能衰竭（MODS），重型HLH患兒死亡率可高達(dá)60%［2］。因此，尋找有效的、早期可識(shí)別的指標(biāo)對(duì)改善HLH患兒預(yù)后具有重要臨床意義。

血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高是HLH早期重要的臨床指標(biāo)改變之一，當(dāng)患兒出現(xiàn)發(fā)熱、血細(xì)胞減少伴肝功能異常時(shí)應(yīng)考慮HLH的可能［3-6］。研究顯示在新型冠狀病毒感染（COVID-19）、急性腎損傷等疾病的預(yù)后中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）有重要的臨床指導(dǎo)作用［7-8］。AST/ALT與兒童HLH相關(guān)研究較少。因此，本研究通過(guò)探討AST/ALT與HLH患兒臨床特征和預(yù)后的相關(guān)性，以期為兒童HLH的診療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月—2022年5月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診為HLH的128例住院患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2004年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)公布的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒發(fā)病年齡gt;14歲。本研究已獲遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：KLL-2022-617），患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知曉，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患兒的基線資料，包括一般資料〔年齡、性別、病因（原發(fā)性HLH、EB病毒感染、非EB病毒感染、不明原因）、居住環(huán)境、起病時(shí)間、是否進(jìn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）、治療方式〕，臨床癥狀、體征（發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、真菌感染、彌散性血管內(nèi)凝血、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、休克、胃腸道出血、肺出血、多器官功能障礙器官受累情況），實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果〔肝腎功能檢查（AST、ALT、總膽紅素、血清尿素氮、白蛋白）、心肌酶譜（肌酐、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶）、血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白）、血清鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白、血電解質(zhì)（K+、Ca2+、Na+）、凝血功能（血漿凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原）、免疫球蛋白（免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白E）、炎性因子（白介素2、白介素4、白介素6、白介素10、腫瘤壞死因子α、干擾素γ）、三酰甘油〕，計(jì)算AST/ALT。

1.3 分組 將患兒按AST/ALT三分位數(shù)分為3組：T1組（AST/ALT≤1.57，n=43），T2組（1.57lt;AST/ALTlt;3.22，n=42），T3組（AST/ALT≥3.22，n=43）。

1.4 隨訪 采取門診復(fù)查和電話隨訪形式對(duì)患兒進(jìn)行隨訪。隨訪開(kāi)始時(shí)間為患兒出院時(shí)間，每6個(gè)月隨訪1次，隨訪截至2022-06-01，終止事件為患兒死亡或失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0和GraphPad Prism 8.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以〔例（%）〕表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。采用Spearman秩相關(guān)分析探討AST/ALT與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的相關(guān)性。繪制實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測(cè)HLH患兒死亡的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）并計(jì)算最佳截?cái)嘀怠２捎肒aplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討HLH患兒死亡的影響因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒一般資料比較 T1、T2、T3組患兒中位年齡分別為72（3，168）、25（3，146）、27（3，156）個(gè)月。3組患兒性別、進(jìn)入PICU情況、治療方式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；3組患兒年齡、居住環(huán)境、起病時(shí)間、病因比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 3組患兒臨床癥狀、體征比較 3組患兒呼吸衰竭、休克發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；3組患兒發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、真菌感染、彌散性血管內(nèi)凝血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、胃腸道出血、肺出血發(fā)生率及多器官功能障礙受累器官數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 3組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 3組患兒白蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、血清鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白水平、Na+、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；其中T3組患兒乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、血清鐵蛋白和活化部分凝血活酶時(shí)間高于T1、T2組，白蛋白、纖維蛋白原水平低于T1、T2組（Plt;0.05）；T2、T3組Na+水平低于T1組，C反應(yīng)蛋白水平高于T1組（Plt;0.05）。3組患兒總膽紅素、血清尿素氮、肌酐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、K+、Ca2+、血漿凝血酶原時(shí)間、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白E、白介素2、白介素4、白介素6、白介素10、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、三酰甘油比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與AST/ALT的相關(guān)性分析 排除部分存在數(shù)據(jù)缺失及具有共線性的指標(biāo)，采用Spearman秩相關(guān)分析探討實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與AST/ALT的相關(guān)性，結(jié)果顯示，AST/ALT與中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（rs=0.182，P=0.040）、C反應(yīng)蛋白（rs=0.419，Plt;0.001）、總膽紅素（rs=0.182，P=0.040）、肌酸激酶同工酶（rs=0.310，Plt;0.001）、乳酸脫氫酶（rs=0.474，Plt;0.001）、活化部分凝血活酶時(shí)間（rs=0.316，Plt;0.001）、血清鐵蛋白（rs=0.311，Plt;0.001）呈正相關(guān)，與白蛋白（rs=-0.352，Plt;0.001）、纖維蛋白原（rs=-0.179，P=0.043）、Ca2+（rs=-0.259，P=0.003）、Na+（rs=-0.244，P=0.006）呈負(fù)相關(guān)。

