銀屑病共病的現(xiàn)狀及診治

史玉玲，陳文娟

（上海市皮膚病醫(yī)院/同濟(jì)大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院銀屑病研究所，上海 200443）

銀屑病是一種T 細(xì)胞介導(dǎo)的慢性、炎癥性、復(fù)發(fā)性皮膚病，全球發(fā)病率為1%～3%，我國的發(fā)病率約占0．47%，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)及健康負(fù)擔(dān)[1]。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)銀屑病發(fā)病機(jī)制存在基因位點(diǎn)重疊、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制異常和慢性炎癥過程交叉，其被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病。銀屑病以紅斑、鱗屑為其典型的皮膚表現(xiàn)，而合并關(guān)節(jié)炎、代謝綜合征、心血管代謝疾病、精神心理疾病等疾病，稱為“銀屑病共病”[2]。研究提示，約57．9%的銀屑病患者至少合并1 種銀屑病共病，共病不僅影響患者的銀屑病進(jìn)程、嚴(yán)重程度，同時(shí)影響患者的治療選擇和治療效果[3]。

近年來，疾病軌跡研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)銀屑病與其共病之間的時(shí)間關(guān)聯(lián)，而通過有效干預(yù)可預(yù)防某些共病的發(fā)生，這是疾病軌跡研究的意義所在。Rosen? 等[4]通過分析丹麥國家病人注冊系統(tǒng)(Danish National Patient Registry)中銀屑病診斷前后5年共病的患病情況，發(fā)現(xiàn)19種疾病與銀屑病從診斷到共病發(fā)生有明確關(guān)聯(lián)，從銀屑病確診到共病確診時(shí)間平均為3～7 年。另外一項(xiàng)納入28 614 例的病例對(duì)照研究顯示，在銀屑病發(fā)生階段即有28．8%的銀屑病患者合并2～4 種共病，而在對(duì)照組為23．8%[5]。筆者總結(jié)了銀屑病共病的種類、流行病學(xué)概況和發(fā)病規(guī)律、銀屑病共病治療選擇等，為臨床銀屑病共病的診斷及治療提供參考。

1 銀屑病共病研究現(xiàn)狀

1.1 銀屑病共病

隨著研究的深入及對(duì)銀屑病認(rèn)識(shí)的加深，目前銀屑病被認(rèn)為是一種系統(tǒng)炎癥性疾病，除以皮膚紅斑、鱗屑為主要表現(xiàn)的皮膚炎癥表現(xiàn)外，其他與銀屑病發(fā)病相關(guān)或?qū)е裸y屑病發(fā)病率升高的疾病統(tǒng)稱為“銀屑病共病”。銀屑病共病也涵蓋了心血管疾病系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)。這些銀屑病共病發(fā)生的原因?yàn)?，在固有和獲得性免疫細(xì)胞在內(nèi)外刺激作用下，形成銀屑病慢性炎癥微環(huán)境，導(dǎo)致不僅在皮膚而且血清、細(xì)胞水平的炎癥細(xì)胞和炎癥因子[如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α,TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-6、IL-17、干擾素γ等]失調(diào)，長期的慢性炎癥誘發(fā)全身多系統(tǒng)炎癥性改變，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病、代謝綜合征及心血管疾病等發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)升高。

1.2 共病的危害

多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病共病的發(fā)生及共病嚴(yán)重程度與銀屑病的嚴(yán)重程度[如銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)等]有明確相關(guān)性。重度銀屑病可能合并一種及多種共病的風(fēng)險(xiǎn)更高。觀察性研究顯示如高血壓、糖尿病及肥胖在重度銀屑病組的發(fā)病率均高于輕度銀屑病組，重度銀屑病更容易發(fā)生嚴(yán)重高血壓及難以控制的高血壓[6-7]。伴發(fā)高血壓的銀屑病患者相比無高血壓的銀屑病患者需要心血管干預(yù)以及手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)更高[4,8]。2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與銀屑病皮損的體表面積呈正相關(guān)[9]。銀屑病患者的平均Charlson 共病指數(shù)得分高于對(duì)照組（P＜0．001），且該得分與疾病嚴(yán)重程度趨勢相關(guān)，在調(diào)整了年齡、性別和隨訪時(shí)間后，輕度銀屑病[風(fēng)險(xiǎn)比（odds ratio，OR）=1．11]、中度銀屑?。∣R=1．15）和重度銀屑病（OR：1．35）患者發(fā)生一種或多種主要合并癥的概率高于無銀屑病患者（P＜0．001）。

