藥品生產(chǎn)車間凈化空調(diào)系統(tǒng)氣鎖室設(shè)計(jì)探討

文/劉向云

藥品生產(chǎn)車間凈化空調(diào)系統(tǒng)涉及到不同的空調(diào)系統(tǒng)和不同的功能間，為了防止不同功能間之間的污染、交叉污染的發(fā)生，往往需要設(shè)置氣鎖室來降低污染發(fā)生的程度——本文在GMP 實(shí)施指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合近幾年先進(jìn)療法藥物（Advanced therapy medicinal products，簡(jiǎn)稱“ATMP”）經(jīng)過多年的研發(fā)進(jìn)入到生產(chǎn)階段的情況，更進(jìn)一步地探討不同氣鎖室設(shè)計(jì)在不同場(chǎng)合的應(yīng)用，并提出氣鎖室全排風(fēng)設(shè)計(jì)的理念，供讀者們探討。

如今，有越來越多的藥物進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化來解決未滿足的臨床需求，如高活性藥物、基因治療藥物、細(xì)胞治療藥物、核酸藥物等。大量的藥物在產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中都需要在受控的潔凈車間里面通過相應(yīng)工序的功能間以注冊(cè)批準(zhǔn)的制藥工藝流程被生產(chǎn)出來，而在關(guān)鍵的生產(chǎn)功能間，為了防止不同功能間之間的氣流在開門過程中相互交叉造成污染，一般會(huì)采用壓差梯度和氣鎖室；氣鎖室一般設(shè)在潔凈室的出入口，是用以阻隔外界或鄰室氣流和進(jìn)行壓差控制所設(shè)置的緩沖間。

《藥品GMP 指南 廠房設(shè)施與設(shè)備》（2023 年版）中提到了正壓氣鎖、負(fù)壓氣鎖、梯度氣鎖三種方式（如圖1 所示，見P33），氣鎖室可以保持兩個(gè)區(qū)域之間的壓降，提供一個(gè)進(jìn)出凈化功能間的場(chǎng)地[1]。歐盟GMP 附錄1《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》中將更衣室稱為氣鎖室，兩個(gè)或兩個(gè)以上串接式氣鎖室可用于“工作服分段著裝”[2]。氣鎖室采用小容量設(shè)計(jì)，其風(fēng)量能具備較高的換氣率，從而能從較高的微粒水平迅速恢復(fù)正常；因此可將某扇門打開時(shí)帶入清潔空間的污染降到較低水平。該原理已經(jīng)在歐盟GMP 附錄1《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》中給出了例證：“更衣室的最后一段應(yīng)保持在靜態(tài)，并應(yīng)具備與其所導(dǎo)向區(qū)域相同的等級(jí)?！盵2]也就是說，在通往較清潔的潔凈室的門被打開時(shí)，從氣鎖室輸入的空氣污染不得對(duì)該潔凈室的空氣污染水平造成影響，氣鎖室提供進(jìn)出物料和設(shè)備消毒/清潔場(chǎng)所[物料或設(shè)備進(jìn)出通道，又稱物料氣鎖室（MAL）]。氣鎖室作為正壓或者負(fù)壓緩沖區(qū)使用，用于特殊工藝（通常指口服制劑或者有害物料）的污染物出入控制。

圖1 三種氣鎖室

但是經(jīng)空氣動(dòng)力學(xué)及CFD氣流模擬分析可以得知，在開關(guān)門階段，氣鎖連接的功能間會(huì)發(fā)生氣流交叉和相對(duì)壓差梯度丟失的現(xiàn)象，而不同房間之間發(fā)生氣流交叉即有污染的風(fēng)險(xiǎn)。在多空調(diào)分區(qū)的車間中，該氣鎖室分屬于哪個(gè)空調(diào)系統(tǒng)？該氣鎖室進(jìn)入的功能間是相對(duì)污染還是相對(duì)潔凈？這些問題在工程設(shè)計(jì)和施工中都是很有挑戰(zhàn)性的，特別是對(duì)于高活性藥物、基因治療藥物、細(xì)胞治療藥物、核酸藥物等新型藥物的工程來說，與傳統(tǒng)藥品劑型的工程相比，它們?cè)诳照{(diào)系統(tǒng)控制方面有一些區(qū)別。

我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求：“生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備?！盵3]

《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》中提到：“直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體應(yīng)與細(xì)胞產(chǎn)品、其他載體或生物材料相隔離，分別在各自獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)，并配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)?！盵4]

