解毒化瘀顆粒治療乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭的療效評價*

黃 彬 王 娜 王 沙 毛德文 顏耿杰 李晏杰 柏文婕 龍富立△

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (廣西 南寧,530013) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指有慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)的患者因各種原因引起的急性嚴(yán)重肝損傷,以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病及多器官功能衰竭等為主要臨床表現(xiàn),其病死率高達(dá)50%以上[1]。近年來,中西醫(yī)結(jié)合方案治療ACLF取得一定療效,劉慧敏等[2]應(yīng)用基于解毒涼血利濕法中西醫(yī)結(jié)合治療方案可有效改善乙型肝炎病毒(HBV)-ACLF前期患者的病情進(jìn)展,提高治療有效率。張向磊等[3]發(fā)現(xiàn),護(hù)腸清毒微丸可有效改善HBV-ACLF患者的癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),阻斷內(nèi)毒素釋放,修復(fù)腸黏膜損傷以改善腸黏膜通透性。

廣西名中醫(yī)毛德文教授在長期臨床實(shí)踐中系統(tǒng)總結(jié)出肝衰竭“毒邪-毒濁致病”新學(xué)說并研制出了院內(nèi)制劑解毒化瘀顆粒(桂藥制字Z20110004),具有清熱解毒、化瘀退黃、豁痰醒神的功效。本團(tuán)隊前期研究證實(shí)解毒化瘀顆粒干預(yù)ACLF患者的臨床療效顯著[4-6],其機(jī)制包括預(yù)防慢性乙型肝炎重癥化、抑制肝細(xì)胞凋亡壞死、改善肝臟微循環(huán)障礙、糾正肝性腦病及腸道微生態(tài)紊亂以及促進(jìn)肝細(xì)胞再生等[7]。本研究通過回顧性分析觀察以解毒化瘀顆粒為主導(dǎo)的中西醫(yī)結(jié)合治療方案對HBV-ACLF患者的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2016年1月至2021年12月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科收治入院的HBV-ACLF患者179例。

觀察組和對照組患者入院時的年齡、性別及MELD和COSSH-ACLFs評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入院時患者按照《肝衰竭診治指南(2018年)》[8]進(jìn)行肝衰竭分期,對照組患者早期0例,中期78例,晚期2例。觀察組早期0例,中期94例,晚期5例,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。基線水平具有可比性。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(No.倫審2020-035-02),患者均知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 陽性;②符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[8]中慢加急性(或亞急性)肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他嗜肝病毒感染(HAV、HCV、DV、HEV),或可能導(dǎo)致肝衰竭的其他病毒感染(如HIV、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒);②合并肝癌或其他惡性腫瘤;③合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病;④臨床資料不全者。

1.3 治療方案 所有患者均進(jìn)行內(nèi)科綜合治療參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[8]執(zhí)行,治療觀察時間為8周,MELD和COSSH-ALCF評分延續(xù)至90 d。其中99例觀察組患者在西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上給予院內(nèi)中藥制劑解毒化瘀顆?？诜委?每日1劑,分2次口服;80例對照組患者接受單純西醫(yī)綜合治療。

1.4 數(shù)據(jù)收集 收集所有患者的一般資料及治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),包括年齡、性別、外周血白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(Plt)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、肌酐(Cr) 、凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 、凝血酶原活動度(PTA)。收集患者疾病相關(guān)并發(fā)癥,包括上消化道出血、肝性腦病(HE) 、腹膜炎等。此外,根據(jù)HBV-SOFA評分計算需要,收集患者血氧飽和度(SPO2)及吸氧流量(FiO2) 、平均動脈壓。死亡病例及放棄治療者以最后一次在院檢測為準(zhǔn)。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國家“十二五”傳染病重大科技專項(No.2012ZX10005005-001-002) 制定的療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 評分計算方法 MELD評分標(biāo)準(zhǔn):MELD=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dl)]+6.4×(膽汁性或酒精性:0,其他:1)。

COSSH-ACLF評分標(biāo)準(zhǔn):COSSH-ACLFs=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年齡+0.003×[TBil(mg/dl)]。

HBV-SOFA評分公式以累加為準(zhǔn),見表1。

表1 HBV-SOFA評分

2 結(jié)果

2.1 總體有效率比較 治療8周后,觀察組患者中臨床治愈15例,顯效20例,有效43例,無效13例,死亡8例,總有效率達(dá)78.8%。對照組患者中臨床治愈9例,顯效15例,有效20例,無效19例,死亡17例,總有效率為55.0%。觀察組患者總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 患者治療前后生化指標(biāo)變化 見表2。

表2 兩組患者生化指標(biāo)變化情況

2.3 治療期間患者并發(fā)癥發(fā)生情況 在治療期間,觀察組患者并發(fā)肝性腦病、腹膜炎的發(fā)生率低于對照組患者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 患者并發(fā)癥發(fā)生情況 (例)

