新生兒缺氧缺血性腦病預(yù)后評估方法*

鄧璐瑤 黃會芝

圍產(chǎn)期窒息導(dǎo)致的缺氧缺血性腦病（hypoxicischemic encephalopathy， HIE）是足月新生兒神經(jīng)功能障礙的主要原因。在高收入國家，新生兒HIE 的發(fā)病率為每1 000 例活產(chǎn)兒中有1.5～3 例，在低收入國家高達(dá)每1 000 例活產(chǎn)兒中有14.9 例[1]。盡管醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步和治療方案改進(jìn)，仍然有45%～50%的HIE 患兒因多器官功能衰竭或嚴(yán)重腦損傷而死亡或遺留嚴(yán)重殘疾[2]。HIE 所導(dǎo)致的終生損傷是一個嚴(yán)重的問題，與疾病造成的身體、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有關(guān)。如果能在早期使用簡易工具對HIE 患兒的預(yù)后進(jìn)行良好評估，同時提供治療效果的早期評價，就能根據(jù)患兒病情進(jìn)行個體化治療，指導(dǎo)出院后的管理和制訂隨訪策略[3]。這樣就可以確保對患兒進(jìn)行最佳的管理和治療、改善預(yù)后、減少不必要的經(jīng)濟(jì)和生理心理負(fù)擔(dān)。臨床上目前可用于HIE 患兒的預(yù)后評估工具主要有：Sarnat 評分、超聲、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）、 近 紅 外 光 譜（near infrared reflectance spectroscopy，NIRS）、生物標(biāo)志物等。本文主要對臨床上常見而又比較簡易的預(yù)后評估工具的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Sarnat評分

Sarnat 評分是臨床上評估腦病最常用的工具[4]。即使在MRI 和腦電監(jiān)測的時代，這種臨床檢查仍然是一種易獲得的、廉價的、非侵入性、有價值的評估腦病及預(yù)測結(jié)果的床旁工具[5]。目前臨床上存在兩種Sarnat 評分，一種是1976 年提出的原始Sarnat腦病評分，另一種是目前國際上廣泛應(yīng)用的改良版Sarnat 腦病評分。原始版包括6 個維度，15 個條目；改良版只有6 個條目，相對而言操作更簡單也更省時。通過Sarnat 評分可以將HIE 分為輕度、中度和重度[6-7]。

Sarnat 腦病評分的應(yīng)用范圍很廣泛，包括HIE的腦電監(jiān)測研究，相關(guān)的神經(jīng)成像研究，作為亞低溫治療患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后評估研究等[7]。

Murray 等[8]研究結(jié)果顯示，HIE 新生兒2 年后的神經(jīng)結(jié)局與Sarnat 評分具有相關(guān)性（r=0.64，P<0.01）。同時，Sarnat 評分可以和詳細(xì)的神經(jīng)檢查相結(jié)合，為無法獲得先進(jìn)預(yù)測方法的臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)。2019 年，Chalak 等[9]針對Sarnat 評分對HIE的預(yù)后評估價值進(jìn)行了詳細(xì)研究，他們分別評估了出生后早期（<6 h）改良版Sarnat 評分中各類別的分?jǐn)?shù)及總評分對18～22 月齡殘疾的預(yù)測價值。肌張力預(yù)測殘疾的敏感度為100%，特異度為30%；其余類別的敏感度和特異度均較低。而Sarnat 總分5 分時對殘疾有較高的預(yù)測價值，敏感度為100%，特異度為67%。同期，Grass 等[5]使用短期神經(jīng)改善預(yù)測接受亞低溫治療的HIE 新生兒18～24 月齡神經(jīng)結(jié)局，短期神經(jīng)改善定義為Sarnat 評分從入院到第4 天有所改善。結(jié)果，62%的新生兒有短期的神經(jīng)改善，其中80%的新生兒在18～24 月齡時有良好的預(yù)后。說明短期神經(jīng)功能改善可預(yù)測HIE 新生兒18～24 月齡的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。

