α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成新工藝

摘 " " "要： 介紹了α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成新工藝。以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯為原料、硅膠為催化劑、二氯海因為氯代試劑、二氯甲烷為溶劑，合成了α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯。該工藝避免了傳統(tǒng)氯代工藝存在的毒性高、腐蝕性強、污染大等缺點，符合綠色化學發(fā)展的趨勢，有較好的工業(yè)應用前景。

關 "鍵 "詞：α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯；二氯海因；α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯；氯代反應

中圖分類號：TQ031.8 " " "文獻標識碼： A " " 文章編號： 1004-0935（2023）04-0498-04

維生素 B1又稱硫胺素，是最早被人們提純的水溶性維生素，具有維持正常糖代謝的作用，在臨床上常用于治療維生素B1缺乏的預防和治療，如“腳氣病”、周圍神經(jīng)炎及消化不良等。維生素B1作為小分子催化劑，在有機催化反應中具有較高的使用價值和廣泛的應用前景[1-3]。近年來，關于維生素B1合成工藝研究的報道很多[4-12]。

α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯是合成維生素B1的一個關鍵中間體?，F(xiàn)有的合成工藝路線以α-乙酰 "基-γ-丁內(nèi)酯（ABL）為原料，與磺酰氯或氯氣等氯代試劑反應生成α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯。

以磺酰氯為氯代試劑[13-15]，反應劇烈，放出大量的熱，產(chǎn)生大量有毒有害的二氧化硫、氯化氫等廢氣，對人體、環(huán)境的危害都非常大，且后處理比較麻煩，產(chǎn)生廢水多，對環(huán)境污染大，難以處理，二氧化硫殘留對后一步反應的影響較大，氯代試劑的用量難以控制，易產(chǎn)生多氯代等副產(chǎn)物。國內(nèi)主要維生素B1生產(chǎn)廠家均用氯代試劑[16-18]，但是該工藝也存在反應放熱劇烈、選擇性差、副反應多等問題，而且氯氣毒性大，對設備腐蝕嚴重，生產(chǎn)和運輸上的安全性問題突出。

傳統(tǒng)的氯代試劑普遍存在毒性高、腐蝕性強、污染大等缺點，生產(chǎn)、儲存、運輸和使用過程均有嚴格限制。因此，開發(fā)一種綠色環(huán)保的且收率和純度都較高的合成方法具有十分重要的意義。

二氯海因是一種新型的第四代高效、低毒、廣譜類消毒殺菌和漂白劑，由于具有有效氯含量高、氣味小、毒性小、水解殘留物降解快、穩(wěn)定性好、貨架儲存期長、價格便宜等優(yōu)點，得到了廣泛的 " 應用[19-20]。

近年來，二氯海因作為有機合成氯代反應中的氯代試劑得到了廣泛的關注。胡艾希[21]等發(fā)現(xiàn)在鹽酸催化下，1，3-二氯-5，5-二甲基海因和6-甲氧基-2-丙酰基在甲醇中反應，得到羰基α-氯化產(chǎn)物6-甲氧基-2-（2′-氯丙酰基）萘，收率81.2%。鄒新琢等報道了在對甲苯磺酸的催化下，以二氯海因為氯代試劑，制備α-單氯代苯乙酮的方法[22-24]。該工藝有較多的二氯代副產(chǎn)物產(chǎn)生，反應后處理過程產(chǎn)生大量的酸性廢液需要處理。鄒新琢[25]等以硅膠為催化劑、甲醇為溶劑，用二氯海因進行氯代反應，得到α-單氯代產(chǎn)物，產(chǎn)率為60%～98%，避免了酸性廢液的排放。

本文介紹了α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成新工藝，工藝路線如圖1所示。以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（ABL）為原料、硅膠為催化劑、二氯海因為氯代試劑、二氯甲烷為溶劑，反應時間短，產(chǎn)率高，是一種接近綠色化學要求的新工藝。

1 "實驗部分

1.1 "儀器與試劑

儀器：TP-A1000型電子天平，福州華志科學儀器有限公司；RE-2000A 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHZ-Ш 型循環(huán)水真空泵，上海亞榮生化儀器廠；1200 安捷倫液相色譜儀。

