中國(guó)天皰瘡的診治現(xiàn)狀及思考

潘 萌，王晶瑩

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科，上海 200025）

天皰瘡是一組罕見(jiàn)的自身免疫性水皰病。一項(xiàng)薈萃分析顯示，天皰瘡在全球的總體發(fā)病率為2．83 人（/百萬(wàn)人·年），其中南亞地區(qū)的發(fā)病率似乎最高，為4．94 人（/百萬(wàn)人·年）[1-2]。從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，天皰瘡是一種抗體介導(dǎo)的器官特異性自身免疫病，患者自身免疫耐受機(jī)制平衡被破壞，血液循環(huán)中產(chǎn)生抗橋粒芯糖蛋白（desmoglein, Dsg）抗體，導(dǎo)致表皮間黏附結(jié)構(gòu)被破壞，從而出現(xiàn)水皰、大皰等臨床表現(xiàn)。根據(jù)水皰在表皮中的位置、抗體類型等，天皰瘡又可進(jìn)一步分為數(shù)個(gè)臨床亞型，其中最常見(jiàn)的是尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris,PV）和落葉型天皰瘡（pemphigus foliaceus, PF）。在20 世紀(jì)50 年代，缺乏有效治療手段時(shí)，天皰瘡的死亡率是75%左右。后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，使其死亡率降至30%，20 世紀(jì)80 年代，隨著免疫抑制劑的出現(xiàn)，其死亡率進(jìn)一步降低至5%以下[3]。目前，天皰瘡的治療方案主要包括系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、CD20單抗等。慢性、易復(fù)發(fā)是天皰瘡顯著的臨床特征，患者通常需要接受3～5 年定期規(guī)律的隨訪，逐步撤減治療藥物，尋找控制病情、減少?gòu)?fù)發(fā)與治療相關(guān)副作用之間的平衡點(diǎn)。

土地利用程度主要反映某一地區(qū)的土地利用程度、廣度和深度，它不僅反映了土地利用中土地本身的自然屬性，同時(shí)也反映了人類因素與自然環(huán)境因素的綜合效應(yīng)［10］。

1 國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)在天皰瘡領(lǐng)域取得了一系列重要進(jìn)展。在發(fā)病機(jī)制層面，筆者團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次證明了天皰瘡皮損局部存在異位淋巴結(jié)構(gòu)，抗原特異性B 淋巴細(xì)胞可在其中富集并在T 淋巴細(xì)胞及其他共刺激分子作用下，在皮損局部產(chǎn)生致病性抗體，導(dǎo)致局部病理?yè)p害。該研究表明，局部產(chǎn)生的特異性抗體可能是循環(huán)抗體的來(lái)源之一，也為天皰瘡的外用激素治療提供了理論依據(jù)[4-6]；德國(guó)學(xué)者Ghoreschi 和M?bs 等通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，天皰瘡皮損局部IL-17A 信號(hào)通路顯著活化，且循環(huán)輔助T 細(xì)胞17、濾泡輔助T 細(xì)胞17 水平與Dsg3抗體特異性記憶B細(xì)胞水平相關(guān)，共培養(yǎng)試驗(yàn)證實(shí)濾泡輔助T 細(xì)胞17 細(xì)胞可誘導(dǎo)B 細(xì)胞分泌抗Dsg3 致病性抗體，修正了傳統(tǒng)認(rèn)知中天皰瘡屬于循環(huán)輔助T 細(xì)胞2 細(xì)胞介導(dǎo)疾病的概念，證實(shí)天皰瘡的抗體產(chǎn)生主要由濾泡輔助T 細(xì)胞17 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)[7]。天皰瘡的血清學(xué)診斷技術(shù)層面，也在現(xiàn)有的間接免疫熒光法和酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）的基礎(chǔ)上取得進(jìn)展，主要體現(xiàn)在抗原底物的優(yōu)化設(shè)計(jì)和多重檢測(cè)的模式，包括基于生物芯片馬賽克技術(shù)的間接免疫熒光法檢測(cè)、多重ELISA 技術(shù)等，有望實(shí)現(xiàn)更高效的血清學(xué)診斷[8]。治療層面，新的靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)，以更小的副作用、更精準(zhǔn)的治療為目標(biāo)，包括新生兒晶體片段受體拮抗劑[9]、Bruton 酪氨酸激酶抑制劑[10-12]、嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法療法等[13-14]，其中多種藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段并取得喜人成果，將在未來(lái)為天皰瘡診療帶來(lái)革命性的新機(jī)遇。