因此，將Sarnat 評分作為預(yù)測工具有一定的價值。但是，單獨(dú)使用Sarnat 評分對預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性不是很高，特別是對于中度HIE 患兒，所以需要對其進(jìn)行進(jìn)一步研究，以闡明如何將其與其他預(yù)測預(yù)后的工具結(jié)合使用，以評估HIE 患兒的神經(jīng)結(jié)局[8，10]。

2 神經(jīng)影像

神經(jīng)影像技術(shù)目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于新生兒HIE臨床診斷及預(yù)后評估，它可以直觀地觀察到HIE 患兒的腦損傷程度，確定損傷的時間和性質(zhì)，指導(dǎo)下一步的治療決策和隨訪方案的制訂。臨床上常用的影像學(xué)技術(shù)主要包括超聲、MRI 和CT。由于CT 具有輻射性，限制了其在新生兒中的應(yīng)用。超聲和MRI 沒有輻射，同時也是確定腦損傷程度及評估HIE 新生兒預(yù)后的有效工具[11-12]。

2.1 普通超聲

超聲是目前應(yīng)用較為廣泛的傳統(tǒng)神經(jīng)成像技術(shù)，價廉、無需鎮(zhèn)靜，可在床邊進(jìn)行，根據(jù)需要動態(tài)隨訪監(jiān)測，沒有副作用[13]。新生兒由于囟門未閉，顳部顱骨薄，可以使用前囟作為聲學(xué)窗口來獲得腦部的冠狀面和矢狀面圖像，使用后囟和乳突囟觀察后顱窩的附加圖像[14-15]。

超聲可以應(yīng)用于HIE 的多方面，包括早期的篩查、診斷和預(yù)后評估等。同時在病程中反復(fù)進(jìn)行可以動態(tài)觀察HIE 從急性期到慢性期的演變，識別并發(fā)癥，監(jiān)測治療效果從而改善預(yù)后[16]。

近期Annink 等[17]創(chuàng)建了一種新的超聲評分系統(tǒng)，驗(yàn)證了其與HIE 新生兒2 歲時神經(jīng)發(fā)育結(jié)局之間的關(guān)系。納入研究的HIE 新生兒分別在出生后第1 天和第3～7 天分別進(jìn)行一次顱腦超聲檢查。經(jīng)過評估和驗(yàn)證，將出生后第3～7 天分別的顱腦超聲檢查中的腦白質(zhì)受累和深部灰質(zhì)受累納入最終的評分系統(tǒng)。這種新型超聲評分系統(tǒng)提供了一種從結(jié)構(gòu)上評估腦損傷和預(yù)測HIE 預(yù)后的工具，也是HIE 中第一個經(jīng)過驗(yàn)證的超聲評分系統(tǒng)。但是，這種超聲評分系統(tǒng)尚需在HIE 嬰兒中進(jìn)行前瞻性測試。

2.2 MRI

新生兒常規(guī)腦MRI 僅包括T1、T2加權(quán)成像。T1加權(quán)成像可以評估髓鞘形成和檢測缺血、亞急性出血和亞急性靜脈竇血栓形成；T2加權(quán)成像可以描繪新生兒大腦中的灰質(zhì)和白質(zhì)界面，并識別白質(zhì)信號強(qiáng)度的異常[18]。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging， DWI）是迄今為止檢測體內(nèi)水分子擴(kuò)散的唯一非侵入性方法。與常規(guī)MRI 相比，DWI 可以檢測早期缺氧缺血性病變的病理過程[19]。

20 世紀(jì)80 年代末以來，MRI 一直應(yīng)用于新生兒HIE，最初僅包括T1和T2加權(quán)成像。20 世紀(jì)90 年代中期引入DWI 極大地改善了對窒息新生兒腦部病變的評估。如今，包括DWI 在內(nèi)的腦MRI 是評估新生兒HIE 腦損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。同時，MRI 在HIE 上的應(yīng)用可以為臨床醫(yī)生提供更詳細(xì)的有關(guān)病情的信息，有助于制訂治療方案，并為預(yù)后提供幫助[18]。