2.5 3組患兒隨訪情況 隨訪過(guò)程中T1、T2、T3組患兒死亡率分別為14.0%（6/43）、33.3%（14/42）、44.2%（19/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.518，P=0.009）。

2.6 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)患兒死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果預(yù)測(cè)患兒死亡的ROC曲線，C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、活化部分凝血活酶時(shí)間、血清鐵蛋白、纖維蛋白原預(yù)測(cè)患兒死亡的AUC分別為0.560、0.666、0.605、0.724、0.648、0.715，最佳截?cái)嘀捣謩e為82.08 mg/L、40.5 U/L、927.5 U/L、53.95 s、1 897 μg/L、1.45 g/L，見(jiàn)表4、圖1。

2.7 3組患兒總生存期分析 隨訪期間3組患兒累積生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），其中T3、T2組患兒累積生存率較T1組低（χ2=10.646，P=0.001；χ2=4.295，P=0.038）；T2組與T3組患兒累積生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.828，P=0.176），見(jiàn)圖2。

2.8 HLH患兒死亡影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 將結(jié)果2.1～2.3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及臨床上可能與HLH預(yù)后相關(guān)的變量納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，以患兒預(yù)后情況（賦值：生存=0，死亡=1）為因變量，以表1～3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)〔性別（賦值：女性=0，男性=1）、進(jìn)入PICU（賦值：否=0，是=1）、采用化療+PE/CRRT治療（賦值：否=0，是=1）、發(fā)生呼吸衰竭（賦值：否=0，是=1）、出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（賦值：否=0，是=1）、發(fā)生休克（賦值：否=0，是=1）、白蛋白（賦值：gt;30 g/L=0，≤30 g/L=1）、乳酸脫氫酶（賦值：lt;927.5 U/L=0，≥927.5 U/L=1）、肌酸激酶同工酶（賦值：lt;40.5 U/L=0，≥40.5 U/L=1）、血清鐵蛋白（賦值：lt;1 897 μg/L=0，≥1 897 μg/L=1）、Na+（賦值：gt;130 mmol/L=0，≤130 mmol/L=1）、活化部分凝血活酶時(shí)間（賦值：lt;53.95 s=0，≥53.95 s=1）、纖維蛋白原（賦值：gt;1.45 g/L=0，≤1.45 g/L=1）、C反應(yīng)蛋白（賦值：lt;82.08 mg/L=0，≥82.08 mg/L=1）〕為自變量進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示進(jìn)入PICU、發(fā)生呼吸衰竭、發(fā)生休克、出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、Na+≤130 mmol/L、白蛋白≤30 g/L、肌酸激酶同工酶≥40.5 U/L、乳酸脫氫酶≥927.5 U/L、血清鐵蛋白≥1 897 μg/L、纖維蛋白原≤1.45 g/L、活化部分凝血活酶時(shí)間≥53.95 s是患兒死亡的影響因素（Plt;0.05）。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及臨床上可能與HLH預(yù)后相關(guān)的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)生休克、活化部分凝血活酶時(shí)間≥53.95 s、血清鐵蛋白≥1 897 μg/L是HLH患兒死亡的影響因素（Plt;0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

HLH是一種以免疫激活失控而產(chǎn)生以“細(xì)胞因子風(fēng)暴”為特征的罕見(jiàn)綜合征［9］，由于其不具有特異性，常通過(guò)多個(gè)臨床指標(biāo)和特征來(lái)綜合診斷，以至于在早期極易合并多器官功能障礙，尤以合并肝功能障礙較顯著，包括ALT、AST、白蛋白、血脂、膽紅素、凝血因子等多個(gè)肝功能指標(biāo)變化，若不及時(shí)干預(yù)和治療，易導(dǎo)致病情進(jìn)展迅速，死亡率極高［10］。近年來(lái)有研究顯示，AST/ALT升高可能與肝功能障礙相關(guān)性疾病的預(yù)后密切相關(guān)［11］。并且AST/ALT變化可作為判斷危重疾病和惡性腫瘤等疾病的預(yù)后指標(biāo)，如急性心肌梗死、COVID-19和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等［11-14］。目前有研究報(bào)道，AST/ALT是評(píng)估成人腫瘤相關(guān)HLH的重要預(yù)后指標(biāo)［15］，但與兒童HLH的關(guān)系尚不明確。

