伴TP53基因突變的急性髓系白血病3例

李 晟,韓冬梅,鄭曉麗,劉 靜,王恒湘,丁 麗

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一種臨床較為常見的造血干、祖細(xì)胞來源的惡性克隆性疾病,具有高度異質(zhì)性。2022年歐洲白血病網(wǎng)(European leukemia net,ELN )將AML分為預(yù)后良好、中等、不良,其中AML伴TP53基因突變(AML with TP53 gene mutation,TP53mut-AML)且變異等位基因頻率(variant allele frequency,VAF)≥10%的定義為預(yù)后不良[1]。5%～10%的AML患者存在TP53mut,臨床較為少見。有研究發(fā)現(xiàn),其治療的耐藥性和不良預(yù)后相關(guān)[2]。目前,臨床治療雖在一定程度上提高了TP53mut-AML治療反應(yīng)率,但預(yù)后較差,本文對空軍特色醫(yī)學(xué)中心血液科收治的3例TP53mut-AML病例進(jìn)行總結(jié)分析,旨在為改善患者預(yù)后提供借鑒。

1 病例報(bào)告

患者1,男,66歲,因“間斷咳嗽、咳痰10 d,發(fā)熱1 d”于2021-10-01以“肺部感染”收入我院,既往有糖尿病、冠心病史。血常規(guī)檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.59×109/L,血紅蛋白34 g/L,血小板計(jì)數(shù)7×109/L,C反應(yīng)蛋白 353.9 mg/L。骨髓涂片:AML-M2骨髓象,免疫分型:15.7%異常髓系原始細(xì)胞;白血病58種融合基因篩查陰性,基因突變:TP53 p.R248Q(Exon 7 c.743G>A p.R248Q,功能缺失)變異頻率47.75%。染色體:44～46,XY,add(3)(q21),del(4)(q21),-5,add(14)(p11),del(17)(p11),-21,+r,+mar,inc[cp15]。診斷:AML-M2。予阿扎胞苷(Azacitidine,AZA)+半量CAG方案誘導(dǎo)化療,具體方案:AZA 100 mg/d (1～8 d),阿克拉霉素 10 mg/d (4～7 d),阿糖胞苷 17 mg,1次/12 h(4～10 d)、人粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg/d (4～10 d)。治療后達(dá)部分緩解,但粒細(xì)胞持續(xù)缺乏,并出現(xiàn)肺部細(xì)菌+真菌感染,治療后好轉(zhuǎn)。化療后第2、3、5周復(fù)查骨髓,均為增生減低,由未見原粒細(xì)胞(?；煹?、3周,復(fù)查TP53突變頻率降至21.7%、6.85%)至原粒細(xì)胞增至10%(?；煹?周,復(fù)查TP53突變頻率升至43.35%),考慮原誘導(dǎo)方案效果欠理想且肺部感染未完全控制、粒細(xì)胞缺乏未改善,故更換為AZA+維奈克拉(Venetoclax,VEN)方案化療。化療后粒細(xì)胞缺乏未改善,復(fù)查骨髓未緩解(增生減低,原粒48.00%),肺部感染再次加重,并發(fā)菌血癥、感染性休克, 于2022-01-08死亡,病程共3個(gè)月。

患者2,男,50歲,因“乏力、面色蒼白2周”于2021-12-10收入我科,血常規(guī)檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.91×109/L,血紅蛋白65 g/L,血小板計(jì)數(shù)18×109/L。骨髓涂片:AML-M2骨髓象,免疫分型:9.38%惡性幼稚髓系細(xì)胞,白血病58種融合基因篩查陰性,基因突變:TP53 p.Y205C(Exon 6 c.614A> G p.Y205C,功能缺失)變異頻率87.05%。染色體:42,XY,add(1)(p36),psudic(3;7)(p25;q11.2),der(5;15)(q10;q10),der(11;17)(p10;q10),-13,-18,+mar[20]。診斷:AML-M2。予DA方案誘導(dǎo)化療,具體用藥:柔紅霉素70 mg/d (1～3 d)、阿糖胞苷200 mg/d (1～7 d),部分緩解,第1療程化療后復(fù)查TP53突變頻率降至74.46%,給予第2療程DA方案化療,具體方案:柔紅霉素80 mg/d (1～3 d)、阿糖胞苷240 mg/d(1～7 d),達(dá)到完全緩解,第2療程化療后復(fù)查突變頻率降至4.95%。期間出現(xiàn)肺部感染(細(xì)菌+真菌),抗感染好轉(zhuǎn)后又予第3療程DHA方案化療,待血常規(guī)恢復(fù)后,復(fù)查TP53突變頻率升至9.54%,肺部感染有好轉(zhuǎn)但未完全控制,行抗感染治療,同時(shí)將第4療程調(diào)整為AZA+小劑量阿糖胞苷+VEN方案化療?；?個(gè)療程后,患者要求回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療,粒細(xì)胞缺乏期間肺部感染再次加重,復(fù)查骨髓未緩解,當(dāng)?shù)匚丛龠M(jìn)行TP53突變頻率檢測,2022-07-06死亡,病程共7個(gè)月。