從上述已頒布的相關(guān)規(guī)范和指南來看，絕大多數(shù)藥品的生產(chǎn)車間都應(yīng)是由多個(gè)空調(diào)系統(tǒng)和不同的功能間組成的，在一些關(guān)鍵功能間與潔凈走道的連通區(qū)域會(huì)通過設(shè)置氣鎖緩沖間來有效地減少房間之間的污染和交叉污染。特別是無(wú)菌藥品，其生產(chǎn)車間均為凈化車間，藥品生產(chǎn)按不同的工藝流程在不同的功能間實(shí)現(xiàn)，不同的生產(chǎn)功能間往往存在不同的污染程度或含有不同的成分。為了防止不同功能間之間產(chǎn)生污染和交叉污染的問題發(fā)生，《藥品GMP 指南 廠房設(shè)施與設(shè)備》的“空調(diào)凈化系統(tǒng)”中提到了正壓氣鎖即讓氣鎖房間送風(fēng)壓力大于相鄰近房間的壓力，以此來隔斷兩個(gè)相鄰近房間的氣流；負(fù)壓氣鎖即讓氣鎖室送風(fēng)壓力小于兩個(gè)相鄰房間的壓力，以此來防止兩個(gè)相鄰近房間的氣流串通；梯度氣鎖即將相鄰近房間的氣壓順次設(shè)置為高壓、氣鎖室中壓、低壓，以此實(shí)現(xiàn)空氣單向流來防止?jié)崈魵饬鞯慕徊嫖廴?。但以上這三種方式均不能有效地解決在氣鎖室開門過程中，由于功能間相對(duì)于氣鎖室沒有壓力梯度，交叉混合后的空氣通過回風(fēng)系統(tǒng)然后再次進(jìn)入到空調(diào)系統(tǒng)送風(fēng)到功能間的問題。而且隨著制藥工業(yè)技術(shù)的發(fā)展，細(xì)胞治療藥物、基因治療藥物、病毒疫苗藥物、高活性藥物等新興治療方案的誕生，許多的生物藥物和高活性藥物在生產(chǎn)過程中都涉及到病毒去除、滅活、密閉性活性物料操作等，不同功能間相對(duì)獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)潔凈空氣中往往含有在下道工序中不能含有或不能暴露的成分，解決這一問題的需求就變得更為迫切。筆者認(rèn)為，如將氣鎖室的空氣經(jīng)過兩道互為連鎖的密閉閥、防火切斷閥、過濾網(wǎng)、排風(fēng)機(jī)排出室外，便能有效地解決氣鎖室回風(fēng)回到相臨近的空調(diào)系統(tǒng)，進(jìn)而產(chǎn)生污染的風(fēng)險(xiǎn)；氣鎖室采用全排風(fēng)設(shè)計(jì)后，將氣鎖室的送風(fēng)歸屬到相對(duì)潔凈的空調(diào)系統(tǒng)分區(qū)，這樣該氣鎖室便可以始終處于潔凈的狀態(tài)而不會(huì)形成氣流的污染和交叉污染，而且小房間的排風(fēng)也能節(jié)省空調(diào)系統(tǒng)的能耗。

如圖2 所示，將該氣鎖室的空氣作全排風(fēng)設(shè)計(jì)，避免了氣鎖室兩端相鄰房間發(fā)生空氣交叉污染，解決了不同功能間空氣交叉時(shí)潔凈氣流混合的問題。在將交叉混合污染的空氣全排至室外的基礎(chǔ)上，同時(shí)在排風(fēng)管道上加裝兩個(gè)為互為聯(lián)鎖的密閉閥，通過自動(dòng)控制，在系統(tǒng)開關(guān)時(shí)，可以有效地避免外界不合格的空氣進(jìn)入室內(nèi)，如圖3 所示（見P34）。

圖2 氣鎖室采用全排風(fēng)設(shè)計(jì)[5,6]

圖3 氣鎖間全排風(fēng)設(shè)計(jì)流程圖

該方案的具體實(shí)現(xiàn)技術(shù)路線與要點(diǎn)如下：

（1）整個(gè)空調(diào)系統(tǒng)及不同系統(tǒng)之間采用“定送變回”的方案，以調(diào)式確定的固定風(fēng)量閥來保證房間送風(fēng)量和有效的潔凈換氣次數(shù)，以變風(fēng)量的方式在線保證空調(diào)系統(tǒng)各房間的壓差梯度。

