兒童紫癜性腎炎腎臟預(yù)后不良危險因素分析

王美秋 何 旭 王 忍 賈麗麗 高春林 夏正坤

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）兒科（江蘇南京 210002）；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科（江蘇南京 210002）

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）又稱IgA 血管炎，是兒童時期最常見的系統(tǒng)性血管炎，以系統(tǒng)性白細胞破碎性血管炎為特征，主要影響皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟[1-2]，而其預(yù)后主要取決于腎臟受累的情況。30.0%～50.0%患者在皮膚受累后4～6周發(fā)展為紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）[3]。據(jù)報道，1.0%～7.0%的HSPN患兒進展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）[4]。與HSPN患兒腎臟預(yù)后不良有關(guān)的因素包括腎功能基線狀態(tài)、新月體比例、隨訪期間蛋白尿≥1 g/d、腎臟活檢間質(zhì)纖維化程度等[5-6]。目前國內(nèi)研究主要探索HSP患兒發(fā)生HSPN的危險因素。本研究結(jié)合臨床特點、腎臟病理、治療等方面，針對較大樣本探討HSPN患兒腎臟預(yù)后不良的獨立危險因素，以幫助臨床醫(yī)師判斷HSPN患兒的預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2000 年1 月至2019 年12 月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科診斷為HSPN 患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016 年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會制定的HSPN 循證指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②腎臟活檢年齡＜18歲；③所有患兒均行腎臟活檢；④至少有1次臨床隨訪記錄；⑤隨訪時間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪時間不足或隨訪資料不全；②腎活檢腎小球數(shù)目＜10個；③合并其他影響腎臟預(yù)后的疾病，如乙型肝炎病毒感染、狼瘡性腎炎、遺傳性腎炎等。根據(jù)患兒腎臟預(yù)后，將患兒分成預(yù)后不良組和預(yù)后良好組。

本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（審批文號：2020NZGKJ-201）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 以患兒腎活檢時數(shù)據(jù)作為基線，收集患兒腎活檢時的臨床資料。①一般資料：性別、發(fā)病年齡、發(fā)病到腎臟受累時間、腎臟受累到腎臟活檢時間、隨訪時間、腎臟受累表現(xiàn)、腎外受累表現(xiàn)等；②實驗室資料：血清肌酐、血清白蛋白、血清尿酸、膽固醇、估算腎小球濾過率（eGFR）、24 小時尿蛋白定量等；③治療情況，包括腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯劑、激素和免疫抑制劑應(yīng)用情況。

1.2.2 相關(guān)定義 血尿定義為肉眼血尿或1周內(nèi)3次高倍鏡下紅細胞≥3個。大量蛋白尿：24小時尿蛋白定量＞50 mg/(kg·d)。低蛋白血癥和高膽固醇血癥分別為血清白蛋白＜25 g/L和膽固醇＞5.7 mmol/L。高尿酸血癥：1～10歲尿酸＞320 μmol/L；11～15歲女童尿酸＞350 μmol/L，＞15歲女童尿酸＞360 μmol/L；＞11歲男童尿酸＞420 μmol/L[8]。高尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）：尿NAG酶≥ 9.7 U/(g·cr)（肌酐比值法）。高尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）：尿RBP ≥0.7 mg/L。高尿補體C3：C3 ＞2.76 mg/L。高α2-巨球蛋白（α2-M）：尿α2-M＞3.98 mg/L。eGFR計算采用更新的Schwartz公式[9]，若患兒年齡＞16歲，使用CKD-EPI公式計算eGFR[10]。腎臟預(yù)后不良指最后一次隨訪時，eGFR＜90 mL/(min·1.73m2)[11]。

