生物制藥技術(shù)轉(zhuǎn)移的難點(diǎn)分析

文/夏祿華

通常，技術(shù)轉(zhuǎn)移是一項(xiàng)帶有商業(yè)、監(jiān)管、產(chǎn)品質(zhì)量和技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的商業(yè)運(yùn)作，其基本原則很簡(jiǎn)單，發(fā)起者將他們所有的專(zhuān)有技術(shù)轉(zhuǎn)移給接收者，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)、注冊(cè)和商業(yè)化——由于種種原因，生物技術(shù)公司經(jīng)常需要進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移。對(duì)于一些公司來(lái)說(shuō)，技術(shù)轉(zhuǎn)移是生物制藥產(chǎn)能風(fēng)險(xiǎn)管理的備份戰(zhàn)略，可以為患者提供足夠的藥品供應(yīng)；而對(duì)于另一些公司而言，由于其本身缺乏工藝優(yōu)化、優(yōu)化產(chǎn)品生命周期管理的能力和資源，因此需要進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，將技術(shù)轉(zhuǎn)移到一個(gè)具有商業(yè)化生產(chǎn)能力的公司，以實(shí)現(xiàn)該生物藥的商業(yè)化生產(chǎn)；還有一種情況是由于有了更大的批量生產(chǎn)及管理需求，公司想要擴(kuò)大規(guī)模時(shí)也需要進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移。目前生物制藥技術(shù)轉(zhuǎn)移也存在各種各樣的問(wèn)題和困難，本文將從生物制藥技術(shù)轉(zhuǎn)移的流程出發(fā)，簡(jiǎn)述目前生物制藥存在的一些問(wèn)題。

生物制藥的原理是以基因工程為基礎(chǔ)的現(xiàn)代生物工程，即利用現(xiàn)代生物技術(shù)對(duì)DNA 進(jìn)行切割、連接、改造，生產(chǎn)出傳統(tǒng)制藥技術(shù)難以獲得的生物藥品。通常生物藥是通過(guò)活細(xì)胞或微生物培養(yǎng)產(chǎn)生，通過(guò)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行修飾，使其產(chǎn)生生物藥中的活性物質(zhì)。具體來(lái)說(shuō)，生物藥是指從生物體、生物組織、細(xì)胞、器官、體液等，綜合利用微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法制造的一類(lèi)用于預(yù)防、治療和診斷的制品。

在生物制藥行業(yè)，技術(shù)轉(zhuǎn)移是指在開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)之間或生產(chǎn)站點(diǎn)之間的任何工藝及其文件和專(zhuān)業(yè)知識(shí)的轉(zhuǎn)移，技術(shù)轉(zhuǎn)移是產(chǎn)品生命周期中的重要組成部分，從藥物開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)再到產(chǎn)品退市，技術(shù)轉(zhuǎn)移相當(dāng)于從藥物研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的橋梁，保證研發(fā)的成果得到一個(gè)很好的實(shí)施，當(dāng)然這期間有很多工作要做，包括工藝性能確認(rèn)、工藝優(yōu)化和提升等等，通常需要專(zhuān)業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)來(lái)運(yùn)作，成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移取決于整個(gè)項(xiàng)目轉(zhuǎn)移一定要有一個(gè)強(qiáng)健的項(xiàng)目管理流程，同時(shí)團(tuán)隊(duì)對(duì)產(chǎn)品工藝有很好的理解，而且轉(zhuǎn)出方需要與接收方保持緊密的合作。

技術(shù)轉(zhuǎn)移的定義在PDA TR 65、ICH Q10、WHO 技術(shù)指南中都有所描述，在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移方面的法規(guī)指南中，最早由WHO 在第961 號(hào)技術(shù)報(bào)告附件7《制藥產(chǎn)品生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了定義，并對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移的組織和管理，工藝、包裝、清潔轉(zhuǎn)移，分析方法轉(zhuǎn)移，廠房設(shè)施和設(shè)備，文件，以及確認(rèn)與驗(yàn)證等方面做了規(guī)定，對(duì)適用范圍進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)，技術(shù)轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段。2014年，美國(guó)PDA 發(fā)布第65 號(hào)技術(shù)報(bào)告《Technology Transfer》，從范圍、過(guò)程、風(fēng)險(xiǎn)管理等角度對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了解析，強(qiáng)調(diào)并舉例說(shuō)明了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的應(yīng)用。

生物制藥技術(shù)轉(zhuǎn)移的4 個(gè)步驟

技術(shù)轉(zhuǎn)移是一項(xiàng)復(fù)雜而耗時(shí)的工作，因?yàn)樗婕岸鄠€(gè)參與方和場(chǎng)地，一般生物制藥的技術(shù)轉(zhuǎn)移主要包括4 個(gè)步驟，如圖所示。

