CIP 過程中的常見問題

文/游佳麗 黃思源

CIP 問題一直是大型生物制藥罐管系統(tǒng)工程的一個(gè)痛點(diǎn)和難點(diǎn)——為此，筆者團(tuán)隊(duì)結(jié)合應(yīng)用實(shí)例針對(duì)CIP（在線清洗）過程中的常見問題開展了專題討論，相信只有在不斷的探索進(jìn)程中才能做到有的放矢地研究新技術(shù)。

近期，筆者團(tuán)隊(duì)收到多家不同的制藥客戶反饋，先前購買的其他供應(yīng)商提供的設(shè)備CIP 清洗時(shí)間非常長，電導(dǎo)率指標(biāo)始終達(dá)不到清洗要求，甚至有的設(shè)備WFI（注射用水）終洗時(shí)間長達(dá)1 個(gè)多小時(shí)。我們認(rèn)為這是一個(gè)非常不合理的現(xiàn)象，不但造成了清洗介質(zhì)的浪費(fèi)，也可能為生產(chǎn)排班帶來風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)更嚴(yán)重的后果。因此筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)這些反饋進(jìn)行了深入的調(diào)查了解。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些問題高頻集中在同一個(gè)工況：一個(gè)CIP 站需要同時(shí)兼顧大設(shè)備、小設(shè)備或管道，清洗小設(shè)備或管道時(shí)CIP 時(shí)間過長。

1.原因分析

影響CIP 的要素主要包括溫度、時(shí)間、機(jī)械作用、化學(xué)作用。這四個(gè)影響因素與CIP 清洗效果的關(guān)系可以用TACT 模型來表示：

CIP 的四大影響因素

式中CR——清洗效果；

Ti——時(shí)間；

A——機(jī)械作用；

C——化學(xué)作用；

Tc——溫度。

CIP 清洗終點(diǎn)通常通過電導(dǎo)率來進(jìn)行判定，在電導(dǎo)率合格的前提條件下，清洗效果(CR)一致，相同清洗配方的化學(xué)作用（C，此處特指清洗劑濃度）和溫度（Tc）一定，時(shí)間（Ti）的數(shù)值過大，說明清洗的機(jī)械作用（A）存在缺陷。

而在CIP 系統(tǒng)中，機(jī)械作用主要源于流體的湍流度。而湍流度可以通過雷諾數(shù)進(jìn)行計(jì)算，在其他條件不變的情況下，雷諾數(shù)與流速成正比，則流速越大，雷諾數(shù)越大，湍流度越大，進(jìn)而在相同工況條件下清洗時(shí)間更短。雷諾數(shù)與流速的關(guān)系可用下式表示：

ASME BPE 標(biāo)準(zhǔn)中的建議

式中Re——雷諾數(shù)；

d——管道內(nèi)徑（m）；

u——流速（m/s）；

ρ——密度（kg/m3）；

μ——?jiǎng)恿φ扯龋≒a·s）。

但是過大的流速也會(huì)帶來其他的不利影響，如管道損失增加和水錘風(fēng)險(xiǎn)增加等。根據(jù)范寧（Fanning）公式，流速越大，沿程損失越大：

式中△pf——單位體積流體的沿程損失（Pa）

λ——摩擦系數(shù)；

l——管道長度（m）；

d——管道內(nèi)徑（m）；

ρ——密度（kg/m3）；

u——流速（m/s）。

過大的管道損失會(huì)導(dǎo)致泵的選型增大，最終導(dǎo)致前期設(shè)備投入和后期長期能耗的增加，而這個(gè)問題在設(shè)計(jì)前期可以完全避免。

ASME BPE 標(biāo)準(zhǔn)中建議CIP的流速應(yīng)達(dá)到1.5 m/s，但是這個(gè)流速并不是固定不變的，還應(yīng)根據(jù)不同的管道走向、介質(zhì)流向、管徑、相關(guān)部件等綜合進(jìn)行考慮。