國外多項(xiàng)研究顯示，銀屑病的特定病因死亡率和全因死亡率均高于對(duì)照組。一項(xiàng)來源于National Health and Nutrition Examination Survey 數(shù)據(jù)的研究[10]顯示，與對(duì)照組相比，銀屑病組的獨(dú)立死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1．99倍（P=0．047）。

共病控制不佳的銀屑病患者，其銀屑病病情也呈現(xiàn)加重或治療抵抗等表現(xiàn)。有研究[11]通過對(duì)Corrona銀屑病患者注冊數(shù)據(jù)分析顯示，在臨床治療的銀屑病中，合并肥胖的患者達(dá)到PASI75 和PASI90 的比率下降了25%～30%，合并糖尿病的患者達(dá)到PASI75 和PASI90 的比率分別降低31%和21%。對(duì)于一項(xiàng)司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的事后數(shù)據(jù)分析顯示，治療16 周后，治療反應(yīng)差的患者代謝綜合征患病率較治療反應(yīng)好的患者更高，分別為63．2%（PASI 50 組）和26．6%（PASI 100 組），且在接受烏司奴單抗和依那西普治療的患者中也觀察到類似趨勢[12]。對(duì)于IL-23p19 單抗（Tildrakizumab），一項(xiàng)長達(dá)5 年的臨床試驗(yàn)的事后分析提示，在合并和未合并代謝綜合征的患者中，PASI 反應(yīng)率、中位PASI 分?jǐn)?shù)及停藥率均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。合并共病是生物制劑治療時(shí)藥物留存率低的危險(xiǎn)因素之一，另外一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示共病負(fù)擔(dān)是導(dǎo)致阿普米斯特治療中斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2．27)。

此外，銀屑病共病的發(fā)生與患者年齡間也存在相關(guān)性。有研究顯示，41～60 歲銀屑病患者的共病發(fā)生率約為64．9%，而61～80 歲的共病發(fā)生率升高至89．8%。因此，對(duì)于中老年銀屑病患者篩查銀屑病共病的頻率應(yīng)相應(yīng)提高[4]。

2 各銀屑病共病發(fā)病率

2.1 銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）

流行病學(xué)研究顯示，銀屑病患者中銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率介于6%～42%，其中亞洲的發(fā)病率約為14%，中國人群約為4．9%，其中約75%的患者先出現(xiàn)銀屑病皮疹再出現(xiàn)PsA，25%的患者先出現(xiàn)PsA后發(fā)生皮疹[14]。一項(xiàng)針對(duì)中國人群的多中心研究顯示，銀屑病患者中PsA的發(fā)病率約為10．4%，既往未確診的PsA的總患病率為5．2%[15]。合并PsA 或單純PsA 的患者與銀屑病多種共病的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，其PsA 的患者表現(xiàn)為寡關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重者或延誤診治的情況下可能發(fā)生關(guān)節(jié)畸形、損毀，給患者造成嚴(yán)重的生活、心理壓力及精神負(fù)擔(dān)。

銀屑病關(guān)節(jié)炎的診斷目前臨床應(yīng)用最多的是2006 年的Classification criteria for the Study of Psoriatic Arthritis 分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，其他早期篩查銀屑病關(guān)節(jié)炎的工具還有包括，多倫多銀屑病關(guān)節(jié)炎篩查（Toronto psoriatic arthritis screen, ToPAS）、銀屑病關(guān)節(jié)炎篩查和評(píng)估工具（psoriatic arthritis screening and evaluation tool,PASE）和銀屑病流行病學(xué)篩查工具（psoriasis epidemiology screening tool，PEST）等，其中靈敏度由低到高分別為PASE（59%～82%）、To-PAS（70．0%～86．8%）、PEST（68%～97%），特異度由低到高分別為PASE（66%～73%）、PEST（71%～79%）、ToPAS（93．1%）[16]。