2 我國(guó)天皰瘡診治存在的問(wèn)題

我國(guó)天皰瘡的診治目前仍面臨以下問(wèn)題。其一，疾病早期診斷困難。由于天皰瘡的罕見(jiàn)性，基層醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足或缺乏確診手段，常漏診或誤診為濕疹、脂溢性皮炎、白塞病、口腔阿弗他潰瘍等。隨訪本中心收治的201 例PV 患者發(fā)現(xiàn)，從患者出現(xiàn)首個(gè)癥狀而就診至明確診斷平均延遲了（10．14±16．51）個(gè)月（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。其二，患者對(duì)本病的認(rèn)知也不足。我國(guó)的天皰瘡患者教育存在缺口，患者的治療依從性不足，自行快速減藥或停藥引起復(fù)發(fā)的情況屢見(jiàn)不鮮，常導(dǎo)致再次治療敏感性下降和不良反應(yīng)發(fā)生率上升。其三，醫(yī)師欠缺對(duì)治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理，部分基層醫(yī)院仍使用遠(yuǎn)大于疾病控制需要?jiǎng)┝康募に刈鳛樘彀挴徎颊叩某跏贾委煼桨?，并存在不?guī)范聯(lián)合用藥情況。感染、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松癥、白內(nèi)障等是天皰瘡治療藥物引起的主要不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。此外，我國(guó)現(xiàn)有的診療體系缺乏對(duì)天皰瘡患者的綜合管理制度，往往拖延不良反應(yīng)的早期干預(yù)和控制時(shí)機(jī)。

為此，我國(guó)皮膚科醫(yī)師已進(jìn)行了一系列努力。首先，綜合現(xiàn)有證據(jù)和國(guó)際最新的診療指南及專家共識(shí)，結(jié)合中國(guó)國(guó)情，制定了《尋常型天皰瘡診斷和治療專家建議（2020）》（以下簡(jiǎn)稱中國(guó)專家建議2020）為臨床提供指導(dǎo)[15]。其次，成立了中國(guó)自身免疫性大皰病協(xié)作網(wǎng)，以進(jìn)一步提高中國(guó)專家建議的臨床普及性，提升患者教育和患者管理質(zhì)量，并以多中心、多學(xué)科協(xié)作模式開(kāi)展臨床研究，轉(zhuǎn)化高質(zhì)量的循證證據(jù)，形成更適合中國(guó)天皰瘡患者的個(gè)體化診治模式。本文總結(jié)我國(guó)天皰瘡診治的現(xiàn)狀，具體從中國(guó)專家建議2020 和中國(guó)自身免疫性大皰病協(xié)作網(wǎng)2個(gè)基點(diǎn)出發(fā)，并提出未來(lái)展望。

