母體免疫激活導(dǎo)致子代精神分裂癥的機(jī)制研究進(jìn)展

金 陽，劉馨潔，黃嘉琦，王鈺冰，陳 琦，宋 盟，呂路線

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院河南省生物精神病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南 新鄉(xiāng) 453002)

精神分裂癥(schizophrenia,SCZ)是一種高度異質(zhì)性且病因不明的復(fù)雜精神疾病,該疾病病因?qū)W中的免疫紊亂假說一直被學(xué)者們廣泛關(guān)注,該假說揭示了SCZ與免疫系統(tǒng)之間的密切關(guān)系。母體子宮內(nèi)環(huán)境的細(xì)微變化會導(dǎo)致子代大腦結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能改變。有學(xué)者構(gòu)建了SCZ的母體免疫激活(maternal immune activation,MIA)動物模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),母體孕期暴露于環(huán)境刺激(如細(xì)菌、病毒等)會導(dǎo)致一系列神經(jīng)生物學(xué)變化,并使子代出現(xiàn)SCZ樣行為[1]。研究表明,母體孕期體內(nèi)一些促炎因子水平升高會導(dǎo)致子代患SCZ的概率提高[2]。妊娠母親體內(nèi)細(xì)胞因子會通過胎盤屏障影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,導(dǎo)致子代大腦結(jié)構(gòu)、生理功能和行為異常等一系列類似SCZ的神經(jīng)生物學(xué)改變[2]。本文就MIA與子代患SCZ以及子代動物出現(xiàn)SCZ樣行為和病理表現(xiàn)的關(guān)系、MIA在SCZ發(fā)生中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為SCZ的早期發(fā)現(xiàn)和病因?qū)W研究提供新的思路。

1 MIA與精神分裂癥的關(guān)系

20世紀(jì)進(jìn)行的母體孕期風(fēng)疹對子代患SCZ影響的流行病學(xué)研究,最早證明了產(chǎn)前感染與SCZ有關(guān)[3]。通過研究母體在孕期暴露于不良環(huán)境因素后子代患SCZ的情況發(fā)現(xiàn),MIA與SCZ可能存在聯(lián)系[3]。隨后,多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)基于出生隊(duì)列的研究進(jìn)一步證實(shí)了二者之間存在關(guān)系[4-6]。CHESLACK-POSTAVA等[7]通過檢測母體孕期血清中病原體的抗體水平(如IgG抗體)來記錄感染情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),母體的感染情況與子代患SCZ密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),母體在妊娠早期暴露于流感病毒環(huán)境下所引起的MIA可使子代患SCZ的風(fēng)險(xiǎn)增加7倍[4]。此外,一項(xiàng)基于瑞典人的研究表明,妊娠期母體暴露于剛地弓形蟲、2型單純皰疹病毒等因素可導(dǎo)致子代患SCZ的風(fēng)險(xiǎn)提高[8]。以上研究表明,母體孕期感染引起的MIA與SCZ的密切關(guān)聯(lián)并不局限于特定的病原體,而是在各種感染環(huán)境下所引起的MIA均會增加子代患SCZ的可能性。然而,在此類研究建立的出生隊(duì)列中,人種比例的差異、對暴露定義的偏差、隨訪期間出現(xiàn)的失訪偏倚以及各感染因素的聯(lián)合作用均會導(dǎo)致其調(diào)查結(jié)果較難復(fù)制。因此,需在后續(xù)研究中控制混雜因素的影響,從而提高研究結(jié)果的可信度,更準(zhǔn)確地驗(yàn)證母體孕期感染引起的MIA是否是SCZ的誘發(fā)因素之一。

2 MIA與子代動物出現(xiàn)SCZ樣行為和病理表現(xiàn)的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn),妊娠期間免疫激活可影響子代早期的神經(jīng)發(fā)育過程,改變發(fā)育軌跡,導(dǎo)致子代出現(xiàn)SCZ相關(guān)的突觸結(jié)構(gòu)與功能障礙、腦結(jié)構(gòu)改變和行為異常[9]。