事實(shí)上，全世界正在進(jìn)行的HIE 臨床試驗(yàn)中，一半以上都使用MRI 來評估HIE 的預(yù)后[20]。尉勝男等[21]通過分析98 例HIE 新生兒MRI 檢查結(jié)果和1 歲時小兒的發(fā)育商之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MRI 對HIE患兒預(yù)后評估有一定價值。而國外多數(shù)學(xué)者將納入的HIE 新生兒根據(jù)MRI 上的嚴(yán)重程度進(jìn)行分組，通過比較組間預(yù)后情況評估MRI 對神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的預(yù)測價值。其中，Troha 等[22]研究顯示，MRI 預(yù)測亞低溫治療后HIE 患兒不良神經(jīng)預(yù)后的敏感度為1.0，特異度為0.91；而Aker 等[23]研究發(fā)現(xiàn)中重度MRI異常組的不良結(jié)局明顯多于正常或輕度異常組（分別為8/11 和5/32）。雖然不同試驗(yàn)中MRI 預(yù)測的準(zhǔn)確度不同，這可能與試驗(yàn)人數(shù)不同、隨訪數(shù)據(jù)丟失和治療方案不同等有關(guān)，但所有的試驗(yàn)結(jié)果都表明MRI 可以很好地預(yù)測HIE 新生兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。

但是對于如何使用MRI 來預(yù)測HIE 新生兒的預(yù)后，目前還沒有統(tǒng)一的方法。在日常實(shí)踐中，預(yù)后是在沒有使用MRI 評分系統(tǒng)的情況下做出的?？陀^可靠的MRI 評分系統(tǒng)可以為影像評估提供更多的一致性[24]。

目前已經(jīng)開發(fā)了幾種MRI 評分系統(tǒng)來量化腦損傷并預(yù)測HIE 患兒的結(jié)局。Barkovich 等[25]描述了第一種評分，他們通過分別評估基底節(jié)丘腦（basal ganglia thalamus， BGT） 和分水嶺區(qū)域的損傷來評估MRI；國家兒童健康與人類發(fā)展研究所新生兒研究網(wǎng)絡(luò)（NICHD NRN）開發(fā)的評估系統(tǒng)使用了6 個類別對腦損傷進(jìn)行評級[26]；Rutherford 評分系統(tǒng)對BGT、內(nèi)囊后肢（posterior limb of internal capsule，PLIC）、白質(zhì)和皮質(zhì)進(jìn)行評分。以上評分系統(tǒng)最初都是基于T1和T2加權(quán)成像。然而，Trivedi 等[27]開發(fā)了一種使用T1、T2加權(quán)序列和DWI 的評分系統(tǒng)。他們通過評估皮質(zhì)下（BGT 和PLIC）、白質(zhì)、皮質(zhì)、小腦和腦干六個區(qū)域的異常情況，將損傷分為無損傷、輕度損傷、中度損傷或重度損傷。其中最常用的兩個MRI 評分是Barkovich 評分和NICHD NRN 評分。這兩個評分都是在有圍產(chǎn)期窒息證據(jù)的足月兒隊(duì)列研究中開發(fā)和驗(yàn)證的，納入的人群也主要是中重度HIE 患兒。而Machie 等[28]已經(jīng)通過試驗(yàn)驗(yàn)證了現(xiàn)有的評分系統(tǒng)（包括Barkovich 評分、NICHD NRN 評分、Weeke 評分）對于輕度HIE患兒預(yù)后的預(yù)測價值。近期也有學(xué)者詳細(xì)地評估了其中三種MRI 評分系統(tǒng)（包括Rutherford 評分、Weeke 評分和NICHD NRN 評分）評估腦病新生兒2 年后神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的價值，其中MRI 異常率以Weeke 評分最高，Barkovich、NICHD NRN 和Weeke評分與Bayley-Ⅲ認(rèn)知和運(yùn)動評分之間存在顯著關(guān)聯(lián)。只有Weeke 評分與Bayley-Ⅲ語言分?jǐn)?shù)相關(guān)[29]。而Langeslag 等[24]也進(jìn)一步驗(yàn)證了四種MRI 評分系統(tǒng)對HIE 預(yù)后的預(yù)測效度。