因此，在技術(shù)轉(zhuǎn)移開(kāi)始之前，任何有關(guān)轉(zhuǎn)移方的現(xiàn)有工藝和被轉(zhuǎn)移方的設(shè)想工藝信息都必須先得到確認(rèn)，通常生物制品技術(shù)轉(zhuǎn)移會(huì)包括如圖所示的4 個(gè)階段，在每個(gè)階段中，每個(gè)部門(mén)都會(huì)遇到多種多樣的問(wèn)題，下文將分階段對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行詳細(xì)的論述。

技術(shù)轉(zhuǎn)移階段1：計(jì)劃

在技術(shù)轉(zhuǎn)移初始階段，轉(zhuǎn)出方（SU）和接收方（RU）合作制定了技術(shù)轉(zhuǎn)移方案（TTP），這個(gè)方案會(huì)管理整個(gè)項(xiàng)目。技術(shù)轉(zhuǎn)移方案的關(guān)鍵輸入內(nèi)容包括法規(guī)策略和差距分析（SU 和RU 的工藝、設(shè)備和廠房的比較；變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；計(jì)劃的風(fēng)險(xiǎn)降低措施）。

在計(jì)劃階段，技術(shù)轉(zhuǎn)移的要求和限制、目的和目標(biāo)、關(guān)鍵工藝指標(biāo)（包括成功標(biāo)準(zhǔn)）必須被確定并同意。技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該設(shè)計(jì)一個(gè)方案考慮到成本（包括材料和人員）、日程（包括被轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的供應(yīng)）、范圍、技術(shù)和質(zhì)量。

在這個(gè)階段，技術(shù)轉(zhuǎn)移容易出現(xiàn)的問(wèn)題和難點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：

（1）接收方和轉(zhuǎn)出方對(duì)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的組織架構(gòu)不明確，雙方責(zé)任不清晰，技術(shù)轉(zhuǎn)移的流程沒(méi)有完全達(dá)成一致或者沒(méi)有討論清楚，雙方對(duì)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的理解有很多的不同，導(dǎo)致在技術(shù)轉(zhuǎn)移的第一階段就很難達(dá)成一致意見(jiàn)。例如，接收方和轉(zhuǎn)出方的原輔料是否要完全保持一致，生物反應(yīng)器的廠家和品牌是否可以不同，轉(zhuǎn)出方的原始記錄是否可以給接收方等等。

（2）接收方對(duì)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的范圍定義不清晰，例如，不能明確本次技術(shù)轉(zhuǎn)移的范圍是否包括生物制品的包材，特別是直接接觸產(chǎn)品的包材。很多接收方對(duì)于被轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的工藝、流程、分析方法、物料不夠了解，導(dǎo)致沒(méi)有對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行很好的理解和吸收；對(duì)于需要轉(zhuǎn)移的范圍沒(méi)有完全確定，導(dǎo)致產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移不完全。這些都對(duì)后期的技術(shù)轉(zhuǎn)移帶來(lái)了很大的困擾。例如，被轉(zhuǎn)移的生物制品在無(wú)菌灌裝時(shí)需要充氮保護(hù)，但是接收?qǐng)龅氐墓嘌b機(jī)卻沒(méi)有充氮保護(hù)的設(shè)備，這就會(huì)導(dǎo)致后面的生產(chǎn)出現(xiàn)問(wèn)題。

（3）接收方對(duì)于技術(shù)轉(zhuǎn)移方案的起草缺乏實(shí)際操作的經(jīng)驗(yàn)。很多技術(shù)轉(zhuǎn)移的方案是由接收方進(jìn)行起草，在方案起草過(guò)程中接收方往往更關(guān)注需要把什么東西轉(zhuǎn)入過(guò)來(lái)，但是卻忽略了這個(gè)產(chǎn)品本身具有的特性要求，因此沒(méi)有進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移的要求。例如，有一些生物制品的無(wú)菌灌裝由于容易出現(xiàn)蛋白的結(jié)晶顆粒，而不能使用柱塞泵進(jìn)行灌裝，而接收方在技術(shù)轉(zhuǎn)移方案起草時(shí)并沒(méi)有關(guān)注這個(gè)問(wèn)題，使用了柱塞泵進(jìn)行無(wú)菌灌裝，結(jié)果導(dǎo)致生產(chǎn)出現(xiàn)偏差或失敗。

