二線化療聯(lián)合PD-1/PD-L1 抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效分析

黎鵬 王敏 劉敏

作者單位：333000 景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

肺癌在所有腫瘤中的發(fā)病率最高, 是導(dǎo)致惡性腫瘤死亡的主要原因。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占到了肺癌的85%, 以手術(shù)切除和放化療為主［1］。因?yàn)榉伟┰缙跊]有特異性的臨床表現(xiàn), 大部分患者在首次診斷時(shí)就已經(jīng)發(fā)展到了晚期, 而傳統(tǒng)的化學(xué)治療只能獲得12 個(gè)月的中位生存期, 并且1 年生存率不高。免疫療法是近幾年來癌癥研究的一個(gè)熱門話題, 而解除免疫逃逸也是一種新的治療方法［2］。免疫抑制分子程序性死亡受體1/程序性死亡-配體1 (programmed cell death-1/programmed death-ligand 1, PD-1/ PD-L1)途徑是目前腫瘤免疫逃逸的重要途徑, PD-1 被激活后會(huì)對(duì)人體的免疫反應(yīng)敏感, 從而使腫瘤產(chǎn)生免疫逃逸, 因此, 將其阻斷成為一種有效的治療手段?？ㄈ鹄閱慰故且环N常用的抗PD-1 單抗藥物, 國內(nèi)的研究人員已經(jīng)將其應(yīng)用于膽管癌、復(fù)發(fā)或頑固性霍奇金淋巴瘤的臨床研究［3,4］。本次研究, 主要針對(duì)二線化療聯(lián)合PD-1/PD-L1 抑制劑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效進(jìn)行調(diào)查和研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2021 年6 月～2022 年10 月收治的48 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者, 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組, 每組24 例。對(duì)照組女10 例,男14 例；平均年齡(62.25±2.13)歲；Ⅲb 期6 例, Ⅳ期18 例。研究組女12 例, 男12 例；平均年齡(62.13±2.09)歲；Ⅲb 期8 例, Ⅳ期16 例。兩組一般資料比較, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性?；颊吆炇鹧芯客鈺?。納入標(biāo)準(zhǔn)：①NSCLC 通過細(xì)胞或病理檢查確診；②TNM 分期：Ⅲb～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)存活時(shí)間＞3 個(gè)月；④ Karnofsky 評(píng)分＞70 分；⑤簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①身體其他部位有惡性或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②有化療或變態(tài)反應(yīng)；③有嚴(yán)重的內(nèi)臟器官畸形；④心理障礙。

1.2 方法 兩組均接受注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20183044)+注射用順鉑(德州德藥制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20023236)靜脈注射治療, 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)使用劑量為260 mg/m2, 順鉑使用劑量為75 mg/m2,每個(gè)療程第1 天使用。3 周為1 個(gè)周期, 共持續(xù)治療4 個(gè)周期。

對(duì)照組聯(lián)合安慰劑治療：口服益生菌, 1 次/d, 持續(xù)6 個(gè)周期。

研究組聯(lián)合PD-1/PD-L1 抑制劑治療：選擇卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字S20190027), 靜脈注射, 劑量為200 mg, 每個(gè)療程第1 天使用, 1 個(gè)周期為 21 d, 持續(xù)4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療效果以及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。參照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行4 個(gè)周期化療后患者治療效果評(píng)估。完全緩解(complete response, CR)：所有靶病灶消失, 無新病灶出現(xiàn), 且腫瘤標(biāo)志物正常, 至少維持4 周；部分緩解(partial response, PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%, 至少維持4 周；疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR, 或增大未達(dá)疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)；PD：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%, 或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%［5,6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 研究組治療總有效率62.50%高于對(duì)照組的33.33%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較［n(%)］

2.2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組胃腸道反應(yīng)、肝腎異常、血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制發(fā)生率分別為25.00%、12.50%、8.33%、20.83%、12.50%, 與對(duì)照組的33.33%、16.67%、12.50%、20.83%、20.83%比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一,而非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率為80%～85%［7］。非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后較差, Ⅰ期的5 年生存率為68%～92%,Ⅱ期為53%～60%, Ⅲ期為13%～36%, Ⅳ期為0～10%［8］。腫瘤疫苗、單克隆抗體、腫瘤過繼免疫治療、免疫增強(qiáng)藥等是免疫治療的主要內(nèi)容。在非小細(xì)胞肺癌的免疫治療中, 主要的研究是PD-1/PD-L1 抑制劑。PD-1是CD28/細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)家族中的一個(gè)重要組成部分, 它是T 淋巴細(xì)胞中的一種重要的調(diào)控因子, 它的配體是PD-L1、PD-L2, 而PD-L1 則是主要在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的。PD-1 與PD-L1結(jié)合后, 可抑制CD4+T 淋巴細(xì)胞及CD8+T 淋巴細(xì)胞的增殖與活動(dòng), 從而降低對(duì)周邊組織的免疫反應(yīng), 從而預(yù)防自身的免疫病變, 而在腫瘤中, PD-1 與PD-L1 的作用則降低了T 細(xì)胞在腫瘤局部微環(huán)境中的免疫殺傷作用, 從而導(dǎo)致了腫瘤的免疫逃逸, 從而加速了腫瘤的生長［9］。因此, PD-1 與PD-L1 之間的相互作用可以促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的增殖與殺傷作用。PD-1/PD-L1 抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效已經(jīng)得到了廣泛的臨床研究［10］。