3 我國(guó)天皰瘡診治對(duì)策

3.1 基于專家建議的中國(guó)天皰瘡診治模式

目前，國(guó)際上較為公認(rèn)的天皰瘡診療專家共識(shí)或指南包括由歐洲皮膚病和性病學(xué)會(huì)牽頭的2020年更新版S2k 指南（簡(jiǎn)稱歐洲指南2020）[16]、由巴西皮膚科協(xié)會(huì)擬定的專家共識(shí)2019 版（簡(jiǎn)稱巴西共識(shí)2019）[17]、由一個(gè)國(guó)際專家小組郵件征集多國(guó)專家意見(jiàn)匯總發(fā)表的專家共識(shí)（簡(jiǎn)稱國(guó)際共識(shí)2020）[18]、由中國(guó)臺(tái)灣皮膚科協(xié)會(huì)牽頭制定的專家共識(shí)（簡(jiǎn)稱中國(guó)臺(tái)灣共識(shí)2022）[19]。中國(guó)專家建議2020 與以上已獲國(guó)際公認(rèn)的共識(shí)或指南之間在許多方面存在差異，下文將對(duì)其進(jìn)行比較和闡述，并分析國(guó)內(nèi)外差異的潛在因素。

3.1.1 天皰瘡診斷和評(píng)估的國(guó)內(nèi)外差異

IVIG 也可用于難治性疾病及合并感染的情況，發(fā)生短期病情波動(dòng)的患者亦可優(yōu)先考慮使用IVIG 而不調(diào)整激素劑量。在利妥昔單抗后序貫使用IVIG，可進(jìn)一步快速中和循環(huán)自身抗體，同時(shí)預(yù)防感染，促進(jìn)疾病盡快得到控制。在中國(guó)專家建議2020中將IVIG作為B類推薦[15]，但在其他國(guó)際公認(rèn)的專家共識(shí)和指南中均將其作為三線治療方案推薦[16-19]。

天皰瘡的診斷通常基于患者的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)表現(xiàn)和免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果（包括間接免疫熒光法、ELISA、免疫印跡實(shí)驗(yàn)等）[20]。在中國(guó)專家建議2020和國(guó)際共識(shí)2020中均提出，滿足臨床表現(xiàn)、組織病理和免疫學(xué)檢測(cè)中至少一項(xiàng)即可診斷為天皰瘡[15,18]，而歐洲指南2020、中國(guó)臺(tái)灣共識(shí)2022 都強(qiáng)調(diào)了DIF 的陽(yáng)性檢出結(jié)果是天皰瘡診斷最堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)[16,19]。這是由于DIF 反映了皮損旁角質(zhì)形成細(xì)胞間存在自身抗體的沉積，較血清學(xué)特異性抗體檢測(cè)更為直接。在一些臨床少見(jiàn)情況中，例如循環(huán)抗體陰性的黏膜局限性天皰瘡[21]、IgA 天皰瘡及其他少見(jiàn)天皰瘡亞型的病例可通過(guò)DIF 陽(yáng)性結(jié)果診斷，而針對(duì)血清抗Dsg1 和Dsg3 抗體的ELISA 檢測(cè)則不能提供診斷線索。然而，DIF 檢測(cè)需要有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)員人工操作并判讀結(jié)果，故在國(guó)內(nèi)外部分單位限制了應(yīng)用。上述提到的少見(jiàn)臨床情況可能造成漏診、誤診。

RTX 是靶向作用于B 淋巴細(xì)胞特異性抗原CD20 的單克隆抗體。多項(xiàng)研究已表明，RTX 聯(lián)合短期系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療天皰瘡在療效和安全性上更具優(yōu)[27-28]。多國(guó)指南及專家共識(shí)已將RTX 聯(lián)合系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療作為中重度PV 和PF 的一線治療方案，本次更新的歐洲指南2020 甚至在輕癥PV 和PF 的診療中補(bǔ)充單用RTX 作為一線治療選擇[16]。在聯(lián)合RTX 治療時(shí)，系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素的初始劑量可以較不聯(lián)合RTX 時(shí)降低，且撤減更快，減少長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。但在中國(guó)專家共識(shí)2020 和巴西專家共識(shí)2019 中，仍將RTX 作為一線治療效果不佳或存在大劑量激素禁忌證時(shí)的二線治療選擇[15,17]。究其原因可能是①RTX 未納入我國(guó)天皰瘡治療的醫(yī)保適應(yīng)證；②國(guó)內(nèi)許多醫(yī)院皮膚科缺乏RTX 的使用經(jīng)驗(yàn)；③國(guó)內(nèi)尚缺乏RTX 治療天皰瘡的大樣本臨床研究數(shù)據(jù)。

