免疫檢查點抑制劑知多少

余克富　趙志剛

無論是過去、現(xiàn)在，還是可預(yù)見的將來，惡性腫瘤都是人類健康的重要威脅，同時也是生命的主要殺手。

惡性腫瘤—與人們常說的“癌癥”差不多—具有低分化、生長快等特點，其在生長過程中可不斷向周圍浸潤，致使周圍器官組織受損，從而對機體產(chǎn)生嚴(yán)重影響。另外，惡性腫瘤的迅速生長還會消耗大量營養(yǎng)物質(zhì)，讓患者無法維持正常的身體機能。因此，惡性腫瘤的治療進(jìn)展也一直是人們普遍關(guān)注的話題。

不過，惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療（如化療）效果卻往往難以令人滿意，尤其是化療過程中還會對患者、家屬的精神造成傷害。這時候，一種治療效果更好、造成傷害更小的方法成為了人們的迫切需求—沒等太久，隨著研究的進(jìn)展，腫瘤的免疫治療“走”到了人們的面前。

那么，什么是腫瘤的免疫治療呢？今天，藥師就帶大家了解一下。

一、什么是腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療是一種基于人體自身免疫系統(tǒng)的治療方法，通過激活或增強免疫系統(tǒng)來攻擊和殺死腫瘤細(xì)胞。這種治療方法可以利用多種手段來激發(fā)免疫系統(tǒng)，例如使用抗體、細(xì)胞因子或疫苗等。其中，比較常見的免疫治療方式包括：

（1）免疫檢查點抑制劑：通過阻斷免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路，提高T細(xì)胞的激活水平，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊效應(yīng)。

（2）CAR-T細(xì)胞療法：通過改造患者自身的T細(xì)胞，使其能夠主動尋找并攻擊腫瘤細(xì)胞。

相比傳統(tǒng)放/化療“打直球”式的治療—直接攻擊腫瘤組織，腫瘤免疫治療并不直接針對腫瘤組織，而是通過免疫系統(tǒng)來殺死腫瘤。從這個角度來看，“自身”＞“外來”，所以腫瘤免疫治療具有較好的治療效果和較小的副作用，成為近年來腫瘤治療領(lǐng)域的一個熱點研究方向。

二、免疫檢查點抑制劑有什么作用

當(dāng)前，在臨床應(yīng)用較多的腫瘤免疫治療為免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑是一種新型的免疫治療方法，能夠增強人體免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊效應(yīng)。那么，免疫檢查點抑制劑是怎么工作的呢？

要了解免疫檢查點抑制劑的工作原理，先要知道人體免疫系統(tǒng)的功能。正常情況下，人體免疫系統(tǒng)可以識別并及時清除突變細(xì)胞，從而防止腫瘤的發(fā)生。但與此同時，人體也存在生理性免疫負(fù)性調(diào)節(jié)機制，保證免疫調(diào)節(jié)維持在適當(dāng)范圍內(nèi)，從而達(dá)到防止免疫系統(tǒng)攻擊健康細(xì)胞的目的—這主要依靠免疫系統(tǒng)中內(nèi)置的幾個檢查點。

打個比方，這些檢查點就像人體免疫系統(tǒng)的“剎車裝置”，可以防止其過度興奮，甚而攻擊健康細(xì)胞。其中之一叫作程序性死亡受體1（PD-1）的分子，它廣泛存在于T細(xì)胞表面。而PD-1可以與另一種叫作程序性死亡配體1（PD-L1）的蛋白結(jié)合，后者存在于各種細(xì)胞表面。當(dāng)PD-1結(jié)合到PD-L1時，它會向T細(xì)胞發(fā)出信號，使其停止攻擊—這是防止免疫系統(tǒng)攻擊健康細(xì)胞的重要機制。

然而，狡猾的腫瘤細(xì)胞卻可以利用這個檢查點來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊—通過在表面表達(dá)PD-L1，“蒙騙”免疫系統(tǒng)，以躲開攻擊。在這種反作用下，人體內(nèi)會發(fā)生免疫耐受及腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，進(jìn)而有利于腫瘤細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移。