（4）在技術(shù)轉(zhuǎn)移方案中，有些轉(zhuǎn)出方傾向于相信雙方所有的設(shè)備儀器都能完全保持一致，但是在實(shí)際技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中很難做到雙方完全保持一致，由于在技術(shù)轉(zhuǎn)移方案中對(duì)于轉(zhuǎn)出方和接收方的設(shè)備儀器的差距分析不完全，在接下來(lái)的生產(chǎn)過(guò)程中便會(huì)出現(xiàn)各種各樣的問(wèn)題。

技術(shù)轉(zhuǎn)移階段2：工藝準(zhǔn)備

這個(gè)階段的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)工藝、設(shè)備、自動(dòng)化、設(shè)施、操作、檢測(cè)的準(zhǔn)備工作，以成功地執(zhí)行工藝性能確認(rèn)（PPQ）批次。工程批生產(chǎn)積累的臨時(shí)活動(dòng)給所有系統(tǒng)提供了確認(rèn)，都已經(jīng)充分準(zhǔn)備好執(zhí)行工藝性能確認(rèn)批次了，在接收方的培訓(xùn)是這個(gè)階段的關(guān)鍵任務(wù)。

在這個(gè)階段，技術(shù)轉(zhuǎn)移容易出現(xiàn)的問(wèn)題和難點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：

（1）接收方在進(jìn)行工藝性能確認(rèn)前準(zhǔn)備的過(guò)程中，對(duì)于接收的技術(shù)轉(zhuǎn)移資料的理解不夠充分和準(zhǔn)確。例如，在細(xì)胞培養(yǎng)工藝中，有的接收方使用了現(xiàn)有的不銹鋼生物反應(yīng)器，但是轉(zhuǎn)出方使用的是一次性生物反應(yīng)器，雙方攪拌方式不同，但是接收方還是按照轉(zhuǎn)出方的攪拌速度進(jìn)行了生產(chǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞出現(xiàn)大面積的破碎，導(dǎo)致生產(chǎn)失敗。

（2）接收方由于對(duì)自己工廠的設(shè)備和儀器非常熟悉，所以會(huì)先入為主地為接收的產(chǎn)品設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝流程和控制參數(shù)，這個(gè)時(shí)候往往忽略了對(duì)轉(zhuǎn)出方生產(chǎn)設(shè)備和儀器的了解和分析，從而導(dǎo)致生產(chǎn)出現(xiàn)問(wèn)題。例如，接收方使用的是可高溫滅菌的、直接接觸的pH 計(jì)和電導(dǎo)率儀，但是轉(zhuǎn)出方使用的是光電的pH 計(jì)和電導(dǎo)率儀，由于兩種儀表的工作原理不一樣，測(cè)試結(jié)果有可能存在不同，結(jié)果導(dǎo)致了在接收方生產(chǎn)場(chǎng)地的細(xì)胞培養(yǎng)的失敗。

（3）很多接收方在準(zhǔn)備進(jìn)行生產(chǎn)的過(guò)程中由于考慮到生物制品的生產(chǎn)成本比較高，很難進(jìn)行多批次的試生產(chǎn)活動(dòng)，往往對(duì)于是否進(jìn)行工程批的生產(chǎn)都持有不同的意見(jiàn)，很多時(shí)候存在技術(shù)轉(zhuǎn)移的時(shí)候不做工程批，直接進(jìn)行GMP 批次的生產(chǎn)，如果生產(chǎn)失敗就把GMP 批次改為工程批批次。這種方法存在偶然性，有時(shí)候第一次運(yùn)氣好，技術(shù)轉(zhuǎn)移第一批次成功，就認(rèn)定為GMP 批次成功，但是在后面的GMP 批次中卻會(huì)出現(xiàn)不斷的失敗，造成這種現(xiàn)象的原因往往就在于對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移批次的研究不夠充分，剛開(kāi)始生產(chǎn)批次經(jīng)驗(yàn)不足，就開(kāi)始了GMP 批次生產(chǎn)。

技術(shù)轉(zhuǎn)移階段3：技術(shù)轉(zhuǎn)移方案實(shí)施和確認(rèn)

在技術(shù)轉(zhuǎn)移方案實(shí)施期間，設(shè)備已經(jīng)完成安裝和確認(rèn)，早期的實(shí)驗(yàn)室和車(chē)間生產(chǎn)試驗(yàn)也已經(jīng)實(shí)施，工藝性能批次已經(jīng)生產(chǎn)，證明了生產(chǎn)的可靠性。

在這個(gè)階段，技術(shù)轉(zhuǎn)移容易出現(xiàn)的問(wèn)題和難點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：