3.1.1.2 天皰瘡疾病面積指數(shù)（pemphigus disease area index,PDAI）

對(duì)于天皰瘡的初始嚴(yán)重程度評(píng)估直接影響著臨床治療決策。目前，國(guó)際上常采用PDAI 對(duì)天皰瘡患者的初始嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。PDAI是一個(gè)可靠的評(píng)判疾病嚴(yán)重度的體系，然而在臨床上應(yīng)用時(shí)較為復(fù)雜，對(duì)于具體定義疾病輕、中、重度的PDAI臨界值亦尚無(wú)定論。目前有2 項(xiàng)臨床研究嘗試對(duì)于進(jìn)行定義，其中一項(xiàng)日本的多中心研究界定0～8 分為輕度，9～24 分為中度，≥25 分為重度[22]；而另一項(xiàng)國(guó)際多中心研究則界定0～15 分為輕度，16～44 分為中度，≥45 分為重度[23]，具有較大差異。為了便于臨床操作，我國(guó)學(xué)者在2006 年提出了根據(jù)皮損受累面積占體表面積（body surface area,BSA）百分比的簡(jiǎn)易分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，輕度＜10% BSA，中度30% BSA 左右，重度＞50% BSA[24]。巴西專家共識(shí)2019采用了輕度＜1% BSA，中度1%～10% BSA，重度＞10% BSA 的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[17]。而歐洲指南2020 在參考PDAI 評(píng)分的同時(shí)，提出了結(jié)合臨床、BSA 的評(píng)估方式，輕癥PV 或PF 定義為皮損＜5% BSA，且口腔黏膜損害局限、不影響食物攝取或需要止痛藥；中重度PV 或PF 定義為多部位黏膜累及、嚴(yán)重的口腔損害或吞咽困難伴有體重減少、顯著的疼痛和（或）皮損＞5% BSA[16]。但這些標(biāo)準(zhǔn)都是基于專家意見(jiàn)，需要進(jìn)一步進(jìn)行信效度驗(yàn)證。

鄉(xiāng)間，日本人的毒手努力毒化農(nóng)民，就說(shuō)要恢復(fù)“大清國(guó)”，要做“忠臣”，“孝子”，“節(jié)婦”；可是另一方面，正相反的勢(shì)力也增長(zhǎng)著。

3.2 治療差異

3.2.1 誘導(dǎo)緩解治療

3.2.1.1 氨苯砜

3.2.2 維持治療與復(fù)發(fā)

維生素D的前體（生成維生素D的原料）存在于我們的皮膚中，當(dāng)陽(yáng)光照射皮膚時(shí)會(huì)發(fā)生反應(yīng)轉(zhuǎn)化為維生素D3，最后在體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)化為維生素D最有效的狀態(tài)。然后維生素D將和甲狀旁腺激素以及降血鈣素協(xié)同作用來(lái)平衡血液中鈣離子和磷的含量，特別是增強(qiáng)人體對(duì)鈣離子的吸收能力。

3.2.1.2 系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素

此外，李強(qiáng)對(duì)旅途中可能出現(xiàn)的各種意外也要做一個(gè)預(yù)案，比如去云南會(huì)考慮如果發(fā)生地震怎么辦。李強(qiáng)把家人分成三組，哪個(gè)人帶著哪位老人跑都有安排，每組準(zhǔn)備一個(gè)防震包，有備無(wú)患。因此，他們?cè)谑畮啄甑淖择{游中，沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)大意外。