2.2 心血管疾病

多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)了銀屑病與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)，2018 年的美國心臟協(xié)會(huì)指南中也已將銀屑病在內(nèi)的炎癥性疾病歸類為心血管疾病危險(xiǎn)因素之一[17]。Gelfand 等[18]的一項(xiàng)前瞻性研究確認(rèn)銀屑病是心肌梗死（myocardial infarction，MI）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是患有重度銀屑病的年輕患者（發(fā)病年齡＜50 歲），輕度、重度銀屑病和對(duì)照組MI 的年發(fā)病率分別為4．04‰、5．13‰、3．58‰，銀屑病患者的MI的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與年齡呈負(fù)相關(guān)。

一項(xiàng)納入16 項(xiàng)病例對(duì)照和橫斷面研究的薈萃分析顯示，在除外傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的影響后，銀屑病與整體冠狀動(dòng)脈鈣化有明顯關(guān)聯(lián)（OR=1．54，P＜0．001），且在年輕患者組（平均年齡＜50 歲，OR=2．63，P＜0．001）較年長組（年齡≥50 歲，OR=1．24，P=0．02）與冠狀動(dòng)脈鈣化具有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[19]。

銀屑病與心房顫動(dòng)、卒中[20-21]之間的關(guān)聯(lián)也得到證實(shí)，50 歲以下輕度和重度銀屑病患者發(fā)生缺血性卒中的率比（rate ratios, RRs）分別為1．97 和2．80，而≥50 歲輕度和重度銀屑病患者的RRs 分別為1．13 和1．34。在＜50 歲和≥50 歲的輕銀屑病患者中，發(fā)生心房顫動(dòng)的RRs分別為1．50和1．16，而在＜50 歲和≥50 歲的重度銀屑病患者中分別為2．98 和1．29。Eder 等[22]通過評(píng)估頸動(dòng)脈總斑塊面積（外周血管動(dòng)脈硬化標(biāo)志物），發(fā)現(xiàn)男性的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展明顯高于女性（P＜0．001）。

銀屑病的慢性炎癥導(dǎo)致脂肪因子失調(diào)、胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化，最終引發(fā)心肌梗死或卒中等主要心血管不良事件，其病理機(jī)制包括血管炎癥、內(nèi)皮功能損傷及氧化應(yīng)激等，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊形成、鈣化斑塊等的形成。

高血壓是已知的心血管危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中高血壓的發(fā)病率較非銀屑病人群升高，Armstrong 等[23]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，銀屑病患者相比對(duì)照高血壓的OR 值為1．58，其中輕度銀屑病發(fā)生高血壓的OR 值為1．30，重度銀屑病發(fā)生高血壓的OR值為1．49。

心血管疾病的診斷及危險(xiǎn)因素篩查同原發(fā)疾病，主要通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查（冠脈造影等）、血液學(xué)檢查（如心肌酶譜、血沉等）。

2.3 代謝性疾病

代謝性疾病包括糖代謝異常、脂代謝異常等代謝紊亂性疾病，如糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥/痛風(fēng)、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）及骨質(zhì)疏松等，研究顯示在銀屑病患者中代謝性疾病的發(fā)病率明顯升高。國外一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示在銀屑病患者中，高脂血癥的發(fā)病率為46%，高血壓為42%，2型糖尿病和肥胖分別為17%和14%[24]。另一項(xiàng)研究中，銀屑病患者的傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素患病率高于非銀屑病人群，2 型糖尿?。?3．9%比7．4%，OR=2．01）、血脂異常（28．8%比17．4%，OR=1．92）、高血壓（31．2%比19．0%，OR=1．93）、肥胖（33．7% 比28．1%，OR=1．30）、空腹血糖升高（21．4%比15．1%，OR=1．54）[6]。促炎細(xì)胞因子、全身炎癥和生活方式、環(huán)境因素是導(dǎo)致共病增加的原因。