（2）在空調(diào)系統(tǒng)及各專業(yè)方案設(shè)計(jì)中，在需要?dú)怄i室的房間設(shè)置全排風(fēng)管路，并將氣鎖室的送風(fēng)歸屬于較為潔凈的空調(diào)系統(tǒng)，將該歸屬的空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)量適當(dāng)增加使其等于排風(fēng)量，以抵消氣鎖室排風(fēng)所排掉的風(fēng)量。

（3）在兩個(gè)互為聯(lián)鎖的密閉閥安裝氣鎖室的全排風(fēng)管路上，通過自控系統(tǒng)，在開機(jī)打開空調(diào)系統(tǒng)時(shí)優(yōu)先打開遠(yuǎn)離潔凈區(qū)端的密閉閥，待建立起空調(diào)壓差梯度后再打開近潔凈區(qū)端的密閉閥；在關(guān)機(jī)關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)時(shí)，優(yōu)先關(guān)閉近潔凈區(qū)端的密閉閥，待系統(tǒng)全面停機(jī)后再關(guān)閉遠(yuǎn)潔凈區(qū)端的密閉閥，從而有效地防止外界未經(jīng)過凈化的空氣進(jìn)入潔凈室內(nèi)，同時(shí)在排風(fēng)機(jī)前端安裝過濾器可有效防止蚊蟲等進(jìn)入管道內(nèi)。通過可程式化的門互鎖裝置，根據(jù)系統(tǒng)驗(yàn)證所獲得的自凈數(shù)據(jù)設(shè)定前后門的互鎖時(shí)間，可以較好地避免關(guān)鍵操作功能間與潔凈走道之間的污染和交叉污染，更有利于潔凈環(huán)境的控制和廠房設(shè)施對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保證能力的提升。

（4）本方案僅排放氣鎖室的送風(fēng)量，風(fēng)量小，有效地節(jié)省了空調(diào)能量的散失。

潔凈區(qū)及氣鎖室環(huán)境監(jiān)測(cè)性能確認(rèn)[7]

完成全排風(fēng)設(shè)計(jì)與技術(shù)實(shí)現(xiàn)策略亦即完成了設(shè)計(jì)確認(rèn)，至于是否能達(dá)到實(shí)際的效果，則可以在安裝確認(rèn)及性能確認(rèn)中進(jìn)一步檢驗(yàn)。下文將重點(diǎn)討論一下潔凈區(qū)及氣鎖室環(huán)境監(jiān)測(cè)性能的確認(rèn)，以驗(yàn)證該設(shè)計(jì)方案與施工效果是否能夠滿足相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，相關(guān)的參數(shù)是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)要求，是否具有持續(xù)的質(zhì)量保證能力。性能確認(rèn)按照驗(yàn)證指南的要求施行，關(guān)鍵內(nèi)容如下：

（1）空調(diào)系統(tǒng)在性能確認(rèn)過程中應(yīng)保持不間斷的運(yùn)行，不得隨意變換運(yùn)行模式。測(cè)試之前系統(tǒng)應(yīng)完成清潔消毒，且系統(tǒng)按正常的生產(chǎn)運(yùn)行模式運(yùn)行。

（2）靜態(tài)測(cè)試主要目的為確定潔凈區(qū)的潔凈級(jí)別，在靜態(tài)潔凈級(jí)別符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)才有進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試的意義，故先進(jìn)行靜態(tài)測(cè)試。靜態(tài)測(cè)試至少在清潔消毒完成后開始，并應(yīng)進(jìn)行3 次靜態(tài)懸浮粒子、微生物檢測(cè)。

（3）動(dòng)態(tài)測(cè)試在靜態(tài)測(cè)試結(jié)果合格后開始。過程中各房間人數(shù)在最大允許人數(shù)范圍以內(nèi)，人員一般行為符合潔凈區(qū)人員操作SOP 中的規(guī)定，模擬的活動(dòng)盡可能還原正常狀態(tài)，連續(xù)進(jìn)行3 次動(dòng)態(tài)懸浮粒子、微生物檢測(cè)，每天1 次。

具體來說，動(dòng)態(tài)與靜態(tài)測(cè)試的內(nèi)容應(yīng)包括懸浮粒子、沉降菌、浮游菌及表面微生物，其測(cè)試方法及標(biāo)準(zhǔn)可見表1-表5[8,9]。

表1 空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)的主要內(nèi)容與周期

表2 懸浮粒子確認(rèn)的方法及標(biāo)準(zhǔn)

表3 沉降菌確認(rèn)的方法及標(biāo)準(zhǔn)

表4 浮游菌確認(rèn)的方法及標(biāo)準(zhǔn)

