基于多準則決策的亞胺培南對頭孢哌酮-舒巴坦治療的重癥感染患者風險-效益評價

蔡曉佳 王映芬 王文娟

(南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院藥劑科, 廣東 廣州 510260)

重癥感染一般是由致病微生物侵入人體內并繁殖而引起的,其中重癥肺部感染較為常見臨床癥狀主要有發(fā)燒、咳痰等[1-2]。在嚴重感染早期選擇適當?shù)目股乜娠@著降低死亡率[3]。碳青霉烯類是β-內酰胺類抗菌劑,具有廣譜活性;亞胺培南是首個用于臨床的碳青霉烯類抗生素,可作用于人體全身且具有高抗菌活性,對鏈球菌、奈瑟菌、甲氧西林敏感葡萄球菌、嗜血桿菌、厭氧菌和常見的需氧革蘭氏陰性醫(yī)院病原體包括假單胞菌都有活性[4-5]。但亞胺培南容易被位于腎小管中的脫氫肽酶-1降解,故一般與脫氫肽酶-1抑制劑西司他丁共同給藥[6]。頭孢哌酮-舒巴坦是β-內酰胺與β-內酰胺酶抑制劑的抗生素組合,具有廣譜性活性[7]。對于耐多藥生物包括β-內酰胺酶-大腸桿菌、耐碳青霉烯類大腸桿菌以及耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌均表現(xiàn)出良好的體外活性,且這種效力不受產生病原菌的接種量大小的影響[8]。目前發(fā)現(xiàn),重癥感染一般被診斷為多種耐藥菌的混合感染,且由于抗生素的使用,病原菌耐藥性也不斷增加,因此有很多關于亞胺培南聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦療效的報道,但二者聯(lián)用的效益風險指標進行評價的研究鮮少。多準則決策模型是一種可以將較為復雜的問題進行碎片化處理的定量效益風險分析方法,具有進行多個準則權衡的優(yōu)點,將該模型構建用于評定聯(lián)合用藥效益風險具有一定的靈活性,且容易理解。為此,本文基于多準則決策對亞胺培南聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥感染患者的效益-風險進行評價,以期為臨床治療提供更多方案及理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集并整理2020年3月—2022年5月收治于我院的98例重癥肺部感染患者的臨床資料,通過隨機數(shù)字表法將98例患者隨機分為單一治療組和聯(lián)合治療組,每組49例。單一治療組采用頭孢哌酮-舒巴坦治療,男性26例,女性23例,年齡22～80歲,平均(52.09±4.45)歲;聯(lián)合治療組采用頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合亞胺培南的治療,男性25例,女性24例,年齡23～78歲,平均(51.35±4.69)歲。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院倫理委員會審核通過(3412KY215)。納入標準:①患者年齡≥20歲。②臨床資料完整無缺失。③完成血清學和影像學檢查,診斷為重癥肺部感染患者。④配合隨訪并簽署知情同意書。排除標準:①既往使用抗生素、囊性纖維化或心內膜炎等疾病的患者。②需要透析的患者。③非細菌性肺炎、懷疑癌癥引起的阻塞性肺炎以及慢性阻塞性肺疾病患者。④免疫缺陷、藥物相互作用的患者。

1.2 觀察指標

1.2.1 相關指標 控制感染時間、藥物治療時間、肺功能指標恢復時間、細菌學檢查復常時間;治療前和治療10天后炎癥因子指標血常規(guī)指標、肝腎指標和肺功能指標;治療后總有效率以及不良反應發(fā)生率(皮疹、頭暈、惡心、腹瀉、局部疼痛、腎功能異常、肝功能異常)。

1.2.2 肺功能指標 通過肺功能儀(VPAPⅢST-A型,德國耶格公司)測定用力肺活量第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)與用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)并計算二者比值的平均值以及殘氣量(Residual volume,RV)與肺總量(Total lung capacity,TLC)的比值平均值。

1.2.3 肝腎功能指標 通過AU5421全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)及配套試劑檢測丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)。