試劑：所用原料均為國產(chǎn)工業(yè)品，未經(jīng)進一步處理直接使用。

1.2 "α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成工藝

將二氯甲烷（400 mL）、α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（128.1 g，1 mol）和硅膠（10.0 g）加入反應瓶，控溫攪拌。滴加二氯海因（147.8 g，0.75 mol）的二氯甲烷（500 mL）溶液，2 h滴完。繼續(xù)保溫反應 " " 2 h，反應完全。

反應結束后過濾，用二氯甲烷（100 mL）洗滌濾餅。濾液分別用水（400 mL、100 mL）洗滌，分去水層。有機層濃縮除盡二氯甲烷，得到產(chǎn)物α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（161.0 g），純度98.7%，收率99.0%（以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯計）。

1.3 "回收及再利用

1.3.1 "硅膠的回收及再利用

回收工藝：將1.2合成工藝中反應結束后過濾得到的濾餅與洗滌有機層分出的水層合并，攪拌，過濾，濾餅在100～110 ℃活化1 h，得到硅膠，直接用于下批氯代反應。連續(xù)使用3次，對氯代反應效果沒有明顯影響。

1.3.2 "二甲基海因的回收及再利用

將1.3.1步驟中的濾液濃縮至飽和，降溫，重結晶，過濾，烘干，得到二甲基海因（89.8 g），回收率93.4%（以二氯海因的投入量計），重結晶產(chǎn)生的母液還可以繼續(xù)回收二甲基海因。二甲基海因通過氯化方法可以重新制備二氯海因。

2 "結果與討論

氯代反應中，主要考察氯代試劑種類、用量，催化劑用量、反應溶劑、反應溫度等因素。按照上述合成工藝考察各影響因素對反應的影響。

2.1 "氯代試劑種類的影響

磺酰氯和氯氣作為氯代試劑，存在很多缺點，本研究不再選取這兩個氯代試劑進行對比實驗。本研究選取了N-氯代丁二酰亞胺（NCS）和二氯海因（DCDMH）進行對比。將上述合成工藝中的二氯海因更換為N-氯代丁二酰亞胺（200.3 g，1.5 mol），在同樣的條件下進行實驗，實驗結果見表1。

NCS為氯代試劑，反應2 h，還有約14.6%的原料，產(chǎn)物純度僅有84.3%，時間延長至8 h，還有約3.5%的原料，產(chǎn)物純度僅有95.4%。DCDMH為氯代試劑，反應2 h，產(chǎn)物純度達到98.7%，原料反應完全。這說明在同樣的條件下，二氯海因作為氯代試劑的效果優(yōu)于N-氯代丁二酰亞胺。

2.2 "氯代試劑用量的影響

在氯代反應中，氯代試劑用量直接影響反應的效果。按照上述合成工藝，僅調(diào)整氯代試劑用量（二氯海因與α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯摩爾比，即DCDMH、ABL摩爾比），其他條件不變，實驗結果見表2。

當DCDMH、ABL摩爾比為0.7時，反應2 h，有8.1%的原料未反應，延長反應時間至8 h，仍有5.5%的原料，表明氯代試劑偏少，原料無法完全反應。當DCDMH、ABL摩爾比為0.75時，反應2 h，產(chǎn)品純度達到98.7%，原料反應完全。當摩爾比為0.8時，反應2 h，產(chǎn)品純度達到98.8%，沒有明顯的變化，還增加了浪費及后處理的難度。當摩爾比為1.0時，反應1.5 h，產(chǎn)品純度為96.2%，含有2.6%的二氯代雜質(zhì)。經(jīng)過對比實驗，確定二氯海因與 " α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯摩爾比為0.75時效果最好。

2.3 "催化劑用量的影響

在氯代反應中，催化劑用量直接影響反應的效果。按照上述合成工藝，僅調(diào)整催化劑用量，其他條件不變，實驗結果見表3。

不加催化劑，原料有78.1%未反應，純度僅有20.5%；加入1 g催化劑，純度明顯升高至45.7%；加入5 g催化劑，純度明顯升高至82.6%，但仍有15.7%原料。這表明催化劑的量不足，原料無法完全轉(zhuǎn)化。隨著催化劑加入量的增加，產(chǎn)品純度逐漸升高，當催化劑加入量為9 g時，反應2 h，有2.9%原料未反應，延長反應至4 h，反應完全；當加入量為10 g時，反應2 h，反應完全，純度達到98.7%；繼續(xù)增加催化劑用量，反應時間縮短，純度沒有明顯的變化，還增加了催化劑的浪費及后處理的難度，經(jīng)過多次對比實驗，確定硅膠用量10 g時效果最好。