表5 表面微生物確認(rèn)的方法及標(biāo)準(zhǔn)

再者，還應(yīng)進(jìn)行氣流流型確認(rèn)。氣流方向和氣流均勻性要與設(shè)計(jì)要求和性能要求相符，若有特別要求，還要與氣流的空間和時(shí)間特性相符。具體要求包括：高效過濾器下方煙霧氣流順暢向下，無(wú)逆流；回風(fēng)口處煙霧氣流流向回風(fēng)口，無(wú)逆流；通道處煙霧氣流流向符合相鄰房間氣流設(shè)計(jì)要求，無(wú)逆流等。氣流方向檢測(cè)和顯形檢查的方法有示蹤線法、示蹤劑法、采用圖像處理技術(shù)的氣流顯形檢查、借助速度分布測(cè)量的氣流顯形檢查等。

此外，還應(yīng)進(jìn)行自凈時(shí)間確認(rèn)，主要確認(rèn)內(nèi)容及要求如下：

（1）自凈時(shí)間確認(rèn)項(xiàng)目是測(cè)試空調(diào)系統(tǒng)清除空氣懸浮粒子以及污染物的能力的項(xiàng)目之一。自凈能力與受控區(qū)內(nèi)循環(huán)風(fēng)比例、送風(fēng)與回風(fēng)的幾何位置、熱條件和空氣分布特性等因素息息相關(guān)。

（2）自凈檢測(cè)通常只適用于非單向流潔凈室，一般以大氣塵或氣溶膠發(fā)生器等人工塵源為污染物，把房間內(nèi)的懸浮粒子數(shù)（以粒徑＞0.5μm 粒子為準(zhǔn)）增加到該潔凈級(jí)別下靜態(tài)懸浮粒子數(shù)的100 倍，然后記錄經(jīng)空調(diào)系統(tǒng)凈化的過程，房間內(nèi)懸浮粒子數(shù)衰減的趨勢(shì)，自100 倍懸浮粒子數(shù)降至合格數(shù)據(jù)的時(shí)間段就是測(cè)試的自凈時(shí)間。

（3）測(cè)試方法：記錄顆粒濃度最為接近潔凈區(qū)潔凈級(jí)別要求的初始濃度的時(shí)間，作為起始時(shí)間t0；記錄顆粒濃度最為接近且小于預(yù)期潔凈級(jí)別的顆粒濃度的時(shí)間，作為結(jié)束時(shí)間t1，測(cè)試的自凈時(shí)間即為t1－t0。

（4）通過自凈驗(yàn)證可知，生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20 min 自凈后（參考值），潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

趨勢(shì)管理與展望

空調(diào)系統(tǒng)通過性能確認(rèn)后，應(yīng)出具性能確認(rèn)報(bào)告，總結(jié)判斷確認(rèn)過程是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，是否通過性能確認(rèn)；同時(shí)按確認(rèn)報(bào)告相關(guān)內(nèi)容，評(píng)估是否要完善升級(jí)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并按已簽批的操作規(guī)程在未來一年內(nèi)對(duì)空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行日常監(jiān)控；對(duì)運(yùn)行監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)及生產(chǎn)相關(guān)OOS（結(jié)果超標(biāo)）、OOT（結(jié)果超常）情況進(jìn)行階段性回顧分析；以動(dòng)態(tài)評(píng)估設(shè)計(jì)的合理性及對(duì)潔凈環(huán)境的保證能力，考察不同季節(jié)空調(diào)系統(tǒng)的性能指標(biāo)，確定監(jiān)測(cè)頻次、警戒限和行動(dòng)限值。特別是對(duì)于有條件進(jìn)行已運(yùn)行車間和新建車間數(shù)據(jù)、運(yùn)行情況對(duì)比的項(xiàng)目，可以重點(diǎn)關(guān)注日常環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果的交叉對(duì)比，進(jìn)一步地摸索和探討新劑型車間設(shè)計(jì)的方案，探討如何從空調(diào)系統(tǒng)設(shè)施方面出發(fā)控制環(huán)境的潔凈度，保證項(xiàng)目的成率。

新的藥物和未滿足的臨床需求永遠(yuǎn)都是為人類健康服務(wù)的，制藥界同仁們應(yīng)通過不斷的探索和總結(jié)，推動(dòng)醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)與實(shí)踐的發(fā)展，與時(shí)俱進(jìn)地隨著制藥工業(yè)進(jìn)步，以更加良好的生產(chǎn)設(shè)施不斷生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品。