潛山市有許多自己的特色產(chǎn)品，茶類主要有天柱弦月，天柱劍亳，晴雪香茶，還有許多國(guó)家地理產(chǎn)品，如天柱山瓜蔞子，雪湖貢藕，舒席等等，政府鼓勵(lì)農(nóng)民從事相關(guān)農(nóng)業(yè)產(chǎn)品種植，并在資金和政策上大力扶持種植戶，目前已經(jīng)有許多農(nóng)民通過(guò)售賣(mài)當(dāng)?shù)靥厣糜紊唐穼?shí)現(xiàn)脫貧。

系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素是國(guó)際公認(rèn)的一線天皰瘡治療方案。根據(jù)國(guó)際專家共識(shí)2020，一般選用潑尼松當(dāng)量0．5～1．5 mg/(kg·d)的初始劑量[18]。其他指南或?qū)＜夜沧R(shí)更詳細(xì)地根據(jù)疾病活動(dòng)度進(jìn)行了分級(jí)，基本統(tǒng)一為，輕癥患者初始劑量為潑尼松當(dāng)量0．5～1．0 mg/(kg·d），中重癥患者則可增加至1．0～1．5 mg/(kg·d)。國(guó)際公認(rèn)的指南或?qū)＜夜沧R(shí)認(rèn)為，如患者在初始治療3～4 周后疾病仍不能控制，則可采取原治療劑量升級(jí)[一般不高于1．5 mg/(kg·d)]、激素沖擊療法或聯(lián)合其他治療。而在中國(guó)專家建議2020 中，這一決策制定更早，在患者初始治療1周后如疾病仍未控制，即調(diào)整治療方案[15-17,26]。

其他治療還包括免疫吸附、血漿置換、干細(xì)胞移植、環(huán)磷酰胺等，當(dāng)中重癥天皰瘡患者采用上述治療無(wú)效時(shí)，可以選用[15-19]。

作為消費(fèi)者，每當(dāng)看到或聽(tīng)到某些特定品牌時(shí)，腦海中會(huì)本能地浮現(xiàn)一些對(duì)該品牌的印象，即品牌聯(lián)想。一個(gè)品牌一旦在消費(fèi)者心中形成持久性的印象，則很難改變。傳統(tǒng)的白酒品牌往往和厚重的歷史、圓桌文化、身份和階層的象征、父輩交際必需品、高大上的品牌形象掛鉤，似乎是一種與年輕人無(wú)關(guān)的“國(guó)粹”?！鞍拙瓶谖短珱_，不適合自己；度數(shù)高，容易醉酒；場(chǎng)合有限，覺(jué)得太過(guò)正式；給人感覺(jué)不夠時(shí)尚……”年輕人往往不愿將白酒作為第一選擇。

本團(tuán)隊(duì)的診療經(jīng)驗(yàn)顯示，我國(guó)患者中，RTX 病程對(duì)大于5 年、復(fù)發(fā)≥2 次、診斷為PF 的患者常療效欠佳，或需要更長(zhǎng)時(shí)間達(dá)到疾病控制。我國(guó)未來(lái)的研究方向?qū)⑦M(jìn)一步聚焦RTX 治療抵抗的危險(xiǎn)因素和機(jī)制，以指導(dǎo)我國(guó)天皰瘡診療規(guī)范的制定。

3.2.1.4 免疫抑制劑

貝葉斯投票是根據(jù)每個(gè)基分類器的歷史分類表現(xiàn)通過(guò)貝葉斯定理賦予不同的權(quán)重，根據(jù)各基分類器的權(quán)重進(jìn)行投票[38]。由于不能覆蓋各基分類器的所有樣本空間，且不能正確給出各基分類器的先驗(yàn)概率，貝葉斯投票的效能不及普通投票方式[39]。