2.4 兩組患者病死率比較及各模型評分對比 在治療8周后,觀察組、對照組患者病死率分別為8.08%(8/99)、21.25%(17/80),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組患者M(jìn)ELD和COSSH-ACLFs評分分別為(25.69±11.81)和(5.56±1.22),對照組患者M(jìn)ELD和COSSH-ACLFs評分分別為(29.51±14.72)和(6.41±1.79),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 觀察組患者從入院時計算90 d后各模型評分比較 將觀察組患者按照90 d的生存狀況分為生存組和死亡組,其中生存58例,死亡41例,90 d生存率為58.59%。按照公式計算各模型評分,結(jié)果顯示,死亡組患者M(jìn)ELD評分為(30.26±8.72),高于生存組患者(26.94±9.25)。死亡組患者COSSH-ACLFs評分為(7.92±1.46),高于生存組患者(6.36±1.27)。各評分組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

2.6 各模型評分對觀察組患者預(yù)后的預(yù)測價值 MELD、COSSH-ACLFs模型AUC分別為0.819、0.829。見表4。兩種預(yù)測系統(tǒng)對預(yù)后評價ROC曲線見圖1。

圖1 兩種評分對患者預(yù)后評價的ROC曲線圖

表4 MELD、COSSH-ACLFs模型評分AUC比較

3 討論

在我國,ACLF的主要病因是HBV,導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)持續(xù)性損害,肝功能嚴(yán)重失代償,引起凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病等并發(fā)癥,導(dǎo)致病情迅速惡化,甚至危及生命。常規(guī)治療、人工肝支持和肝移植是目前3種主要的治療方式,但是藥物治療中目前尚無特效藥物。

廣西屬于亞熱帶地區(qū),是全國病毒性肝炎高發(fā)地之一,由乙型肝炎所誘發(fā)的ACLF以熱毒熾盛、熱毒入營(血) 、血瘀發(fā)黃等證型多見。外感濕熱疫毒之邪,日久不愈,易深入營血和臟腑經(jīng)絡(luò),暗耗陰血,化生痰濕瘀毒,阻滯中焦,致少陽樞機(jī)不利,氣機(jī)升降失常,熱毒迫血妄行則見出血;濕熱熏蒸肝膽,膽汁不循常道而外溢則見黃疸;濕濁阻滯,中焦運(yùn)化失司則見腹脹、厭食;熱入營血,清竅受蒙則可見神昏譫語;總歸其病理基礎(chǔ)主要為“毒”“瘀”“痰”膠結(jié)[9]。解毒化瘀顆粒正是在此基礎(chǔ)上凝練而成,方中茵陳清利中焦膽腑之濕熱毒邪,大黃清熱泄下、通腑泄毒、涼血解毒,白花蛇舌草清熱解毒、利濕通淋,赤芍、郁金涼血解毒、消瘀止痛、化瘀生新,石菖蒲開竅醒神、化濕和胃、寧神益智,諸藥相合,熱去毒解,瘀散痰化,神竅清明,脾胃升降有序,肝膽疏泄氣暢血行,三焦通利,共奏解毒化瘀、開竅醒神、生新見長之效[4,5,7,10]。

本研究發(fā)現(xiàn)加用解毒化瘀顆粒治療方案的患者臨床總體有效率高于單純西醫(yī)綜合方案,并且8周內(nèi)患者存活率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MELD與COSSH-ACLF評分是臨床上常見的ACLF預(yù)后評估模型,也是預(yù)測晚期肝病患者死亡率的重要工具,其分值越高預(yù)后越差,死亡率也越高[11],通過分析兩種評分的變化,發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者M(jìn)ELD和COSSH-ACLF評分均低于對照組,觀察組患者的臨床癥狀改善情況也優(yōu)于對照組,說明兩者具有一致性。本研究結(jié)果顯示,觀察組生存病例MELD評分顯著低于與死亡病例且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,表明MELD評分越高,患者預(yù)后越差,并且在COSSH-ACLF評分中也發(fā)現(xiàn)了一致現(xiàn)象。ROC曲線比較2種評分模型對觀察組患者短期預(yù)后(90 d)的預(yù)測能力,結(jié)果顯示COSSH-ACLFs模型的AUC、敏感性均高于MELD預(yù)測模型,表明COSSH-ACLF對短期預(yù)后的預(yù)測能力可能優(yōu)于MELD評分,更適合國內(nèi)ACLF患者的短期預(yù)后評估。

綜上所述,以解毒化瘀顆粒為主導(dǎo)的中西醫(yī)結(jié)合治療方案可顯著改善HBV-ACLF患者的預(yù)后以及降低患者的病死率,提高治療有效率,同時降低肝性腦病、腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究為回顧性分析,一定程度上避免了患者選擇的偏倚性,可以相對客觀地反映HBV-ACLF患者的預(yù)后,驗(yàn)證了基于中國數(shù)據(jù)建立的 COSSH-ACLF模型對以解毒化瘀顆粒為主導(dǎo)的中西醫(yī)結(jié)合方案治療HBV-ACLF患者預(yù)后的預(yù)測準(zhǔn)確性,同時調(diào)查國內(nèi)外相關(guān)大型回顧性研究[12-14],該類研究治療方式均為西醫(yī)綜合治療,死亡率在45%～55%,預(yù)后較差[5,6,15]。

本研究尚有不足之處,未能夠?qū)ζ渌哂蓄A(yù)后評估作用的生物標(biāo)志物如白介素、腸道菌群、乳酸等進(jìn)行比較;同時研究樣本量小,今后還需要進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究以進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效,并評估預(yù)測模型的實(shí)用性。