3 aEEG

aEEG 是一種用于床邊連續(xù)監(jiān)測腦功能的方法[30]。早在20 多年前由瑞典引入，目前在世界各地多家醫(yī)療中心廣泛使用[31]。研究證實(shí)，aEEG 與常規(guī)腦電圖具有良好的一致性，與常規(guī)腦電圖相比，aEEG 電極數(shù)少，操作更簡單，獲得的圖形也更直觀、簡單易讀[32]。

aEEG 可以記錄到大腦皮層的生理變化和腦電活動，對HIE 患兒的早期診斷和預(yù)后預(yù)測具有重要的臨床意義。此外新生兒的腦電背景活動異常往往早于臨床癥狀、體征和相關(guān)的影像表現(xiàn)[33]。

aEEG 監(jiān)測的三個關(guān)鍵預(yù)后特征是背景活動、睡眠-覺醒周期的出現(xiàn)及出生后最初幾天的癲癇活動。有學(xué)者分析了HIE 新生兒在出生后84 h 內(nèi)每隔6 h 的aEEG 背景模式、睡眠-覺醒周期和癲癇活動以確定aEEG 縱向分析對長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的預(yù)測能力。結(jié)果表明，在HIE 患兒中，與分析不同時間點(diǎn)的aEEG 相比，以6 h 為間隔的aEEG 背景活動的縱向分析結(jié)合睡眠-覺醒周期評分對神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的預(yù)測價值更高。這種方法的新穎之處在于，該學(xué)者提出了一種對aEEG 背景活動的連續(xù)評估，而不是傳統(tǒng)的間歇性分析。同時在數(shù)據(jù)處理中使用了數(shù)學(xué)建模，提供了更準(zhǔn)確的預(yù)測。但復(fù)雜的回歸模型很難應(yīng)用于日常，所以開發(fā)了一種在線預(yù)測工具，幫助優(yōu)化HIE 患兒的預(yù)后。這種用于aEEG 數(shù)據(jù)評估的在線工具，具有潛在的臨床和研究價值[34]。而Tanaka 等[35]描述了一種新的aEEG 模式——偽鋸齒（PST）模式，發(fā)現(xiàn)其與不同程度的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局有關(guān)，在新生兒出生后12 h，PST 對不良結(jié)局的陽性預(yù)測值較高。PST 模式被定義為aEEG 上緣和/或下緣的周期性增加，而在常規(guī)腦電圖上不顯示癲癇活動。識別PST 模式對避免不必要的治療及早期預(yù)測不良結(jié)局具有重要的臨床意義。但該模式尚需進(jìn)一步的多中心驗(yàn)證研究，以進(jìn)一步闡明該模式的臨床意義。

4 NIRS

NIRS 是一種無創(chuàng)工具，早在40 年前就已投入使用，可連續(xù)測量危重新生兒的局部組織氧合，評估組織氧輸送和消耗之間的平衡，提供大腦和體細(xì)胞血氧測定值，并允許早期識別血流動力學(xué)變化和腦灌注異常[30]。NIRS 作為神經(jīng)監(jiān)測工具的優(yōu)點(diǎn)主要包括：（1）應(yīng)用簡單快捷，將傳感器放置在額頭上可方便地測量局部腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rScO2）；（2）監(jiān)測可以持續(xù)很長一段時間；（3）NIRS 可以實(shí)時提供有關(guān)腦血流動力學(xué)、氧合和代謝變化的連續(xù)信息[36]。