免疫抑制劑作為激素助減藥物，是天皰瘡二線治療的主要組成部分。在存在RTX 禁忌證或激素相關(guān)不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)的情況下，各指南或?qū)＜医ㄗh均建議早期加用免疫抑制劑。中國(guó)專家建議2020中，將嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil,MMF）、甲氨蝶呤作為B 類推薦，但后者缺乏相關(guān)對(duì)照研究證據(jù)支持；硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素作為C1 類推薦，其中AZA 證據(jù)水平高，但用藥前需檢測(cè)硫唑嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase, TPMT），國(guó)內(nèi)許多單位不能開(kāi)展，故未作為首選免疫抑制劑[15]。而國(guó)際公認(rèn)的專家共識(shí)和指南基本均首選AZA或MMF作為激素助減藥物[16-19]。國(guó)際共識(shí)2020建議，在使用AZA 時(shí)為避免發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如高熱、口腔潰瘍、轉(zhuǎn)氨酶異常、藥物超敏綜合征等，首周予50 mg/d觀察治療反應(yīng)，此后根據(jù)TPMT 酶活性調(diào)整AZA 治療用量[18]。在治療前8 周每周1 次進(jìn)行血常規(guī)及肝功能檢查，后每3個(gè)月至少檢查1次。因此，國(guó)內(nèi)有條件開(kāi)展TPMT 檢測(cè)的單位仍應(yīng)選擇AZA 作為首選免疫抑制劑，其余單位可優(yōu)選MMF治療。

3.2.1.5 靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）

3.1.1.1 直接免疫熒光（direct immunofluorescence,DIF）檢測(cè)

3.2.1.3 利妥昔單抗（rituximab,RTX）

中國(guó)專家共識(shí)2020 未納入針對(duì)PF 的診療意見(jiàn)。在國(guó)際公認(rèn)的指南或?qū)＜夜沧R(shí)中，PF 的診療基本與PV 一致。歐洲指南2020 和巴西專家共識(shí)2019 提出，氨苯砜、單用外用超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素可作為輕癥PF 的一線治療選擇[16-17]。氨苯砜目前在國(guó)內(nèi)已基本停產(chǎn)，其可導(dǎo)致的罕見(jiàn)的重癥不良反應(yīng)為氨苯砜綜合征。研究表明，亞洲人群特異性等位基因HLA-B*13:01與其發(fā)生強(qiáng)相關(guān)，而在歐洲和非洲人群中罕見(jiàn)，這可能是國(guó)內(nèi)外關(guān)于治療用藥建議存在差異的潛在原因[25]。另一方面，筆者所在的研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)天皰瘡皮損局部抗原特異性B 細(xì)胞及其產(chǎn)生致病性抗體機(jī)制的研究，為輕癥天皰瘡單純外用激素治療提供了理論依據(jù)。外用治療還兼具經(jīng)濟(jì)、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)。然而，國(guó)內(nèi)患者居家擦藥護(hù)理療效可能受疾病認(rèn)知、依從性和家庭情況等諸多因素影響。為此，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院在國(guó)內(nèi)開(kāi)設(shè)首個(gè)大皰性皮膚病護(hù)理治療專病門(mén)診，并多次開(kāi)辦皮膚護(hù)理治療學(xué)習(xí)班，推廣天皰瘡診療中的醫(yī)護(hù)協(xié)作模式，強(qiáng)調(diào)皮膚護(hù)理治療在我國(guó)天皰瘡診療中的地位應(yīng)進(jìn)一步得到重視及提高。