SCZ的核心癥狀包括陽性癥狀(幻覺、妄想)、陰性癥狀(情感淡漠、社交退縮)和認(rèn)知障礙(工作記憶差、注意力缺乏)。研究發(fā)現(xiàn),MIA大鼠子代表現(xiàn)出的主要行為改變有:(1)青春期出現(xiàn)神經(jīng)興奮劑(如地佐環(huán)平或安非他明)誘導(dǎo)的陽性癥狀敏感性增加;(2)成年期出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,表現(xiàn)為潛伏抑制缺陷、空間探索識別功能減退、記憶能力下降和感覺運(yùn)動門控障礙等。另外,不同的免疫刺激量或不同的孕期時(shí)間點(diǎn)刺激均會導(dǎo)致大鼠子代出現(xiàn)不同的表型。妊娠早/中期的免疫刺激主要引起類似SCZ的陽性癥狀,也會使大鼠子代出現(xiàn)感覺運(yùn)動門控和空間記憶能力受損[10]。

有研究發(fā)現(xiàn),成年MIA嚙齒動物和非人靈長類動物子代的腦室擴(kuò)大和神經(jīng)元數(shù)量減少,老年小鼠出現(xiàn)腦室體積減少[11]。也有研究發(fā)現(xiàn),MIA大鼠子代總腦容量未發(fā)生變化,但是幾個(gè)腦區(qū)域的相對體積有單側(cè)的增加或減少[11]。EDIRI ARACHCHI等[12]研究表明,SCZ患者大腦中灰質(zhì)體積總體減少,包括前額葉、顳葉和島葉皮層以及杏仁核-海馬復(fù)合體的灰質(zhì)體積減少。研究表明,腦容量總體下降的基礎(chǔ)是神經(jīng)元密度的變化[13]。在豬MIA的模型中發(fā)現(xiàn),齒狀回和下丘的總神經(jīng)元密度明顯降低[13]。在嚙齒動物的皮層和海馬中,MIA在影響抑制性神經(jīng)元數(shù)量的同時(shí),還改變了興奮性神經(jīng)元的樹突結(jié)構(gòu)和突觸形成過程:樹突的長度和復(fù)雜性以年齡特異性的方式減少[13]。除神經(jīng)元的變化外,小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)重要的免疫細(xì)胞而廣受關(guān)注,有研究報(bào)道了MIA模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞表型,并將小膠質(zhì)細(xì)胞活性與腦和行為異常聯(lián)系起來[14]。大量研究表示,MIA嚙齒動物和非人靈長類動物子代的病理表現(xiàn)與小膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常密切相關(guān)[9,13]。

3 MIA在SCZ發(fā)生中的作用機(jī)制

3.1 MIA通過小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)突觸發(fā)育

在穩(wěn)態(tài)條件下,小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞,參與了一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)過程,如介導(dǎo)炎癥、直接對抗感染以及通過調(diào)節(jié)突觸修剪、突觸成熟來調(diào)控神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和連接[15]。研究表明,MIA不僅可影響出生2 d后的子代大鼠不同腦區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)性[16],還可影響小膠質(zhì)細(xì)胞的活性、數(shù)目、遷移、成熟以及突觸修剪功能。

有研究發(fā)現(xiàn),MIA大鼠母體感染所產(chǎn)生的炎癥因子,如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor,TNF)-α等可穿過血胎屏障到達(dá)胎腦,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[17];另外,引起產(chǎn)前感染的病原體可通過直接或間接作用,使胎腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化,釋放神經(jīng)毒素,引發(fā)額外神經(jīng)元丟失,加劇神經(jīng)元損傷[17]。因此,推測小膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨赡苁且l(fā)SCZ的重要原因之一[18]。還有研究發(fā)現(xiàn),SCZ患者腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞活化或密度增加[19]。OZAKI等[16]研究發(fā)現(xiàn),炎癥因子IL-6過表達(dá)時(shí)可引起小膠質(zhì)細(xì)胞增多,表明MIA可能通過增加炎癥因子的表達(dá)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化,從而誘發(fā)SCZ的發(fā)生。

有研究發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞在突觸修剪、神經(jīng)元連接中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。在SCZ發(fā)病過程中,除免疫調(diào)節(jié)功能異常外,小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用及對神經(jīng)元突觸可塑性的調(diào)節(jié)障礙也至關(guān)重要[21]。在MIA大鼠子代發(fā)育早期,小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)數(shù)量增多[22]、密度改變[15]、遷移和成熟延遲等一系列發(fā)育異常情況,可能引起吞噬功能增強(qiáng),從而過度修剪突觸,致使成年期子代的突觸傳遞減弱,大腦結(jié)構(gòu)異常,腦功能連接降低,最終導(dǎo)致產(chǎn)生SCZ相關(guān)的癥狀[23]。