1.2.3 腎臟病理學(xué)分析 記錄腎活檢時的組織學(xué)數(shù)據(jù)，并由1 位經(jīng)驗豐富的腎臟病理專家評估腎臟病理。系膜細胞增生（M）、毛細血管內(nèi)皮細胞增生（E）、節(jié)段性腎小球硬化/粘連（S）、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化（T）、新月體（C）的評估均參照2016 年更新的牛津分型[12]。M0：腎小球系膜細胞增生＜50%，M1：腎小球系膜細胞增生≥50%；E0：無內(nèi)皮細胞增生，E1：任意腎小球有內(nèi)皮細胞增生；S0：無節(jié)段性腎小球硬化/粘連，S1：任意腎小球出現(xiàn)節(jié)段性腎小球硬化/粘連；T0：0～25%腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化，T1：26%～50%腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化，T2：＞50%腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化；C0：沒有新月體形成，C1：＜25%的腎小球有新月體形成，C2：＞25%腎小球新月體形成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。采用多因素logistic回歸分析腎臟預(yù)后不良的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間在本院完善腎臟穿刺的HSPN患兒共912 例，排除隨訪時間不足1 年者408 例，腎小球數(shù)目＜10個者23例，合并其他影響腎臟預(yù)后疾病者5例（狼瘡性腎炎3例，遺傳性腎炎2例），最后共納入476例HSPN 患兒，男278 例、女198 例，發(fā)病年齡10.7（8.1～13.2）歲，中位隨訪時間為33.8（20.9～54.2）月。

2.2 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組臨床資料比較

預(yù)后不良組31 例、預(yù)后良好組445 例。與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患兒發(fā)病年齡較大，腎臟受累到腎穿時間較長，高尿酸、高膽固醇、eGFR＜90 mL/(min·1.73 m2)、大量蛋白尿、高尿RBP 的比例較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組間病理資料比較

預(yù)后良好組與預(yù)后不良組節(jié)段性腎小球硬化/粘連、＞25%腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化比例，新月體形成程度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 影響腎臟預(yù)后的危險因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，節(jié)段性腎小球硬化/粘連、＞25%腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化和高尿RBP是導(dǎo)致腎臟預(yù)后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 多因素logistic回歸分析HSPN患兒腎臟預(yù)后不佳危險因素

3 討論

本研究將完善了腎臟穿刺的HSPN患兒作為主要研究對象，結(jié)合臨床表現(xiàn)、腎臟病理、治療等各個方面，探索HSPN患兒腎臟預(yù)后不良的獨立危險因素。

本研究中腎臟病理由1 位腎臟病理專家進行評估，并將病理指標(biāo)納入多因素回歸分析中。國際兒童腎臟病研究組（ISKDC）分級是目前評估HSPN最常用的組織學(xué)方法[11]。腎臟活檢中腎小球新月體的類型和數(shù)量是ISKDC 分級的基礎(chǔ)，其對HSPN患兒的預(yù)后預(yù)測有一定指導(dǎo)意義[13]。由于IgA腎病和HSPN 在臨床特點、腎臟病理、IgA 免疫異常、凝血異常等方面的相似性[14]，許多研究將IgA 腎病的牛津分型用于預(yù)測HSPN的腎臟預(yù)后[15-16]。牛津分型不僅包含了新月體，還包含了腎臟慢性病變的指標(biāo)（如腎小球節(jié)段硬化、腎小管間質(zhì)病變），有研究顯示這些慢性病變影響著腎臟預(yù)后[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，牛津分型中節(jié)段性腎小球硬化/粘連、＞25%腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素。

腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化在IgA 腎病中的牛津分型和Hass 分型，狼瘡性腎炎的ISN/RPS 2003分類和HSPN 修改后的半定量SQC 分類中都占有一席之地。2014 年Kim 等[18]首次使用牛津分型來預(yù)測成年HSPN 患者的預(yù)后，并指出在病理和臨床因素校正后的多變量cox 回歸模型中，腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化是影響患者腎臟預(yù)后的獨立危險因素。相關(guān)研究以及本研究也得出了同樣的結(jié)論，認為腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化可用于評估HSPN 患兒的腎臟預(yù)后[11,15,17]。腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化在本研究中僅占3.0%，推測可能與年齡有關(guān)。在成人HSPN 患者的研究中，腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化的比例為11.0%～54.1%[15,18-19]，而在兒童HSPN 的研究中腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化的比例僅為5.3%～18.8%[11,15,20]。牛津分型的分類依據(jù)主要來源于成年IgA腎病患者的數(shù)據(jù)，HSPN和IgA腎病雖然有許多相似之處，但在臨床表現(xiàn)、病程和腎臟損害機制上存在差異，因此在評估兒童HSPN時可能需要修改。與相關(guān)研究的結(jié)論相似[11,16-17,21]，本研究也發(fā)現(xiàn)節(jié)段性腎小球硬化/粘連是影響HSPN患兒腎臟預(yù)后的獨立危險因素。2019 年法國對159例HSPN患兒進行了3年隨訪，隨訪結(jié)束時，30.0%的HSPN 患兒存在持續(xù)性腎臟疾病，而慢性組織學(xué)病變與不良預(yù)后相關(guān)，并提出慢性病變必須在HSPN的組織學(xué)分類中評估[22]。節(jié)段性腎小球硬化/粘連和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化是慢性病變，積極的免疫抑制劑治療不能使其病理逆轉(zhuǎn)[11]，這也解釋了節(jié)段性腎小球硬化/粘連和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化患兒預(yù)后差的原因[23]。新月體是ISKDC 的分級基礎(chǔ)，而其對兒童HSPN 的預(yù)后價值一直存在爭議[21-22,24-25]。早期研究發(fā)現(xiàn)，新月體是一種較有潛力的預(yù)后因素，但在后來的研究中，新月體與預(yù)后之間的相關(guān)性并不能得到證實[24]。這可能與以下因素有關(guān)：①新月體在腎臟分布不均勻，而腎臟活檢獲得的標(biāo)本過小；②組織病變有自發(fā)愈合的可能；③新月體患者的治療更為積極[24,26]。本研究發(fā)現(xiàn)新月體沒有影響腎臟預(yù)后，因此鼓勵臨床醫(yī)師采用多個病理特征對HSPN患兒的病理進行評估。

RBP 是肝細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的一種親脂性載體蛋白，分子量小，廣泛分布于人體體液中[27]。尿RBP升高往往意味著腎小管重吸收功能受損。尿RBP 與腎小管間質(zhì)損傷程度顯著相關(guān)，可作為檢測腎小管間質(zhì)病變程度的敏感診斷指標(biāo)，指導(dǎo)治療方案的制定和預(yù)后。尿RBP越高，腎小管損傷越嚴重，推測尿RBP 通過影響腎小管功能間接影響腎臟預(yù)后。目前尚無尿RBP 預(yù)測HSPN 患兒腎臟預(yù)后的研究報道。本研究中，腎臟活檢時尿RBP≥0.7 μg/mL是腎臟不良預(yù)后的危險因素，因此建議將尿RBP作為HSPN患兒的常規(guī)隨訪項目，以預(yù)測腎臟結(jié)局。

有meta 分析顯示，發(fā)病年齡較大、發(fā)病時GFR降低、臨床表現(xiàn)為腎病綜合征及腎臟病理表現(xiàn)為新月體腎炎（ISKDC Ⅲ-Ⅴ級）可預(yù)測HSPN 患兒的不良預(yù)后[28]，但本研究并沒有發(fā)現(xiàn)上述危險因素，這可能與地域、治療方案以及腎活檢的時間不同等有關(guān)。

本研究存在以下不足。第一，本研究是單中心研究，由此得到的獨立危險因素還需多中心研究驗證；第二，本研究的中位隨訪時間為33.8個月，還需要更長的時間對HSPN患兒進行隨訪；第三，本研究未分析腎臟穿刺前的治療，而這些治療可能會影響腎臟病理。

綜上，本研究為較大樣本的回顧性研究，對476例完善了腎穿刺的HSPN 患兒進行分析，發(fā)現(xiàn)節(jié)段性腎小球硬化/粘連、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化、高RBP 與腎臟預(yù)后不佳相關(guān)，值得在臨床上進一步的探索和驗證。