2.4 "反應溶劑的影響

反應溶劑是氯代反應的重要影響因素，其他條件不變，更換不同的溶劑，實驗結果見表4。

首先以甲醇為溶劑，反應2 h，產(chǎn)物純度87.1%，其中有一個較大的雜質(zhì)約11.3%，推測可能是因為內(nèi)脂與甲醇發(fā)生了酯交換。然后對溶劑進行了篩選。在乙腈中，反應2 h，有約6.3%的原料未反應，延長反應時間至6 h，原料僅有0.9%未反應，但是產(chǎn)生2.0%的二取代雜質(zhì)。以四氫呋喃為溶劑，反應 " 2 h，原料有9.7%未反應，產(chǎn)物含有3.3%的二取代雜質(zhì)，產(chǎn)品純度僅有86.4%。當反應溶劑換成二氯甲烷時，反應2 h，僅有0.2%原料未反應，產(chǎn)生0.3%的二取代雜質(zhì)，純度達到98.7%。綜合以上實驗結果，以二氯甲烷為溶劑，反應效果最好。

2.5 "反應溫度的影響

反應溫度也是對氯代反應有影響的因素，調(diào)整反應溫度，其他條件不變，實驗結果見表5。

溫度為20～30 ℃時，反應2 h，產(chǎn)品純度98.7%；反應溫度升高至30～40 ℃，反應1.5 h，純度98.8%；反應溫度降低至10～20 ℃，反應2 h，有3.9%原料未反應，產(chǎn)品純度僅有94.3%，可能是因為溫度降低后，反應速率變慢，但是繼續(xù)反應 " "2 h，反應完全，純度達到98.5%。因此，最佳反應溫度為20～30 ℃。

3 "結 論

本文提出了α-氯代-α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯的合成新工藝，其以廉價、安全、高效的二氯海因作為固體氯源，硅膠為催化劑，得到α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯，然后對新工藝進行了優(yōu)化，得到最優(yōu)工藝條件。本文同時對催化劑和氯代試劑的回收及再利用工藝進行了試驗。

與傳統(tǒng)的氯代試劑相比，二氯海因具有高效、低毒、使用方便、對設備無腐蝕、不污染環(huán)境等優(yōu)點。本工藝反應速度快、選擇性高、收率高，無酸性污染產(chǎn)生，符合綠色化學發(fā)展的趨勢；硅膠廉價、易得，回收簡單、方便；副產(chǎn)物二甲基海因的回收簡便、易行，可重新轉(zhuǎn)化為氯代試劑二氯海因。綜上所述，本工藝具有較好的工業(yè)化前景。

參考文獻：

[1] 勞紅標，宋華龍，宋勝杰，等. 鹽酸硫胺催化反應概述[J]. 浙江化工，2021，52（1）：22-26.

[2] 林振遠，張雪芳，林楚元，等. 鹽酸硫胺促進的多組分香豆素衍生物的綠色合成[J]. 山東化工，2019，48（16）：3-4.

[3] 楊雅琴，葛松蘭，馬磊. 鹽酸硫胺（VB1）催化合成四氫咔唑類化合物[J]. 華東理工大學學報（自然科學版），2016，42（4）：499-507.

[4] 吳曉璟，白躍飛，周宏，等. D315弱堿性陰離子樹脂催化合成鹽酸維生素B1[J]. 遼寧化工，2017，46（10）：945-947.

[5] 張莉，楊會芬，曲壯志，等. 應用離子交換樹脂探索維生素B1合成新方法[J]. 遼寧化工，2016，45（4）：424-425.

[6] 白躍飛，皮昌橋，韓曉丹，等. 732強酸性陽離子樹脂催化合成鹽酸維生素B1[J]. 合成化學，2015，23（2）：164-166.

[7] 皮昌橋，白躍飛，孫董軍，等. 一種維生素B1雜質(zhì)的合成方法[J]. 遼寧化工，2020，49（4）：341-343.