十年來，人們一直在努力研究NIRS 在HIE 中的作用。腦NIRS 參數(shù)可以確定HIE 嬰兒的腦氧合過度、腦灌注增加和腦自動調(diào)節(jié)功能喪失。HIE 中NIRS 參數(shù)的變化與隨后的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)。使用NIRS 進(jìn)行臨床神經(jīng)監(jiān)測，可以改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的預(yù)測[36]。

目前的研究表明，在亞低溫治療期間，HIE 新生兒的rScO2值較高，隨后出現(xiàn)不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。Peng 等[37]發(fā)現(xiàn)使用NIRS 可以持續(xù)監(jiān)測窒息新生兒腦血流灌注，識別在開始亞低溫治療后的前10 h 發(fā)生腦損傷的風(fēng)險，但該研究只評估了短期預(yù)后。而Niezen 等[38]對降溫治療的窒息患兒行NIRS 監(jiān)測，并在30 月齡時行神經(jīng)學(xué)檢查，結(jié)果表明出生后72 h和復(fù)溫后，rScO2值與長期預(yù)后相關(guān)。雖然迄今為止的研究主要集中在NIRS 作為趨勢監(jiān)測的價值上，但信號處理技術(shù)已經(jīng)表明，NIRS 信號本身可能含有豐富的信息。也許在結(jié)局預(yù)測中有用的不是rScO2的絕對值，而是值隨時間的變化或?qū)π盘柋旧淼亩糠治?。定量分析有可能為近紅外信號提供客觀、連續(xù)和可擴(kuò)展的分析，但在這一領(lǐng)域還需要進(jìn)一步的研究。未來的研究還應(yīng)側(cè)重于獲得早期測量，并包括所有級別的HIE[39]。

5 生物標(biāo)志物

神經(jīng)元損傷時會釋放腦特異性蛋白，包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、S100 鈣結(jié)合蛋白B 和Tau 蛋白等。NSE 在HIE 發(fā)生后被釋放到腦脊液中，這意味著它在象征HIE 發(fā)病方面具有重要意義。S100 鈣結(jié)合蛋白B 是一種鈣結(jié)合蛋白，在星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的背景下釋放。Tau 蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，在神經(jīng)元軸突中含量豐富。在缺氧-缺血的情況下，磷酸化的Tau 蛋白在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致軸突損傷和細(xì)胞死亡[40-42]。

生物標(biāo)志物的檢測能夠早于常規(guī)腦電監(jiān)測或成像發(fā)現(xiàn)亞臨床損害，通過連續(xù)檢測可以反映損傷的進(jìn)展和治療效果，可以在床邊客觀地評估，可以反映神經(jīng)病理的實(shí)時演變，不需要專門的專業(yè)知識來解釋并與HIE 患兒的預(yù)后相關(guān)[43]。

在HIE 病例中，神經(jīng)元變性、壞死和血腦屏障受損時，NSE 和S100 鈣結(jié)合蛋白B 會釋放到腦脊液和血清中，提示NSE 和S100 鈣結(jié)合蛋白B 水平高可能代表HIE 預(yù)后不良。早在2014 年就有一項(xiàng)前瞻性研究表明，在亞低溫治療期間，HIE 新生兒的血清NSE 和S100 鈣結(jié)合蛋白B 水平較高，與患兒15 月齡時的不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局相關(guān)[44]。同時，又有研究證明腦脊液NSE 在新生兒出生后72 h 內(nèi)的水平與HIE 患兒兩歲時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局有關(guān)[45]。除了NSE 和S100 鈣結(jié)合蛋白B，血清和腦脊液中的Tau 蛋白水平也可以直接反映腦損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)后[41]。Takahashi 等[46]研究了19 例新生兒窒息病例，發(fā)現(xiàn)血清Tau 蛋白水平在預(yù)后不良的新生兒中明顯高于預(yù)后良好的新生兒。