2.3.1 糖尿病

胰島素產(chǎn)生或作用缺陷導(dǎo)致的以高血糖為主要表現(xiàn)的代謝紊亂，長期慢性高血糖可能導(dǎo)致器官損傷，如眼損傷、腎損傷及外周神經(jīng)損傷等。由糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥可以通過早期診斷及治療阻斷。Mamizadeh 等[25]對(duì)38 項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果證實(shí)銀屑病患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是非銀屑病患者的1．69倍（OR=1．69）。

2.3.2 肥胖

肥胖在銀屑病的發(fā)病率較對(duì)照人群是升高的（OR=1．66），且與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)，輕度銀屑病患者肥胖的OR 值為1．46，而中重度銀屑病患者中肥胖的OR 值為2．23[26]。此外，肥胖也是銀屑病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是腹型肥胖。目前臨床最常用的肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)是體質(zhì)量指數(shù)、腹圍、腰圍、腰臀比及生物電阻抗分析等[27]。

2.3.3 血脂代謝異常

血脂代謝異常是心血管疾病和血管粥樣硬化的明確危險(xiǎn)因素之一。研究顯示，銀屑病患者存在不同程度的血脂代謝異常。Ramezani 等[28]納入49 項(xiàng)研究的系統(tǒng)分析顯示，銀屑病患者組與對(duì)照組間的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和載脂蛋白B 的均數(shù)差為13．74 mg/dL（1 L=10 dL）、26．04 mg/dL、11．41 mg/dL、4．82 mg/dL 和9．70 mg/dL，2 組間的高密度脂蛋白和載脂蛋白A1 的均數(shù)差為-2．78 mg/dL和-6．60 mg/dL，在銀屑病患者組是降低的。參與膽固醇代謝和炎癥的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)可能是將銀屑病與心血管并發(fā)癥聯(lián)系的主要機(jī)制。脂質(zhì)代謝紊亂也可能損害角質(zhì)形成細(xì)胞的功能，導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生[29]。

2.3.4 代謝綜合征

代謝綜合征包括高血壓、血脂紊亂、血糖升高、胰島素抵抗和向心性肥胖等多種危險(xiǎn)因素存在的綜合征，是比較常見的銀屑病共病。代謝綜合征的診斷依據(jù)美國成人膽固醇教育計(jì)劃[17]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[30]。銀屑病患者組的代謝綜合征患病率為30．29%，而對(duì)照組僅為21．70%，綜合納入的觀察性研究顯示，銀屑病患者相較對(duì)照組的OR值為2．077[31]。

2.3.5 NAFLD

Bellinato 等[32]通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，銀屑病與NAFLD 的發(fā)病相關(guān)，銀屑病患者中NAFLD 的總體發(fā)病率為49%，而對(duì)照組僅為36%。合并NAFLD 的銀屑病患者mPASI 高于未合并NAFLD 的患者（加權(quán)平均差為3．93），銀屑病關(guān)節(jié)炎患者患NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)略高于單純銀屑病患者（OR=1．83）。

銀屑病患者接受甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治療（調(diào)整劑量后）較類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者發(fā)生肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)升高2 倍[33]。因此，建議長期口服MTX 的患者應(yīng)監(jiān)測血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)、超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像定量分以排除肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 精神心理疾病

Hedemann 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的抑郁發(fā)生率是無銀屑病患者的1．5 倍，焦慮癥狀較無銀屑病這升高20%～50%。自殺意念較一般人群升高12．7%，精神分裂癥升高2．82%。

2.5 自身免疫性疾病

多項(xiàng)研究顯示，銀屑病患者發(fā)生自身免疫性疾病等風(fēng)險(xiǎn)更高，如葡萄膜炎（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值為1．49）[35]、炎癥性腸病(銀屑病組1．6%比一般人群0．4%)[36]、多發(fā)性硬化（OR=1．29）[37]等。