當(dāng)2 周內(nèi)患者無(wú)新發(fā)水皰、原有皮疹80%愈合時(shí)，即可認(rèn)為初始治療達(dá)到了疾病控制，可以開(kāi)始維持減藥階段，目標(biāo)為減量至最小維持劑量，即0．1 mg/(kg·d)，并盡可能避免復(fù)發(fā)以及治療相關(guān)不良反應(yīng)的產(chǎn)生[18]。具體激素減量方案在各國(guó)指南或?qū)＜夜沧R(shí)中差異較大，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但總體而言都是先快后慢，聯(lián)用RTX 者可減藥更快，減藥過(guò)程中如出現(xiàn)大于3 處新發(fā)皮損，應(yīng)考慮回到1～2 個(gè)減藥階梯前的劑量。相比之下，中國(guó)專家建議2020 推薦的激素減量速度更慢，可能與RTX 未作為一線治療藥物有關(guān)[15]。我國(guó)學(xué)者提出，可采用每年遞減上一年度50%糖皮質(zhì)激素劑量作為單用激素治療的減藥方案，聯(lián)合用藥者可在此方案基礎(chǔ)上作調(diào)整[29]。另一方面，最小維持劑量下患者的疾病完全緩解至少6～12 個(gè)月后，可考慮繼續(xù)維持、直接停藥或以1 mg 為梯度逐步停藥，但各指南及專家共識(shí)均未對(duì)這一方案選擇進(jìn)一步作出指導(dǎo)[16]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[30]提示，21．9%的天皰瘡患者在完全緩解并停藥后又經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)，而疾病完全緩解后最小維持劑量治療持續(xù)時(shí)間≤8 個(gè)月以及停藥時(shí)抗Dsg 抗體檢測(cè)陽(yáng)性是停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。應(yīng)用RTX 治療者可在治療第6 至第12 個(gè)月給予RTX 500 mg 或1 g 維持鞏固治療，以后每6 個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)其實(shí)際情況考慮是否予以再次維持鞏固治療。應(yīng)用免疫抑制劑的患者，則建議在獲得疾病完全緩解的6～12個(gè)月考慮停藥[16-19]。

疾病復(fù)發(fā)定義為＞3 個(gè)新發(fā)皮損/月，1 周內(nèi)無(wú)法自行愈合；或既往達(dá)到病情控制的患者出現(xiàn)現(xiàn)有皮損進(jìn)展[18]。研究表明，Dsg1持續(xù)高滴度預(yù)示著患者皮膚復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，而Dsg3 持續(xù)高滴度并不一定與黏膜復(fù)發(fā)相關(guān)（除非其滴度＞130 IU/mL）[31]。對(duì)于疾病復(fù)發(fā)的應(yīng)對(duì)策略，各指南或?qū)＜夜沧R(shí)的建議基本一致，即回到2個(gè)減藥階梯前的劑量，如2周內(nèi)不能控制，則恢復(fù)初始劑量給藥，同時(shí)還建議加用或更換免疫抑制劑、加用或再次使用RTX、使用IVIG 等三線治療等[16-19]。此外，在激素加量前，首先等量更換激素種類或劑型亦可能有效[20]。

4 基于中國(guó)自身免疫性大皰病協(xié)作網(wǎng)的天皰瘡診治模式

2019 年9月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、山東省皮膚病醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院組成核心小組，多次召開(kāi)會(huì)議探討中國(guó)天皰瘡診療的進(jìn)一步規(guī)范化以及多中心協(xié)作模式下的天皰瘡研究方案。2021年4月，中國(guó)自身免疫性大皰病協(xié)作網(wǎng)正式成立，截止目前已有全國(guó)近百家單位加入。