患者3,女,73歲,因“血常規(guī)異常5年,血小板減少1個(gè)月”于2022-10-09收入我科。自訴2019年因“白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、脾臟腫大”在北京大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科確診為邊緣區(qū)淋巴瘤,予R-COP方案2個(gè)療程、R-CHOP方案1個(gè)療程,R-FC方案3個(gè)療程化療。既往有高血壓、糖尿病史。血常規(guī)檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.87×109/L,血紅蛋白64 g/L,血小板計(jì)數(shù)28×109/L,C反應(yīng)蛋白202.6 mg/L,骨髓涂片:AML-M2骨髓象,免疫分型:44.28%惡性幼稚髓系細(xì)胞,白血病58種融合基因篩查陰性,基因突變:TP53 p.K132N(Exon 5 c.396G>T p.K132N,功能缺失)變異頻率47.2%、p.Y220C(Exon 6 c.659A> G,功能缺失)變異頻率45.55%、p.V272M(Exon 8 c.814G>A p.V272M,功能缺失)變異頻率1.45%,為雙等位基因TP53mut(biallelic TP53mut,bi-TP53)。染色體:42,XX,-5,add(6)(q27),-7,del(8)(q22),dic(15;18)(p11;p11),-17,-19,add(21)(p11),+mar[20]。因入院時(shí)有肺部感染,抗感染治療同時(shí)予第1療程AZA(100 mg/d,1～7 d)+VEN(100 mg,1～21 d)方案化療?；熀蟪霈F(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制且肺部感染加重伴Ⅱ型呼吸衰竭第12天中止化療,經(jīng)積極抗感染并加用甲潑尼龍后,肺部感染暫時(shí)好轉(zhuǎn),復(fù)查骨髓未緩解,復(fù)查上述3個(gè)TP53突變位點(diǎn)變異頻率分別為44.35%、42.75%、1.15%。因年齡大、肺部感染控制不理想,無法耐受繼續(xù)化療,持續(xù)粒細(xì)胞缺乏,肺部感染再次加重,于2022-12-09死亡,病程共2個(gè)月。

2 討 論

TP53基因位于染色體17p13.1上,編碼磷蛋白p53,是一種腫瘤抑制基因。在DNA損傷、癌基因激活和RNA缺失時(shí),激活TP53可調(diào)節(jié)DNA修復(fù)、分化、細(xì)胞周期停滯和凋亡誘導(dǎo)的靶基因表達(dá)[3]。TP53基因致病性變異可導(dǎo)致其編碼的p53蛋白功能異常,喪失細(xì)胞周期阻滯和DNA修復(fù)功能,促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

本文通過對3例患者進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有共同特點(diǎn):(1)均為伴TP53mut-AML;(2)骨髓形態(tài)學(xué)FAB分型均為AML-M2;(3)均伴復(fù)雜核型染色體;(4)TP53突變位點(diǎn)均位于DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域;(5)治療有效時(shí)TP53突變頻率降低,復(fù)發(fā)時(shí)再次升高;(6)最終均死于感染;(7)生存期較短,僅為2～7個(gè)月。

從臨床特征看,TP53mut-AML患者外周血中白細(xì)胞更低[4]。TP53mut在復(fù)雜核型、5、7、17號染色體異常和治療相關(guān)的AML(therapy-related AML,t-AML)中更易發(fā)生[2]。本文選取的3例TP53mut-AML患者均為復(fù)雜核型,初診時(shí)為兩系或三系血細(xì)胞減少,其中2例年齡大于60歲,患者3診斷為t-AML ,與文獻(xiàn)[2]報(bào)道的結(jié)果一致。TP53mut的突變區(qū)域有80%在DNA結(jié)合域編碼區(qū),跨越了第5～8號外顯子內(nèi)100～200個(gè)氨基酸[5]。突變類型多為錯(cuò)義突變,最常見的突變位點(diǎn)為R175、G245、R248、R249、R273、R282[5]。本文報(bào)道的3例均為DNA結(jié)合域的錯(cuò)義突變,位于第5～8號外顯子,1例突變(病例1為R248)為上述最常見的熱點(diǎn)突變,與文獻(xiàn)[5]報(bào)道結(jié)果一致。