銀屑病發(fā)病涉及復(fù)雜的免疫病理生理學(xué)機(jī)制，但尚未完全闡明。銀屑病中，慢性炎癥因子TNFα、IL-23 與克羅恩病的發(fā)病密切相關(guān)，抗TNF-α 和抗IL-23 生物制劑對(duì)該病都有效，葡萄膜炎患者的血清IL-23 水平較對(duì)照升高[38]。這些結(jié)果證明，銀屑病和其他自身免疫性疾病發(fā)病中，慢性炎癥仍是其核心致病因素。

2.6 腎臟疾病

慢性腎病、腎小球腎炎、蛋白尿在銀屑病的患病率升高逐漸被重視。Wan 等[39]比較了英國銀屑病患者中發(fā)生慢性腎?。╟hronic kidney disease,CKD）的風(fēng)險(xiǎn)為1．05，輕度和重度銀屑病發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)分別為0．99和1．93。2015年，瑞典一項(xiàng)注冊分析了銀屑病患者特定死亡率和全因死亡率，發(fā)現(xiàn)與死亡率的相關(guān)性最強(qiáng)的是腎臟疾?。℉R=2．20，P＜0．01）和肝臟疾病（HR=4．26，P＜0．001）[40]。中重度銀屑病罹患慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)是臨床重點(diǎn)監(jiān)測的指標(biāo)。

此外，研究發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎(OR=2．87)[41]、睡眠呼吸暫停綜合征(2．7%vs1．5%)[42]、慢性阻塞性肺疾病(OR=1．45)[43]、乳糜瀉(OR=2．16)[44]等與銀屑病亦存在相關(guān)性。

3 銀屑病共病的治療

銀屑病是一種系統(tǒng)炎癥型疾病，系統(tǒng)抗炎治療不僅可以減輕或消退皮膚炎癥，同時(shí)可以緩解銀屑病共病的發(fā)生發(fā)展或嚴(yán)重程度[2,45]。銀屑病的治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，一方面，需結(jié)合患者的病情，另一方面，選擇治療的原則取決于是否存在共病、共病惡化的風(fēng)險(xiǎn)、慢性感染性疾病及特殊人群等。

3.1 合并心血管疾病的共病患者治療

對(duì)于合并冠心病、MI 及腦卒中等心血管疾病的銀屑病患者，治療原則在選擇銀屑病治療時(shí)應(yīng)考慮其共病的可能獲益，避免治療導(dǎo)致共病加重的風(fēng)險(xiǎn)。如鑒于有長期臨床數(shù)據(jù)支持，合并心血管疾病避免使用環(huán)孢素，首選TNF-α抑制劑，對(duì)于存在禁忌的患者可選用IL-17A 抑制劑或?yàn)跛九珕慰沟茸鳛槎€治療，而IL-23雖缺乏長期臨床數(shù)據(jù)，研究顯示并無增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。合并心力衰竭的患者治療應(yīng)評(píng)估心力衰竭的臨床等級(jí)，對(duì)于NYHAⅢ/Ⅳ的患者避免使用TNF-α抑制劑，推薦采取烏司奴單抗作為一線治療，其次可選用IL-17A 抑制劑。生物制劑治療對(duì)于共病獲益的程度仍需要更多臨床研究的驗(yàn)證。

MTX 治療可降低中重度銀屑病患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，降低血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[46]。雖然Ridker等[47]的研究顯示，在穩(wěn)定型動(dòng)脈粥樣硬化患者中，小劑量MTX（15～20 mg/周）未降低IL-1β、IL-6 或C反應(yīng)蛋白的水平，相比安慰劑，不能減少其心血管事件的發(fā)生率。使用MTX 治療與銀屑病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（調(diào)整的HR=0．84），其中缺血性心臟?。℉R=0．87）、缺血性中風(fēng)（HR=1．06）和全因死亡（HR=0．75）[48]。另外一項(xiàng)荷蘭隨訪5 年的研究[49]顯示，使用生物制劑、MTX、環(huán)孢素、維甲酸和其他療法的銀屑病患者，每年心血管事件發(fā)生率分別為0．416%、0．628%、0．608%、1．895%和1．463%，生物制劑組和MTX 組相比維甲酸組及其他療法組，每年心血管事件的發(fā)生率降低。