3.2 MIA對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

MIA引起的子代中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)還可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在分子表達(dá)和功能上的異常,使神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,這同樣與SCZ相關(guān)癥狀的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),MIA可改變子代大鼠腦內(nèi)前額葉皮質(zhì)、海馬區(qū)的酪氨酸羥化酶的數(shù)目,也可使多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、多巴胺D1、D2受體在不同腦區(qū)增多或減少,導(dǎo)致成年期子代中腦-邊緣系統(tǒng)的多巴胺增多,中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的多巴胺減少,使其感覺門控功能發(fā)生障礙,引起子代出現(xiàn)認(rèn)知紊亂、空間學(xué)習(xí)能力下降和記憶損傷等現(xiàn)象[24-27]。MIA產(chǎn)生的炎癥因子也會導(dǎo)致子代大鼠腦內(nèi)谷氨酸或谷氨酸鹽酯水平異常,過度激活胎腦內(nèi)的N-甲基-D-天冬氨酸,從而導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)Ca2+超載,誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,阻礙子代的神經(jīng)發(fā)育進(jìn)程[28-29]?？傊?MIA可能通過影響多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)影響SCZ的發(fā)生和發(fā)展。

4 早期免疫調(diào)節(jié)對SCZ的治療意義

通過分析MIA導(dǎo)致子代患SCZ的發(fā)病機(jī)制發(fā)現(xiàn),免疫調(diào)節(jié)對小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有重要作用。因此,早期免疫調(diào)節(jié)或可成為預(yù)防或治療SCZ的新策略。

目前,臨床上應(yīng)用較多的免疫療法為抗炎藥物輔助療法,例如抗炎藥物米諾環(huán)素聯(lián)合抗精神病藥物治療SCZ,可降低患者的炎癥水平。有研究發(fā)現(xiàn),SCZ患者接受免疫療法治療后其認(rèn)知功能、陽性與陰性癥狀量表和簡明精神病評定量表評分均有所改善[30-31]。米諾環(huán)素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、增殖以及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[32-33]。包括米諾環(huán)素在內(nèi)的四環(huán)素類抗炎藥物均能在不同程度上改善SCZ患者的陰性癥狀與陽性癥狀。但以往研究大部分樣本量偏小,且部分研究結(jié)果不一致;因此,還需更大規(guī)模的研究來證實(shí)抗炎輔助療法在治療SCZ中的作用。

此外,腸道微生物群也可作為免疫治療干預(yù)SCZ的有效靶點(diǎn)[34-35]。MgSO4[36]、干擾素γ-1b[31]、單克隆抗體[31,37]等免疫調(diào)節(jié)劑和免疫生物制劑具有緩解神經(jīng)炎癥的作用,也可作為治療SCZ的方法。

免疫療法不但能解決靶向神經(jīng)元治療中出現(xiàn)的問題,而且能克服單用抗精神病藥物治療的局限性,對首發(fā)、急性期的SCZ以及體內(nèi)炎癥相關(guān)標(biāo)志物劇增的SCZ患者有顯著治療效果[30,38]。此外,在了解SCZ的基本機(jī)制及免疫系統(tǒng)在其發(fā)病過程中的作用后,免疫療法或可成為預(yù)防該病發(fā)生或發(fā)展為不良結(jié)局的有效方法。

但目前對免疫調(diào)節(jié)在SCZ中的作用機(jī)制仍有存疑,也無法準(zhǔn)確掌握上述免疫療法的治療效果、不良反應(yīng)以及不同療法間的相互影響。因此,在未來進(jìn)一步研究SCZ發(fā)生機(jī)制的同時(shí),也需要進(jìn)行更高質(zhì)量的臨床研究,不斷驗(yàn)證上述免疫療法的治療效果,攻克未解決的難題,實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)在SCZ的預(yù)防與治療中的巨大潛力。

5 結(jié)論

本文從臨床發(fā)現(xiàn)和動物模型研究分別闡述了MIA對SCZ發(fā)生發(fā)展的影響和相應(yīng)的分子機(jī)制。目前研究表明,實(shí)現(xiàn)早期免疫調(diào)節(jié)、恢復(fù)異常活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)、緩解神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等均可能對認(rèn)知功能障礙有一定的改善效果,是研發(fā)SCZ治療藥物的潛在方向?？傊?揭示免疫調(diào)節(jié)異常在SCZ發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制,對新型抗SCZ藥物和治療方案開發(fā)具有重要意義。