[8] 李幸. 維生素B1中間體合成路線的優(yōu)化[J]. 生物化工，2018，4（1）：43-44.

[9] 白云強，鐘松鶴，施湘君. 維生素B1合成研究進展[J]. 浙江化工，2015，46（6）：13-16.

[10] JIANG M F， LIU M J， HUANG H S， et al. Fully continuous flow synthesis of 5-（aminomethyl）-2-methylpyrimidin-4-amine： a key intermediate of vitamin B1[J]. Org. Process Res. Dev.， 2021， 25（10）： 2331-2337.

[11] JIANG M F， LIU M J， YU C， et al. Fully continuous flow synthesis of 3 chloro-4-oxopentyl acetate： an important intermediate for vitamin B1[J]. Org. Process Res. Dev.， 2021， 25（9）： 2020-2028.

[12] ZHAO L， MA X D， CHEN F E. Development of two scalable syntheses of 4-amino-5-aminomethyl-2-methylpyrimidine： key intermediate for vitamin B1[J]. Org. Process Res. Dev.， 2012， 16（1）： 57-60.

[13] 王鵬，辛菲，李海華，等. 4-甲基-5-（β-羥乙基）-噻唑的制備[J]. 北京理工大學學報，2004，24（9）：821-824.

[14] 王紅偉，溫蘭蘭，傅盛輝，等. 一種3，5-二氯-2-戊酮的合成方法： CN106565441A[P].2017-04-19.

[15] 韋永飛，溫蘭蘭，方紅新，等. 一種3，5-二氯-2-戊酮的合成工藝： CN107473949A[P].2017-09-26.

[16] 王列平，丁秀麗，劉敏，等. 3-巰基-4-氧代戊基乙酸酯的合成和機理探討[J]. 精細化工中間體，2004，34（5）：34-35.

[17] 李健平，李來成，陳英明. 一種α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的連續(xù)合成工藝：CN103387557A[P].2012-05-08.

[18] 李決武，石衛(wèi)兵，丁斌. 一種α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的制備方法：CN106588832A[P].2016-12-02.

[19] 張勝利，何亞兵，黃錦霞，等. 1，3-二氯-5，5-二甲基海因的合成及殺菌性能研究[J]. 湖北化工，2001（4）：5-6.

[20] 許延峰，夏永，張選民. 1，3-二氯-5，5-二甲基海因的合成研究[J]. 氯堿化工，2002（6）：34-36.

[21] 胡艾希，周宏偉，文耀智，等. 1，3-二氯-5，5-二甲基海因選擇性氯化反應[J]. 精細化工，2001，18（2）：80-82.

[22] XU Z J， ZHANG D Y， ZHOU X Z.ɑ-Chlorination of acetophenones using 1，3-dichloro-5，5-dimethylhydantoin[J]. Synth. Commun.， 2006， 36（2）： 255-258.

[23] 陳梓湛，管細霞，鄭祖彪，等. 脂肪酮和β-酮酯類化合物與二鹵海因的α-鹵代反應[J]. 世界農(nóng)藥，2010，32（1）：36-38.

[24] 陳梓湛，管細霞，鄭祖彪，等. 羰基化合物與二鹵海因的α-鹵代反應[J]. 華東師范大學學報（自然科學版），2010（4）：125-130.

[25] 鄒新琢，周彬，陳梓湛. 快速合成α-單氯代酮類化合物的方法： CN101429082A[P].2008-09-08.

New Process for Synthesis of α-Chloro-α-acetyl-γ-butyrolactone

FENG Xuan

（Huazhong Pharmaceutical Co.， Ltd.， Xiangyang Hubei 441021， China）

Abstract： "A new process for the synthesis of α-chloro-α-acetyl-γ-butyrolactone was introduced. It was synthesized from α-acetyl-γ-butyrolactone using silica gel as catalyst， dichlorohydantoin as chlorination reagent and dichloromethane as solvent. This process avoids the disadvantages of the traditional chlorination process， such as high toxicity， strong corrosiveness and large pollution. The process accords with the developing trend of green chemistry and has a good prospect of industrial application.

Key words： α-Chloroacetyl-γ-butyrolactone; Dichlorohydantoin; α-Acetyl-γ-butyrolactone; Chlorination reaction