最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了磷酸二酯酶4 抑制劑（阿普米斯特）對(duì)銀屑病患者血管炎癥和心臟代謝的影響，結(jié)果顯示阿普米斯特對(duì)主動(dòng)脈血管炎癥沒有影響，但與一組心臟代謝生物標(biāo)志物有益，與內(nèi)臟及皮下脂肪的減少有關(guān)[50]。

研究顯示，銀屑病患者使用TNF-α抑制劑可降低MI 風(fēng)險(xiǎn)。Eder 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在控制了心血管風(fēng)險(xiǎn)和他汀類藥物的影響后，銀屑病患者使用TNFα 抑制劑與男性的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展減少有關(guān)（調(diào)整后的β系數(shù)為-2．20，P＜0．001），而女性組無明顯意義。與安慰劑相比，接受烏司奴單抗治療的患者，在第12 周，主動(dòng)脈血管炎癥減少了18．65%，炎癥生物標(biāo)志物減少，而在52 周，主動(dòng)脈血管炎癥沒有明顯變化，炎癥生物標(biāo)志物減少[51]。18FDG PETCT 測量也證實(shí)，接受烏司奴單抗治療減輕了主動(dòng)脈炎癥[52]。CARIMA 研究顯示，在接受司庫奇尤單抗治療的患者中，以FMD（flow-mediated dilation）衡量的血管功能改善與PASI的改善呈正相關(guān)[53]。

3.2 合并糖尿病及胰島素抵抗的治療

對(duì)糖尿病和胰島素抵抗的銀屑病患者，治療時(shí)建議選用半減期短或感染風(fēng)險(xiǎn)小的生物制劑，避免使用英夫利西單抗，其他可參考心血管治療藥物建議。治療糖尿病的某些藥物[54]（GLP-1激動(dòng)劑、噻唑烷二酮類如吡格列酮、二甲雙胍等）在治療糖尿病的同時(shí)，可在一定程度上控制銀屑病的發(fā)展。研究顯示銀屑病治療藥物阿達(dá)木單抗（TNF-α 抑制劑）治療6 個(gè)月后對(duì)于非糖尿病的銀屑病患者胰島素敏感指數(shù)（QUICKI）也有所改善[55]。因此，對(duì)于合并胰島素抵抗、糖尿病的銀屑病患者應(yīng)積極控制血糖，可選擇這些對(duì)于兩者皆有療效的降糖藥物。

3.3 合并肥胖的治療

超重可能影響銀屑病患者的藥物治療，如維甲酸、MTX、環(huán)孢素及一些生物制劑的療效和增加其不良反應(yīng)等，建議飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)[11]。治療可選用光療及阿普米司特片，阿維A 作為二線治療，MTX 作為三線治療（密切監(jiān)測肝功能），避免使用環(huán)孢素。對(duì)于生物制劑，首選烏司奴單抗，無體重增加風(fēng)險(xiǎn)，如治療失敗或存在禁忌，考慮依奇珠單抗、阿達(dá)木單抗和司庫奇尤單抗等，而IL-23p19抑制劑的研究仍較少。銀屑病治療藥物也不同程度影響代謝參數(shù)，如烏司奴單抗治療24 周可能增加體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖和甘油三酯水平[8]，IL-17A 也不同程度影響代謝參數(shù)，而短期和長期研究仍存在矛盾[56]。TNF-α 抑制劑雖然可能增加體重風(fēng)險(xiǎn)，但是研究也顯示其對(duì)血脂代謝和胰島素抵抗具有積極影響[57]。生物制劑對(duì)于代謝參數(shù)的影響仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 合并NAFLD的治療

合并NAFLD 或肝炎、肝硬化的銀屑病患者，首選光療，其次可選擇阿普米司特片、環(huán)孢素治療，阿維A作為應(yīng)答不佳的三線選擇，避免使用MTX。生物制劑建議首選TNF-α抑制劑，可改善患者代謝參數(shù)、胰島素抵抗情況，其次選用烏司奴單抗及IL-17A抑制劑、IL-23p19抑制劑等。