（1）接收方按照技術(shù)轉(zhuǎn)移方案進(jìn)行工藝性能確認(rèn)，但是發(fā)現(xiàn)工藝性能確認(rèn)的結(jié)果與轉(zhuǎn)出方提供的數(shù)據(jù)存在很大的差距。例如，生物制品的收率不同，可能轉(zhuǎn)出方的細(xì)胞抗體表達(dá)量在7g/L 左右，而接收方的細(xì)胞抗體表達(dá)量卻在4 g/L 左右，這可能是由于接收方對(duì)于細(xì)胞培養(yǎng)的經(jīng)驗(yàn)沒(méi)有轉(zhuǎn)出方充分，對(duì)于細(xì)胞的培養(yǎng)條件和控制參數(shù)不完全了解，甚至按照以前其他產(chǎn)品的思路來(lái)管理生產(chǎn)。

（2）接收方對(duì)于工藝性能確認(rèn)的輸入?yún)?shù)沒(méi)能夠仔細(xì)進(jìn)行評(píng)估，很多參數(shù)是照搬技術(shù)轉(zhuǎn)移方案。例如，層析過(guò)程中對(duì)于載量、流速完全按照技術(shù)轉(zhuǎn)移方案進(jìn)行實(shí)施，而忽略了層析的層高和直徑的不同，導(dǎo)致抗體的雜質(zhì)去除效果出現(xiàn)明顯的不同。

技術(shù)轉(zhuǎn)移階段4：產(chǎn)品注冊(cè)和生產(chǎn)

接收方將注冊(cè)文件完成并遞交至法規(guī)機(jī)構(gòu)，獲批后開(kāi)啟日常商業(yè)生產(chǎn)，這個(gè)階段的事后評(píng)估是一個(gè)重要活動(dòng)，是驅(qū)動(dòng)技術(shù)轉(zhuǎn)移業(yè)務(wù)過(guò)程的持續(xù)改進(jìn)的方法，在前期階段的風(fēng)險(xiǎn)順序可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)控制的實(shí)施結(jié)果來(lái)修改。

在這個(gè)階段，技術(shù)轉(zhuǎn)移容易出現(xiàn)的問(wèn)題和難點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：

（1）接收方在遞交申報(bào)資料的時(shí)候往往忽略了監(jiān)管部門(mén)關(guān)心的“技術(shù)轉(zhuǎn)移是否完全”，往往認(rèn)為只要做出來(lái)，三批工藝性能確認(rèn)時(shí)均合格，產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果是合格的就可以，忽略了技術(shù)轉(zhuǎn)移后的生物制品的安全性和有效性是否能夠得到有限保證。例如，有企業(yè)出現(xiàn)了技術(shù)轉(zhuǎn)移后抗體的糖型分布比轉(zhuǎn)出方要寬很多的問(wèn)題，雖然都能夠滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是臨床效果有可能存在一定的區(qū)別。

（2）接收方的商業(yè)化生產(chǎn)的準(zhǔn)備不足，很多接收方是研發(fā)公司，對(duì)于商業(yè)化生產(chǎn)的管理經(jīng)驗(yàn)不足。例如，很多接收方在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段做了很多的變更，這些變更會(huì)在注冊(cè)階段被監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行審評(píng)和發(fā)補(bǔ)，由于接收方對(duì)這些變更的前期準(zhǔn)備不足，會(huì)面臨很多審評(píng)的問(wèn)題，無(wú)法回答這些變化的原理以及有可能給產(chǎn)品的安全性、有效性帶來(lái)的影響，導(dǎo)致產(chǎn)品遲遲不能批準(zhǔn)。

結(jié)語(yǔ)

以上是生物制藥技術(shù)轉(zhuǎn)移存在的一些問(wèn)題，可以看到在每個(gè)階段都會(huì)出現(xiàn)不同的問(wèn)題，因此建議企業(yè)需要在技術(shù)轉(zhuǎn)移計(jì)劃設(shè)計(jì)的時(shí)候就提前進(jìn)行考慮，同時(shí)在技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝驗(yàn)證時(shí)還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

（1）設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證之前完成。清潔驗(yàn)證可以與工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。無(wú)論轉(zhuǎn)出方是否驗(yàn)證了該方法，接收方在工藝驗(yàn)證之前都需要驗(yàn)證分析方法。

（2）在接收方的驗(yàn)證活動(dòng)開(kāi)始之前，應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證主計(jì)劃以便于識(shí)別是否所有的工藝都需要被驗(yàn)證。

（3）在工藝驗(yàn)證開(kāi)始之前應(yīng)當(dāng)完成工藝驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)。工藝驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括特定的參數(shù)和測(cè)試，以便于監(jiān)控和與可接受標(biāo)準(zhǔn)相比對(duì)。

（4）在接收方處成功完成商業(yè)化批量的驗(yàn)證并按要求完成了注冊(cè)申報(bào)后，則可視為商業(yè)化生產(chǎn)工藝的成功轉(zhuǎn)移。