以AI推進(jìn)新藥研發(fā)，破解靶向藥研發(fā)“魔咒”

本刊記者

“10年、10億美金、10%的成功率”常被認(rèn)為是醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)難以打破的“魔咒”。傳統(tǒng)藥物研發(fā)面臨的高投入、高技術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期的特性，使得藥物設(shè)計(jì)日益艱難。

近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)硬件水平的快速發(fā)展和算法的持續(xù)優(yōu)化，人工智能在藥物研發(fā)管線的眾多環(huán)節(jié)中，逐漸從“配角”升級(jí)為“主角”，成為藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的重要推手。

在2023“直通烏鎮(zhèn)”全球互聯(lián)網(wǎng)大賽數(shù)字醫(yī)療專題賽上，蘇州予路乾行生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“予路乾行”）的“基于多尺度深度學(xué)習(xí)的人工智能藥物分子設(shè)計(jì)平臺(tái)產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目從參賽伊始，便吸引了不少關(guān)注的目光。

AI推進(jìn)藥物研發(fā)，在降本增效基礎(chǔ)上破解不可成藥靶點(diǎn)

予路乾行是一家以人工智能、量子力學(xué)及分子模擬算法為核心技術(shù)，通過(guò)模擬運(yùn)算賦能新藥研發(fā)的交叉學(xué)科技術(shù)驅(qū)動(dòng)型新藥研發(fā)CRO公司，由雙雙畢業(yè)于美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)化學(xué)博士的鄭錚和劉昊創(chuàng)立。夫婦二人曾一起參與機(jī)器學(xué)習(xí)分子力場(chǎng)的開發(fā)，主導(dǎo)開發(fā)基于蒙特卡洛原理的平行采樣算法，現(xiàn)主持一項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金，研究方向?yàn)榛瘜W(xué)大數(shù)據(jù)與分子模擬算法開發(fā)。

據(jù)介紹，此次參賽的“基于多尺度深度學(xué)習(xí)的人工智能藥物分子設(shè)計(jì)平臺(tái)產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目，研發(fā)思路是以人工智能、量子力學(xué)及分子模擬算法為核心技術(shù)，通過(guò)模擬運(yùn)算而從分子層面揭示生物大分子柔性機(jī)制，引領(lǐng)新藥研發(fā)從分子照片時(shí)代進(jìn)入“分子電影時(shí)代”。

“如果沒有結(jié)晶結(jié)構(gòu)或是結(jié)合界面不穩(wěn)定，該如何進(jìn)一步分析機(jī)理，進(jìn)行針對(duì)性的藥物分子設(shè)計(jì)？這樣類似且難解的各類問(wèn)題導(dǎo)致85%的疾病靶點(diǎn)被認(rèn)為是‘不可成藥（undruggable）靶點(diǎn)，使得針對(duì)復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)面臨著巨大的障礙。但人工智能技術(shù)的興起，為我們帶來(lái)了前所未有的契機(jī)?！编嶅P介紹道。

目前，國(guó)際計(jì)算機(jī)藥物研發(fā)技術(shù)大致分為基于第一性原理的物理學(xué)方法和以AI算法為代表的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法兩種技術(shù)流派。其中物理模型雖然具有精度高、對(duì)已知信息依賴小的優(yōu)點(diǎn)，但其計(jì)算成本昂貴也是難以規(guī)避的現(xiàn)實(shí)；相較而言，AI算法則只需要將訓(xùn)練數(shù)據(jù)輸入訓(xùn)練模型后等待模型收斂即可應(yīng)用，研發(fā)成本明顯降低，然而這種方式的一個(gè)弊端，是模型的精度受限于訓(xùn)練數(shù)據(jù)的質(zhì)量和生物體系多樣性涵蓋范圍。

予路乾行打造的基于多尺度分子動(dòng)力學(xué)結(jié)合自主創(chuàng)新的AI算法的新一代人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)Divamics，則有效破解了這一難題。據(jù)了解，該平臺(tái)應(yīng)用場(chǎng)景包括但不限于高柔性靶點(diǎn)建模、靶點(diǎn)可成藥性分析、面向大分子及小分子藥物結(jié)構(gòu)篩選、設(shè)計(jì)、優(yōu)化等。其核心特點(diǎn)就在于尋找運(yùn)算精度和效率之間的最佳平衡點(diǎn)，在明確靶點(diǎn)的構(gòu)象特征與結(jié)合位點(diǎn)的同時(shí)，小分子藥物與靶標(biāo)蛋白結(jié)合后如何改變其構(gòu)象特征也是分子藥效學(xué)的核心問(wèn)題。

“藥物設(shè)計(jì)早期是需要大量試錯(cuò)的，我們依托新一代研發(fā)平臺(tái)可以提出源頭式的分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)以及對(duì)于分子的評(píng)估能力，能夠和諸多的下游藥企配合起來(lái)，快速實(shí)現(xiàn)藥物早期階段的推進(jìn)?！?/p>

在鄭錚看來(lái)，未來(lái)，隨著算力不斷提升，AI算法對(duì)于解釋性模型，甚至可以把量子力學(xué)第一性原理應(yīng)用到藥物研發(fā)復(fù)雜體系中，理論精度逼近實(shí)驗(yàn)的精度，在一定程度上達(dá)到實(shí)驗(yàn)所不能達(dá)到的效果，這可能是AI算法發(fā)揮的最終價(jià)值，以及起到最大程度降本增效并破解難成藥靶點(diǎn)的效果。