針對(duì)目前我國(guó)天皰瘡診療中存在的問(wèn)題，協(xié)作網(wǎng)已開(kāi)展了多項(xiàng)工作。①由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開(kāi)發(fā)中國(guó)大皰病患者信息管理系統(tǒng)，旨在便于自身免疫性皰病患者的信息管理與隨訪跟蹤，搭建多中心學(xué)術(shù)研究的合作基礎(chǔ)。目前，本平臺(tái)已錄入19 家中心共6 839 例患者的臨床信息，且平均每月新增300～500 人次的隨訪記錄。②開(kāi)展流行病學(xué)研究，通過(guò)國(guó)家醫(yī)保系統(tǒng)數(shù)據(jù)調(diào)查我國(guó)天皰瘡的發(fā)病率及患病率，以及共病、地域因素（社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、飲食習(xí)慣等）對(duì)天皰瘡發(fā)病和患病的影響。③開(kāi)展小劑量RTX 治療天皰瘡的臨床研究。目前，天皰瘡的RTX 治療多沿用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方案（靜脈滴注2 次，每次1 000 mg，間隔2 周）或淋巴瘤方案（靜脈滴注4次，每次375 mg/m2，間隔1 周）。結(jié)合我國(guó)國(guó)情，兼顧療效、安全性與經(jīng)濟(jì)因素，目前已開(kāi)展了RTX 半量（靜脈滴注2次，每次500 mg，間隔2周）或單次使用（靜脈滴注1次，每次1 000 mg）的試驗(yàn)性治療研究。初步臨床體會(huì)顯示，該方案對(duì)于部分輕中癥患者有效，并與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方案顯示出相當(dāng)?shù)腂 細(xì)胞清除能力，安全性較好。另有專家提出，RTX小劑量（100～300 mg）、多次治療天皰瘡在個(gè)別病例中有效，但尚無(wú)公認(rèn)的規(guī)范化方案，有待多中心擴(kuò)大樣本進(jìn)行驗(yàn)證。這一研究結(jié)果將有利于制定更適合中國(guó)天皰瘡患者的個(gè)體化治療方案。

5 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)針對(duì)天皰瘡的臨床及基礎(chǔ)研究已取得了一定成果，但目前仍需進(jìn)一步提高診療的規(guī)范性，減少誤診、漏診，及時(shí)治療，結(jié)合疾病嚴(yán)重度和患者基礎(chǔ)情況進(jìn)行評(píng)估，并制定合理的個(gè)體化方案，加強(qiáng)患者教育，科學(xué)管理治療相關(guān)不良反應(yīng)，從而提高患者整體的生活質(zhì)量。目前，天皰瘡的治療方案依然存在部分患者療效不佳、復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)等問(wèn)題，隨著對(duì)天皰瘡致病機(jī)制的研究不斷深入，新的精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物必將改變天皰瘡的診療現(xiàn)狀。

利益沖突說(shuō)明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準(zhǔn)及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

桔皮書(shū)是實(shí)施專利鏈接制度的基礎(chǔ)，只有列入桔皮書(shū)中的專利才能適用這一制度。列入桔皮書(shū)的專利情況能夠反映原研藥企業(yè)對(duì)這一制度的利用情況，桔皮書(shū)中登記的專利的量和類型變化也反映了藥品專利的發(fā)展情況和趨勢(shì)。

本文不涉及倫理批準(zhǔn)及知情同意。

上海處于華東電網(wǎng)的末端，是全國(guó)最大的能源輸入城市。在能源資源欠缺的弱勢(shì)下，近年來(lái)上海利用其人才和資本優(yōu)勢(shì)，努力向能源要素的輸出城市轉(zhuǎn)型。這在當(dāng)前落實(shí)國(guó)家長(zhǎng)三角一體化、“一帶一路”和長(zhǎng)江經(jīng)濟(jì)帶戰(zhàn)略的過(guò)程中，更顯重要。支持上海能源企業(yè)和資本“走出去”，參與國(guó)內(nèi)外能源基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，服務(wù)長(zhǎng)三角、服務(wù)全國(guó)、服務(wù)世界將是上海的職責(zé)擔(dān)當(dāng)。近年來(lái)上海已經(jīng)集聚了一批具有科技創(chuàng)新活力的企業(yè)和人才，儲(chǔ)備了一批項(xiàng)目和技術(shù)，并具有完善的生產(chǎn)配套能力。應(yīng)力爭(zhēng)使上海從傳統(tǒng)概念上的能源輸入型城市轉(zhuǎn)變?yōu)榧夹g(shù)、服務(wù)、價(jià)格信號(hào)、商業(yè)模式等能源輸出型城市，為中國(guó)乃至世界貢獻(xiàn)智力和資本力量。

作者貢獻(xiàn)/Authors’Contributions

王晶瑩收集資料，潘萌設(shè)計(jì)思路并撰寫(xiě)、審核。