3.5 合并抑郁及自殺意念患者的治療

因有研究提示部分患者在使用阿維A 時(shí)出現(xiàn)抑郁，故對(duì)于合并抑郁的患者，首選光療，其次環(huán)孢素、MTX。生物制劑首選TNF-α抑制劑和烏司奴單抗、古塞奇尤單抗等，其次選擇IL-17A 抑制劑，避免使用布羅利尤單抗和阿普斯特。

3.6 合并慢性腎病的治療

銀屑病患者合并慢性腎病時(shí)應(yīng)首選光療，其次，早期或中度腎損時(shí)（腎小球?yàn)V過率＞60 mL/min），阿維A或MTX，對(duì)于三級(jí)以上腎功能不全的患者應(yīng)調(diào)整劑量或避免使用，避免使用環(huán)孢素治療。生物制劑可選擇TNF-α抑制劑和烏司奴單抗、IL-17A抑制劑，IL-23p19研究較少。

3.7 合并克羅恩病及潰瘍性結(jié)腸炎的治療

一些針對(duì)IL-17 單抗的研究顯示，IL-17 單抗治療可能增加銀屑病患者發(fā)生炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生率約為0．2/100 患者每年，此類患者禁用IL-17抑制劑。在我國英夫利西單抗已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療成人銀屑病、成人和兒童克羅恩病以及成人潰瘍性結(jié)腸炎的治療，阿達(dá)木單抗批準(zhǔn)用于成人和兒童銀屑病和克羅恩病的治療，烏司奴單抗批準(zhǔn)用于成人銀屑病和克羅恩病的治療。IL-23p19 單抗目前已在臨床試驗(yàn)中顯示能緩解炎癥性腸病，但仍需進(jìn)一步研究其是否可同時(shí)用于銀屑病合并炎癥性腸病患者的治療[58]。輕度paradoxical Psoriasis 可選用阿維A。

3.7 合并多發(fā)性硬化癥的治療

治療首選富馬酸替酯，阿維A 作為二線治療，MTX 也可考慮（超適應(yīng)證選擇）[45]。對(duì)于生物制劑治療，首選烏司奴單抗，對(duì)于IL-17抑制劑的數(shù)據(jù)較少，僅有部分病例報(bào)道[45,59]，因TNF-α 抑制劑不良反應(yīng)之一為神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，故應(yīng)避免使用TNF-α抑制劑。

4 小結(jié)

雖然近年來銀屑病共病已經(jīng)得到醫(yī)患的共同關(guān)注，但是認(rèn)識(shí)仍不深入。臨床醫(yī)生和患者必須認(rèn)識(shí)到與銀屑病相關(guān)的心血管疾病和其他合并癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨著疾病的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間而增加。對(duì)患者進(jìn)行健康教育，提高對(duì)銀屑病合并癥的認(rèn)識(shí)，對(duì)改善銀屑病患者的護(hù)理和生活質(zhì)量至關(guān)重要。

銀屑病共病在長期醫(yī)患不重視的情況下，可能會(huì)出現(xiàn)較多影響患者身心的不可逆后果。因此，皮膚科醫(yī)生和其他?？漆t(yī)生的合作交流尤為重要，對(duì)于一些合并較多共病的患者更容易選取獲益更大的治療方案。大多數(shù)銀屑病患者認(rèn)為皮膚科醫(yī)生在篩查和治療心血管風(fēng)險(xiǎn)因素方面發(fā)揮更大的作用是積極的，并且同樣有可能遵循有關(guān)治療心血管風(fēng)險(xiǎn)的建議[60]。筆者以為，多學(xué)科聯(lián)合診治是趨勢，皮膚科醫(yī)生和?？漆t(yī)生的跨學(xué)科合作十分重要。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準(zhǔn)及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準(zhǔn)及知情同意。

作者貢獻(xiàn)/Authors’Contributions

史玉玲負(fù)責(zé)論文構(gòu)思、修改和審核，陳文娟負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查新、論文撰寫及修改。