察形辨勢(shì)，站上“AI＋生命科學(xué)”新風(fēng)口

從歷年來(lái)的中國(guó)政府工作報(bào)告中可以看到，“數(shù)字經(jīng)濟(jì)”多次出現(xiàn)。從2017年的“促進(jìn)數(shù)字經(jīng)濟(jì)加快成長(zhǎng)”，到2019年“壯大數(shù)字經(jīng)濟(jì)”、2020年“打造數(shù)字經(jīng)濟(jì)新優(yōu)勢(shì)”，再到2021年的“加快數(shù)字化發(fā)展，建設(shè)數(shù)字中國(guó)”……雖寥寥幾筆，但站在“十四五”開局之年的起點(diǎn)上，卻映射出強(qiáng)烈的信號(hào)，數(shù)字經(jīng)濟(jì)正成為推進(jìn)我國(guó)高質(zhì)量發(fā)展的新引擎。

成立于2021年的予路乾行正是誕生于這股數(shù)字浪潮中?；貒?guó)前，鄭錚和劉昊夫妻二人其實(shí)在美國(guó)已小有造詣。在美留學(xué)期間，鄭錚師從的是計(jì)算化學(xué)領(lǐng)域全球頂級(jí)專家Kenneth Merz教授，曾擔(dān)任美國(guó)QuantumBio藥物設(shè)計(jì)軟件公司資深科學(xué)家，以及化學(xué)信息學(xué)國(guó)際頂級(jí)期刊J.Chem.Inf.Model編委，主持及參與2項(xiàng)美國(guó)NIH項(xiàng)目；劉昊曾任美國(guó)基因泰克（Genentech）公司數(shù)據(jù)工程師，從事數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化和數(shù)據(jù)庫(kù)搭建管理工作。

2021年，國(guó)內(nèi)數(shù)字經(jīng)濟(jì)發(fā)展如火如荼，“AI＋”如一根藤蔓，迅速在各行各業(yè)蔓延開來(lái)。遠(yuǎn)在大洋彼岸的夫妻二人敏銳捕捉到“人工智能＋生命科學(xué)”正成為重點(diǎn)研究賽道的時(shí)勢(shì)之變。

“人工智能是引領(lǐng)未來(lái)科技發(fā)展的戰(zhàn)略性技術(shù)，醫(yī)藥工業(yè)是關(guān)系國(guó)計(jì)民生、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和國(guó)家安全的戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)，我們緊跟國(guó)家發(fā)展方針及政策指引，力求降低藥物研發(fā)成本并提高新藥研發(fā)的成功率，為我國(guó)科技創(chuàng)新和自主創(chuàng)新提供有力支撐?！编嶅P說(shuō)道。

然而，“藍(lán)?！睆V則必深，風(fēng)浪和漩渦交替是大洋致命的魅力所在。新項(xiàng)目剛成立，予路乾行便遇到了難題。

“通過(guò)多尺度分子動(dòng)力學(xué)結(jié)合AI技術(shù)賦能新藥研發(fā)，這是一個(gè)多學(xué)科交叉融合的生物醫(yī)藥新興賽道，不管是市場(chǎng)培育還是客戶信任基礎(chǔ)搭建，都面臨從0到1的挑戰(zhàn)?！逼惹行枰宰C的予路乾行與一家新銳Biotech公司達(dá)成無(wú)償?shù)尿?yàn)證式合作，不到三個(gè)月的時(shí)間，便向客戶提交了技術(shù)合作成果，并在不到一年的時(shí)間內(nèi)，進(jìn)一步通過(guò)商業(yè)合作，助推合作案例進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。

此后兩年，予路乾行在市場(chǎng)拓展中節(jié)節(jié)告勝，客戶數(shù)與訂單額節(jié)節(jié)攀升，企業(yè)訂單復(fù)購(gòu)率達(dá)到80%以上。目前，本次參賽項(xiàng)目累計(jì)有20多條服務(wù)/合作研發(fā)管線在共同推進(jìn)，其中DVM1005管線進(jìn)入到了臨床二期試驗(yàn)階段，并在比賽過(guò)程中，吸引了不少數(shù)字醫(yī)療賽道同行的注意。

在鄭錚看來(lái)，此次烏鎮(zhèn)之行最大的收獲，不僅在于項(xiàng)目的“出圈”，更重要的是他獲得了一個(gè)更好的“洞察”窗口?！拔覀兘Y(jié)識(shí)了來(lái)自不同領(lǐng)域和背景的其他參賽者，共同交流經(jīng)驗(yàn)和想法，了解行業(yè)的動(dòng)態(tài)和趨勢(shì)，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)也收到了一些有益的反饋和建議，這些都能有助于我們不斷完善和精進(jìn)自己的技術(shù)水平和創(chuàng)新能力。”

談及未來(lái)，鄭錚表示，予路乾行將持續(xù)進(jìn)行核心算法的迭代與算力提升，以及大規(guī)模市場(chǎng)拓展，通過(guò)與國(guó)內(nèi)外新藥研發(fā)企業(yè)合作，進(jìn)一步推進(jìn)各類新藥管線的研發(fā)，最終實(shí)現(xiàn)從biomarker（生物標(biāo)志物）到臨床的藥物研發(fā)全流程的AI平臺(tái)打造。