新生兒HIE 的病因和癥狀的多樣性，單一的早期生物標(biāo)志物不太可能準(zhǔn)確預(yù)測圍產(chǎn)期的臨床結(jié)局。在不同時間點(diǎn)檢測多個神經(jīng)元生物標(biāo)志物，可能是識別和評估損傷嚴(yán)重程度、預(yù)測預(yù)后最準(zhǔn)確的方法[47]。馮會穎等[42]檢測了HIE 患兒出生后3 d和14 d 的S100 鈣結(jié)合蛋白B 的水平，發(fā)現(xiàn)第14 天的S100 鈣結(jié)合蛋白B 的水平預(yù)測預(yù)后的價值更高。丁麗麗等[48]不僅檢測了出生后6 h 血清泛素羧基末端水解酶-L1（UCH-L1）的水平與HIE 患兒預(yù)后的關(guān)系，還研究了其6～72 h 的變化率與患兒預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果顯示UCH-L1 的變化率的預(yù)測價值更高。這些都表明對生物標(biāo)志物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測的重要性和臨床意義。

根據(jù)現(xiàn)有研究，與患兒預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物種類很多，同時檢測多種生物標(biāo)志物，聯(lián)合應(yīng)用于預(yù)測HIE 患兒的預(yù)后已經(jīng)在近幾年得到了研究。有學(xué)者對比了Tau 蛋白、外源性激活素A 和尿酸三者單獨(dú)和聯(lián)合預(yù)測HIE 患兒1 年后預(yù)后的價值，結(jié)果表明三者聯(lián)合預(yù)測的價值更高[41]。宋奕等[49]對比了可溶性血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（sLOX-1）、視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）和腦紅蛋白三者單獨(dú)和聯(lián)合預(yù)測HIE 患兒28 d 時預(yù)后的價值，結(jié)果同樣表明三者聯(lián)合預(yù)測的價值更高。生物標(biāo)志物檢測開始時間，持續(xù)時間，哪幾種生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用價值更高等問題尚未得到解決，但生物標(biāo)志物在預(yù)測HIE 患兒預(yù)后的應(yīng)用中是具有一定研究價值的。

6 總結(jié)

Sarnat 評分、超聲、MRI、aEEG 等各種診斷方法都可以獨(dú)立預(yù)測預(yù)后，它們有各自的優(yōu)勢，但也有各自的局限性。Sarnat 評分的預(yù)測準(zhǔn)確度不高；超聲對硬膜下及蛛網(wǎng)膜下腔出血診斷陽性率較低[50]；MRI 成本高、缺乏便攜性、耗時、不能床旁操作，因此在非醫(yī)學(xué)中心、低收入國家，以及病情不穩(wěn)定、無法移動的危重患者中的應(yīng)用有限[51]；aEEG 對輕度HIE 患兒神經(jīng)預(yù)后的預(yù)測價值低[52]，同時胎齡、出生體重和腦發(fā)育可能影響新生兒的aEEG 背景活動[33]；NIRS 測量的rScO2的絕對值取決于大腦代謝率，這可能會受到亞低溫治療和給藥等干預(yù)措施的影響[53]；而且任何強(qiáng)光（例如，連接在培養(yǎng)箱上的鹵素聚光燈或立式聚光燈）、皮膚和頭皮之間的血腫和嚴(yán)重水腫、運(yùn)動偽影都會導(dǎo)致NIRS 記錄出現(xiàn)問題[36]；對生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測會存在技術(shù)上的混雜因素：樣品的處理、保存時間會對樣品產(chǎn)生影響，測量方法的選擇也會影響生物標(biāo)志物的水平[45]。

從臨床看，聯(lián)合檢查對患者的預(yù)后評估似乎比單個檢查更好。但從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，本研究無法建議最佳檢查組合，采用何種組合方式及如何綜合利用各種方法預(yù)測預(yù)后需要進(jìn)一步探究。這項(xiàng)研究的結(jié)果不僅有助于這些患者的臨床管理，而且可以用于納入和分層需要進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)干預(yù)試驗(yàn)的患者[54]。