1.2.4 炎癥因子指標 通過酶聯(lián)免疫吸附法測定治療前后IL- 6和TNF-α的水平和通過AU5421全自動生化分析儀測定CRP。

1.2.5 血常規(guī)指標 通過日本SYSMEX公司XE2100型血細胞分析儀進行檢測白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、紅細胞計數(shù)(RBC)。

1.4 隨訪以及診斷標準 通過電話等線上聯(lián)系方式或門診復診等方式對患者病情進行術后1個月的隨訪,每周隨訪一次。治愈:感染癥狀消失,病原菌基本清除且肺功能以及炎癥因子指標恢復正常水平;有效:癥狀基本消失且各項指標恢復良好;無效:癥狀無明顯改善,存在不良反應。總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總數(shù)×100%。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者在年齡、性別以及基礎疾病方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);聯(lián)合治療組的控制感染時間、藥物治療時間、肺功能指標恢復時間、細菌學檢查復常時間與單一治療組相比顯著縮短,不良反應總發(fā)生率顯著降低(P<0.05);聯(lián)合治療組的總有效率、病原菌清除率顯著高于單一治療組(P<0.05);兩組患者治療前的肺功能指標、血常規(guī)指標以及炎癥因子指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后兩組以上指標均有明顯改善且聯(lián)合治療組CRP、PLT改善程度顯著高于單一治療組(P<0.05);兩組肝腎指標治療前、后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 效益-風險評價指標決策樹的建立 建立亞胺培南聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥肺部感染患者的效益-風險評價指標決策樹,見圖1。效益和風險指標各占50%的權重,見表2。其中效益指標中對患者病情影響最大的是控制感染時間和肺功能指標恢復時間,風險指標影響較大是腎功能異常和肝功能異常兩種不良反應。

圖1 效益-風險評價指標決策樹

表2 效益-風險指標及權重、最優(yōu)值和最差值規(guī)定

2.3 效益、風險指標合并結果的比較 將單一治療組和聯(lián)合治療組各48例患者的效益和風險指標進行合并結果顯示,與單一治療組相比,聯(lián)合治療組的總有效率、控制感染時間、藥物治療時間、肺功能指標恢復時間、病原菌清除率、細菌學檢查復常時間、CRP、PLT以及不良反應發(fā)生率均得到明顯改善(P<0.05),見表3。

表3 效益、風險指標合并結果的比較

2.4 兩種治療方式的效益值和風險值比較 單一治療組和聯(lián)合治療組治療重癥肺部感染患者效益值分別為60和78,根據(jù)蒙特卡洛模擬兩組的效益值相差18,聯(lián)合治療組與對照相比顯著提升,產生差異的概率達100%,見表4。二者風險值分別為56(單一治療組)和72(聯(lián)合治療組),蒙特卡洛模擬后結果顯示兩組的風險值相差16,產生差異的概率達100%,見表5。

表4 治療重癥肺部感染患者的效益值比較

表5 治療重癥肺部感染患者的風險值比較

2.5 綜合效益值、風險值的比較 綜合效益和風險值發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的效益-風險值為75,比單一治療組(58)高出17,95%CI(13.59～27.19),聯(lián)合治療組總效益-風險值高于單一治療組的概率達100%,見圖2、3。

圖2 治療重癥肺部感染患者的效益-風險值

圖3 治療重癥肺部感染患者的效益-風險差異模擬

2.6 效益-風險評價敏感性分析 亞胺培南聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥肺部感染患者的效益和風險同等重要,在0～100%風險相對權重范圍內,聯(lián)合治療組的效益-風險總值總是高于單一治療組,風險相對權重無論如何改變,評價結果都將保持不變,見圖4,表明多準則決策評價模型的穩(wěn)定性較好。