本研究顯示, 研究組治療總有效率62.50%高于對(duì)照組的33.33%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組胃腸道反應(yīng)、肝腎異常、血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制發(fā)生率分別為25.00%、12.50%、8.33%、20.83%、12.50%, 與對(duì)照組的33.33%、16.67%、12.50%、20.83%、20.83%比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌, 外科手術(shù)并無多大價(jià)值, 目前仍以保守治療為主, 常規(guī)的治療方法是以鉑類為基礎(chǔ)的姑息性化療, 對(duì)目前使用的方案的有效率為30%～40%［11］。不過, 單純的化療對(duì)人體的免疫系統(tǒng)也有一定的損害。近幾年, 腫瘤的免疫療法已逐漸發(fā)展到臨床上, 與傳統(tǒng)的化療、放療相結(jié)合的綜合療法已逐漸成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要課題。PD-1/PD-L1 作為免疫檢查點(diǎn), 其主要功能是通過抑制T 淋巴細(xì)胞的活化增殖, 從而使機(jī)體的免疫功能下降, 從而使其在免疫過程中起到一定的作用。PD-1/PD-L1 抑制劑就是以此為基礎(chǔ), 利用PD-1/PD-L1 作為治療靶點(diǎn), 通過與PD-1/PD-L1 受體結(jié)合, 抑制其活性, 抑制其負(fù)調(diào)控, 使其恢復(fù)活力, 使腫瘤細(xì)胞擺脫免疫逃逸［12,13］。PD-1 基因在各種類型的肝癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌中均有異常的表達(dá), 可以通過改變細(xì)胞在微環(huán)境中的特異性T 細(xì)胞免疫, 從而促進(jìn)腫瘤的免疫逃避。通過對(duì)PD-1/PD-L1信號(hào)通路的阻斷, 可以提高內(nèi)源性抗腫瘤的作用, 并對(duì)其抑制作用進(jìn)行了深入的探索［14,15］。卡瑞利珠單抗對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌、晚期肝細(xì)胞癌的療效肯定［16, 17］。

非小細(xì)胞肺癌的免疫治療時(shí)代已經(jīng)到來, 針對(duì)PD-1/PD-L1 作為靶標(biāo)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑, 無論是對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療、局部晚期腫瘤患者的輔助治療, 還是早期患者的新輔助治療, 都能使非小細(xì)胞肺癌的治療模式發(fā)生巨大變化。研究表明, PD-1 抑制劑已被證明可改善進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存期(OS), 可作為單藥多西紫杉醇的二線系統(tǒng)選擇［18］。但是, 免疫療法還有很多問題需要解決：①免疫療法的效果如何預(yù)測(cè)：PD-L1 基因在臨床上具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值, 而對(duì)腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性、CD8+T 淋巴細(xì)胞等指標(biāo)亦有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值, 但尚無前瞻性的研究。目前已有研究顯示, 腸道微生物與免疫療法的效果是密切相關(guān)的, 因此, 調(diào)節(jié)腸道菌群以改善免疫療法的效果也是目前的研究熱點(diǎn)；②傳統(tǒng)的RECIST 無法對(duì)腫瘤的療效進(jìn)行精確評(píng)估, 盡管評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)一直在更新, 如免疫相關(guān)RECIST, 但仍然有局限性［19］；③免疫療法的副作用雖少, 但仍有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)心肌炎、肺炎、肝炎、腎炎等嚴(yán)重的免疫反應(yīng), 并對(duì)其造成致命的影響；④免疫療法的抗藥性包括腫瘤細(xì)胞基因或信號(hào)通路的異常表達(dá)、免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境的變化［20］。

綜上所述, 對(duì)晚期非小細(xì)胞癌患者采用二線化療聯(lián)合PD-1/PD-L1 抑制劑治療, 可提高治療效果, 且毒副反應(yīng)相對(duì)較低, 臨床價(jià)值明確。