HLH患兒早期可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，其可能的機(jī)制是活化的CD8+ T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌高水平的促炎、抗炎細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致肝臟受累并進(jìn)展為多器官功能損害［3，15］。同時(shí)，肝臟作為合成多種抗凝血因子及纖溶化合物的重要場(chǎng)所，一旦發(fā)生功能不全，也極易造成凝血功能障礙導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著AST/ALT升高，白蛋白、纖維蛋白原水平顯著降低，而凝血因子（凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間）明顯升高。此外，T2組和T3組血清鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶較T1組顯著升高。多因素Cox回歸結(jié)果顯示活化部分凝血活酶時(shí)間≥53.95 s是影響HLH患兒預(yù)后的因素之一，生存分析也顯示AST/ALT升高，HLH患兒的總生存期更短，提示肝功能損害越重，HLH患兒預(yù)后越差。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入160例HLH患兒的預(yù)后分析顯示，患兒30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是心肌損傷、呼吸衰竭、凝血功能障礙、MODS等；而7 d死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素是合并敗血癥、心肌損傷、休克和呼吸衰竭；此外還發(fā)現(xiàn)7 d內(nèi)死亡的HLH患兒均出現(xiàn)肝功能障礙、凝血功能障礙和MODS［16］，本研究與之相符。另外一項(xiàng)納入51例HLH患兒的預(yù)后分析顯示，活化部分凝血活酶時(shí)間越長(zhǎng)、血清Na+越低和AST越高與患兒死亡率顯著相關(guān)，并且活化部分凝血活酶時(shí)間gt;44.35 s是預(yù)測(cè)死亡的臨界值［17］，本研究與之相符。因此，在臨床上對(duì)早期出現(xiàn)肝功能指標(biāo)變化的HLH患兒，需要警惕發(fā)生危重可能，并采取有效治療防治病情進(jìn)展。

鐵蛋白是一種急性期蛋白，存在于身體的各種細(xì)胞、組織和器官中，但在巨噬細(xì)胞、脾臟和肝臟中尤為突出［18-20］。高血清鐵蛋白水平對(duì)兒童HLH具有較好的診斷靈敏度和特異度［21］。HLH-2004方案已將血清鐵蛋白作為確診HLH的重要參考指標(biāo)之一［6］。多個(gè)研究均顯示，血清鐵蛋白升高是影響HLH患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素［22-23］。本研究發(fā)現(xiàn)，AST/ALT高的HLH患兒血清鐵蛋白越高，且預(yù)后較差。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白≥1 897 μg/L是影響HLH患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素?？紤]可能是過(guò)度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷造成鐵蛋白大量釋放，或肝功能不全致鐵代謝障礙，使機(jī)體血清鐵蛋白增加。這提示，臨床早期發(fā)現(xiàn)患兒AST/ALT增高時(shí)，需考慮發(fā)生HLH的可能，并及時(shí)檢測(cè)血清鐵蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

兒童HLH常因快速進(jìn)展的膿毒性休克樣表現(xiàn)、呼吸衰竭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等并發(fā)癥緊急入院或收住PICU，死亡率極高［24］。本研究結(jié)果顯示，AST/ALT高的HLH患兒發(fā)生休克、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的比例更高，同時(shí)進(jìn)入PICU治療的比例也更高。提示AST/ALT升高的HLH患兒可能更易發(fā)生MODS及休克，進(jìn)而加速疾病進(jìn)展，導(dǎo)致預(yù)后不良發(fā)生，與相關(guān)研究相符［16］。此外，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)，休克是影響HLH患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素。因此，在臨床診療中，早期監(jiān)測(cè)HLH患兒AST/ALT可能對(duì)預(yù)測(cè)發(fā)生多器官功能損害及休克具有重要指導(dǎo)作用。

此外，本研究分析發(fā)現(xiàn)，T2、T3組患兒使用化療+PE/CRRT比例高于T1組，但Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析與HLH患兒預(yù)后相關(guān)性不顯著，但既往多項(xiàng)研究證實(shí)，早期使用血液凈化可在短時(shí)間內(nèi)改善HLH患兒的多器官功能損害情況，降低HLH患兒死亡率［25-26］。并且本團(tuán)隊(duì)前期研究同樣證實(shí)，早期使用CRRT或PE+CRRT治療重型HLH患兒能顯著改善多器官衰竭情況，提高患兒生存率［5，25］。早期使用血液凈化治療是否對(duì)改善AST/ALT比值升高的HLH患兒預(yù)后具有重要意義，目前尚不明確，需后續(xù)擴(kuò)大樣本進(jìn)一步分析。

綜上，本研究結(jié)果表明，AST/ALT高的HLH患兒總生存期更短，更易發(fā)生多器官功能損害。因此，在兒童HLH診療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)AST/ALT變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)HLH患兒活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、白蛋白水平、肌酸激酶同工酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。發(fā)現(xiàn)HLH患兒AST/ALT增高時(shí)，需警惕可能出現(xiàn)呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、休克等并發(fā)癥的發(fā)生，早期采取相應(yīng)干預(yù)措施，減緩或阻止病情的進(jìn)一步進(jìn)展，對(duì)改善HLH患兒的預(yù)后具有重要臨床指導(dǎo)意義。

作者貢獻(xiàn)：施曉琦進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫(xiě)；羅南都、黃嬌嬌、杜作晨、黃佩、曹秀麗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、研究的實(shí)施和可行性分析；陳艷、何志旭負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、修訂、質(zhì)量控制及審校、監(jiān)督管理，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2022-11-23；修回日期：2023-05-17）

（本文編輯：鄒琳）