目前,強(qiáng)烈化療(intensive chemotherapy,IC)、去甲基化藥物(hypomethylating agents,HMA)及VEN+HMA 是治療TP53mut-AM最有效的方法[2]。一項(xiàng)通過對未治療TP53mut-AML患者回顧與薈萃性分析發(fā)現(xiàn),與HMA組相比,IC組和VEN+HMA組雖有一定的改善,但生存率均較差(IC、VEN+HMA、HMA組完全緩解率分別為43%、33%、13%,中位總生存期分別為6.5、6.2、6.1個(gè)月),IC組和VEN+HMA組治療反應(yīng)并未轉(zhuǎn)化為改善總生存期[2]。我國的研究也發(fā)現(xiàn)了類似情況[4,6,7]。有報(bào)道HMA(如地西他濱、AZA)單藥或聯(lián)合Bcl-2抑制劑VEN在TP53mut-AML中顯示出較好反應(yīng)率(response rate,RR),但并不能改善無病生存期和總存期[8,9]。Chen等[10]報(bào)道DCAG方案治療TP53mut-AML,完全緩解率為60%,部分緩解率為10%,ORR為70%,中位總存期為8.7個(gè)月。IC組完全緩解率達(dá)到了43%,這可能代表了一種選擇偏差,TP53mut-AML中年輕和身體耐受性好的患者更容易選擇IC且更有機(jī)會進(jìn)行allo-HSCT[2];研究發(fā)現(xiàn),老年或身體耐受性差的患者多選擇HMA或HMA+VEN[2,5,8]。目前,TP53mut-AML最佳治療方法尚未確定,一些新療法正在被評估, Magrolimab是一種專門針對CD47的單克隆抗體,也是一種信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)的巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子的配體。在一項(xiàng)Magrolimab聯(lián)合AZA的Ⅰb期研究中,TP53mut-AML患者ORR為48.6%(33.3% 完全緩解,8.3% CRi和5.6% 部分緩解),中位總生存期為10.8個(gè)月[11]。Eprenetapopt(APR-246)是一種甲基化PRIMA-1類似物,可誘導(dǎo)TP53mut細(xì)胞凋亡的新型小分子,其與AZA聯(lián)用在TP53mut-MDS和AML患者中顯示有效[12]。Guillermo等[13]正在進(jìn)行的eprenetapopt+AZA+VEN的Ⅰ期臨床試驗(yàn)報(bào)告了早期有效數(shù)據(jù)。TIM3抑制劑Sabatolimab+AZA試驗(yàn)初步也表明,少數(shù) TP53mut患者的ORR達(dá)到了71.4%,包括28.6% 完全緩解和14.3%骨髓完全緩解[14]。此外Chen等[15]最近證實(shí),三氧化二砷(ATO)通過一個(gè)隱蔽的變構(gòu)位點(diǎn)挽救結(jié)構(gòu)性p53突變,可能會給臨床治療提供一些新思路。

本文對3例患者進(jìn)行總結(jié)分析,發(fā)現(xiàn)預(yù)后均較差可能與以下因素有關(guān):(1)3例患者 VAF均>40%。Short等[16]發(fā)現(xiàn),TP53mut-AML的VAF>40%與更差的無復(fù)發(fā)生存期和總存期獨(dú)立相關(guān)。(2)患者1的TP53mut位點(diǎn)為R248,P53 R248和R282突變可誘導(dǎo)CYP3A4蛋白高表達(dá),加速化療藥物清除導(dǎo)致耐藥[17],可能會導(dǎo)致化療效果差。(3)患者3為t-AML伴bi-TP53。多重打擊TP53mut從MDS轉(zhuǎn)化為AML比例更高、總生存率更差,與文獻(xiàn)[18]研究結(jié)果基本一致。(4)患者1、3均為老年糖尿病患者,入院時(shí)伴肺部感染,合并多種基礎(chǔ)疾病,抗感染治療同時(shí)化療風(fēng)險(xiǎn)大、抑制骨髓造血恢復(fù),且持續(xù)粒細(xì)胞缺乏會使感染不易控制,形成惡性循環(huán)導(dǎo)致預(yù)后更差。

綜上所述,TP53mut-AML患者多為老年人,且多合并復(fù)雜核型或?yàn)閠-AML, IC或聯(lián)合HMA和(或)VEN雖能提高治療反應(yīng)率,但無法延長無病生存期及總生存期,因此我們需要探索最佳治療方式,改善預(yù)后。