圖4 治療重癥肺部感染患者的效益-風險評價敏感性分析

3 討論

重癥感染被認為是重癥監(jiān)護病房患者的重要預后決定因素,免疫能力較低患者的重癥肺部感染可由多種細菌微生物引起,最常見的微生物是需氧革蘭氏陰性桿菌,包括銅綠假單胞菌、腸桿菌科和不動桿菌[9-11]。雖然這些病原體都可能導致肺炎,但多種微生物感染的比率正在增加。在嗜中性粒細胞減少的癌癥患者中,耐多藥病原體感染可導致嚴重的發(fā)病率和死亡率,無其他體征和癥狀的發(fā)熱通常是這些患者感染的最常見表現(xiàn)[12]。因此,早期和有效的抗生素治療被認為是最大化生存的關鍵。碳青霉烯類抗生素(亞胺培南、美羅培南)是重癥感染中最有效的抗生素之一,因為其滿足了醫(yī)學上對具有廣譜活性、快速殺菌作用、有限促藥特性和良好耐受性的化合物的需求[13]。

亞胺培南是第一個被發(fā)現(xiàn)的碳青霉烯類藥物,具有強大高效的安全性以及廣譜抗菌作用[14]。但在抗生素耐藥性的時代為重癥感染患者選擇合適的初始治療方案至關重要。由于重癥感染患者出現(xiàn)耐多藥病原體的風險更大,因此應開始接受廣譜覆蓋的治療[15]。亞胺培南因其對醫(yī)院獲得性肺炎、腹腔內感染、敗血癥和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥等適應證的療效和安全性而成為降階梯治療的核心藥物,多年來,亞胺培南對重要的細菌病原體保持了持續(xù)的臨床療效、耐受性和體外活性[16]。由于亞胺培南容易被位于腎小管中的脫氫肽酶-1降解,故一般與脫氫肽酶-1抑制劑西司他丁共同給藥。西司他丁是一種腎肽酶抑制劑,可保護亞胺培南在腎中不被破壞,不僅可以在體內保持亞胺培南的活性,而且可以降低亞胺培南的腎毒性,充分發(fā)揮亞胺培南的抗菌作用[17]。這可能也是本研究中聯(lián)合用藥組風險指標腎功能異常顯著低于單一用藥組的原因。

頭孢哌酮-舒巴坦是常用的β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑組合,對碳青霉烯類耐藥細菌感染的耐藥率相對較低。頭孢哌酮具有廣譜活性,其殺菌作用一般是通過抑制細菌細胞壁合成而達到的。舒巴坦已被證明可增加細菌分離株對β-內酰胺類抗生素的敏感性。此外其不但能抑制β-內酰胺酶的活性,還具有增強頭孢哌酮抗菌活性的作用。因此,頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合碳青霉烯類藥物(亞胺培南)是治療碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌的有效方法[18]。本研究結果顯示,在總體療效方面,使用聯(lián)合用藥組總有效率為91.49%,而單一治療組為72.34%;且基于多準則決策分析,聯(lián)合治療組的效益-風險總值總是高于單一治療組,這與聶雪平[19]的研究結果是一致的。在不良反應方面,報道的最常見的全身和局部不良事件包括惡心、嘔吐和注射部位反應,接受頭孢哌酮-舒巴坦治療的患者更常發(fā)生腹瀉,與本文研究結果一致。皮疹、瘙癢炎、發(fā)熱和低血壓的不良反應報道較少,亞胺培南已被報道與癲癇活動有關,除了劑量超過制造商推薦的劑量外,與亞胺培南誘發(fā)癲癇相關的其他危險因素包括腎損害、并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[20]。而在本文中兩組不良反應發(fā)生率均較少,說明在臨床上兩種抗生素都比較安全。

盡管亞胺培南和頭孢哌酮-舒巴坦都具有同樣廣泛的抗菌活性,但與頭孢哌酮-舒巴坦相比,亞胺培南的胃腸道穿透性要低得多[21]。因此,治療潛在的真菌定植和感染可能更多會與頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)用。本文基于多準則決策的研究結果也顯示,亞胺培南聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥肺部感染患者的效益價值更高。

4 結論

亞胺培南聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦治療重癥肺部感染的效果顯著,可明顯改善治療過程中的相關指標以及不良反應發(fā)生率,具有臨床推廣價值。