2.結(jié)論

通過分析可以得出，主要的影響原因是清洗小規(guī)格管道或設(shè)備所需流量較小，導(dǎo)致整體CIP循環(huán)管道的流速偏低，影響了管道整體的湍流度，導(dǎo)致機(jī)械沖刷力的降低，在同等清洗要求和介質(zhì)的情況下，這最終導(dǎo)致清洗時(shí)間的增加。而問題的根源往往在于回水主管清洗困難而不是目標(biāo)設(shè)備或管道本身。

但是，在大型生物制藥罐管系統(tǒng)中，出于工藝或整體成本考慮，往往不可避免地需要使用一套CIP 站清洗差距較大的設(shè)備或管道。因此不可避免地，CIP 分配管道，尤其是回水管道，需要采用較大的尺寸以匹配最大罐子或設(shè)備的清洗，這就產(chǎn)生了“大管洗小管”的問題。由此帶來的不僅僅是清洗時(shí)間的增加和清洗介質(zhì)的浪費(fèi)，同時(shí)也會(huì)帶來泵憋壓，導(dǎo)致使用壽命的縮短。

我們以常見的親和層析為例：親和層析上樣罐和收樣罐有時(shí)體積會(huì)相差10 倍左右，同時(shí)層析的上樣管道往往尺寸較小。如在某單抗項(xiàng)目中，親和層析上樣罐體積為8000 L，收樣罐體積卻只有800 L，而層析上樣管道尺寸僅僅只有3/4"，為了滿足層析上樣罐的清洗，根據(jù)不同的布局情況，CIP 供水主管可能要達(dá)到2"，回水主管則會(huì)達(dá)到2"甚至2.5"。如果不進(jìn)行特殊設(shè)計(jì)，清洗3/4"管道時(shí)，總體流量大約只能達(dá)到1400 L/h，2"管道的流速大約只能達(dá)到0.2 m/s，遠(yuǎn)低于1.5 m/s，雷諾數(shù)也只有10 000 左右，雖然達(dá)到湍流范圍，但機(jī)械作用大幅降低，清洗時(shí)間增加在所難免。

3.解決方案

針對(duì)客戶反映的這一問題，筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)每一個(gè)特殊工況的清洗困難點(diǎn)都進(jìn)行了詳細(xì)計(jì)算，避免流速問題導(dǎo)致清洗困難，進(jìn)而避免后期改造造成的時(shí)間和機(jī)會(huì)成本浪費(fèi)。

在進(jìn)行管道及程序設(shè)計(jì)時(shí)，針對(duì)不同的工況，筆者團(tuán)隊(duì)會(huì)針對(duì)性地進(jìn)行不同的特殊設(shè)計(jì)，在不增加成本的情況下，通過管道連接方式、邏輯順序、清洗策略等方式實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)。在CIP 時(shí)，保證大管清洗流速，保證清洗效果，從而保證總體清洗時(shí)間短，清洗介質(zhì)耗量低。

筆者團(tuán)隊(duì)的特殊設(shè)計(jì)方案在過往項(xiàng)目上，已有成功實(shí)踐，收到了良好的調(diào)試和實(shí)際使用效果反饋。

4.總結(jié)

CIP 設(shè)計(jì)是決定一個(gè)大型生物制藥系統(tǒng)成敗的關(guān)鍵一環(huán)，設(shè)計(jì)上需要多方位考慮，不可拘泥于標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)應(yīng)針對(duì)每個(gè)特殊工況進(jìn)行調(diào)整，需綜合考慮整體布局、管道實(shí)際情況、生產(chǎn)排班以及控制方式等多種因素。通過合理的前期設(shè)計(jì)，可以縮短調(diào)試時(shí)間，減少長期能耗，降低使用風(fēng)險(xiǎn)，有利于縮短投產(chǎn)時(shí)間，為用戶帶來更好的收益和使用體驗(yàn)。