針對這一點，免疫檢查點抑制劑可以阻斷免疫系統(tǒng)中的這些“剎車裝置”（如PD-1和PD-L1的相互作用），從而增強人體免疫細(xì)胞中的T細(xì)胞的激活水平，使它們能夠更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞。

目前，被批準(zhǔn)用于治療晚期惡性腫瘤的免疫檢查點抑制劑主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）抑制劑伊匹木單抗、PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗、PD-L1抑制劑阿替利珠單抗。除此之外，PD-1抑制劑還包括特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。這些藥物在肺癌、黑色素瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤等多種惡性腫瘤中有效。

目前，全球范圍內(nèi)共有上百個關(guān)于免疫檢查點抑制劑治療不同惡性腫瘤的臨床試驗正在開展，這將為腫瘤的治療帶來新的選擇。

三、免疫檢查點抑制劑有哪些不良反應(yīng)

隨著免疫檢查點抑制劑類藥物的不斷發(fā)展以及藥物可及性的不斷提高，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)和關(guān)注—無論是在臨床表現(xiàn)還是在發(fā)病機制上，這些不良反應(yīng)均不同于傳統(tǒng)的放療、化療和靶向治療的副作用。

irAEs臨床表現(xiàn)多樣，可累及全身多個系統(tǒng)。其中，在接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，使用2種或2種以上免疫治療藥物以及有自身免疫病史的患者為irAEs的高危人群。目前，irAEs的發(fā)病機理還不是很清楚，推測是由于免疫檢查點抑制劑阻斷了免疫系統(tǒng)活性增強而引起的炎癥副作用，可累及全身各器官系統(tǒng)。

在irAEs中，疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹等最常見，但大部分為輕度至中度，停藥之后可自行緩解，無須特殊治療；但是，有些嚴(yán)重不良反應(yīng)如免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎、免疫相關(guān)性神經(jīng)毒性以及致死性腹瀉等，特別是心臟毒性如心肌炎，雖然發(fā)生率低，可一旦發(fā)生，病死率高達(dá)50%，因此需要臨床密切關(guān)注。

目前，根據(jù)臨床上的經(jīng)驗，irAEs有以下特點：

（1）總體發(fā)生率較低，多數(shù)為輕度不良反應(yīng)，一般停藥之后可自行緩解，無需特殊治療。

（2）大多數(shù)的不良反應(yīng)是可逆的，或可控的。

（3）不同免疫檢查點抑制劑具有不同的毒性譜。比如，納武利尤單抗更常見內(nèi)分泌毒性，帕博利珠單抗常可引起關(guān)節(jié)炎、肺及肝臟毒性，而阿替利珠單抗引起甲狀腺功能減退、惡心、嘔吐等更多見，卡瑞利珠單抗則容易引起反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥。

（4）不同類型腫瘤irAEs的毒譜也不一樣。比如，肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮膚毒性發(fā)生可能性更低、肺炎發(fā)生可能性更高，腎癌比黑色素瘤患者關(guān)節(jié)炎和肌痛的發(fā)生可能性更低。

另外，irAEs可以在開始藥物治療后的任何時間發(fā)生，但通常出現(xiàn)在治療后的1～6個月，多以胃腸道及皮膚毒性最先出現(xiàn)—不過，有些irAEs會在停藥數(shù)月甚至數(shù)年后才表現(xiàn)出來。因此，臨床醫(yī)生必須對irAEs的不同臨床表現(xiàn)以及延遲性的irAEs保持高度警惕。

最后，需要強調(diào)的是，盡管存在這些風(fēng)險，但免疫檢查點抑制劑在當(dāng)前腫瘤免疫治療中占有很重要的地位，各腫瘤治療指南也有相關(guān)推薦。更重要的是，免疫檢查點抑制劑與其他治療方法相結(jié)合，也可以明顯改善腫瘤患者的生存期：有研究將免疫檢查點抑制劑與其他類型的免疫療法（如CAR-T細(xì)胞療法或癌癥疫苗）相結(jié)合，可能有助于進(jìn)一步增強免疫應(yīng)答。

總之，免疫檢查點抑制劑代表了一種創(chuàng)新性的腫瘤治療方法，而且相信隨著研究的不斷深入，它還會持續(xù)為腫瘤患者帶來希望。