溶栓治療對(duì)腦梗死患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響

徐斌 元小冬 薛晶 王連輝 馬倩 張萍淑

1 華北理工大學(xué)附屬開(kāi)灤總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北省唐山市 063000

2 河北省神經(jīng)生物機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北省唐山市 063000

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，腦卒中患者數(shù)量每年都呈上升趨勢(shì)。急性缺血性卒中約占腦卒中的70%，為國(guó)民經(jīng)濟(jì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[1]。目前認(rèn)為急性腦梗死最有效的治療方法是在時(shí)間窗內(nèi)給予靜脈溶栓治療使血管再通，從而明顯改善患者預(yù)后[2]。腦卒中患者不僅會(huì)出現(xiàn)各種運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)障礙，還常常發(fā)生睡眠障礙[3]。據(jù)報(bào)道約95%腦卒中患者伴有失眠和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[4]，睡眠障礙已成為腦卒中患者常見(jiàn)的繼發(fā)癥狀。本研究探討急性腦梗死及其溶栓后患者的睡眠狀態(tài)特征，以指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2020 年9 月至2021 年12 月在開(kāi)灤總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行溶栓治療的急性腦梗死患者作為溶栓組，同時(shí)選取此階段與之年齡、性別等基線指標(biāo)相匹配的未進(jìn)行溶栓治療的急性腦梗死患者作為未溶栓組，選取臨床健康查體指標(biāo)皆正常的志愿者作為對(duì)照組。急性腦梗死符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：急性起病；局灶神經(jīng)功能缺損（一側(cè)面部或肢體無(wú)力/麻木，語(yǔ)言障礙等），少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀體征持續(xù) 24 h 以上；排除非血管性病因；腦CT/MRI 排除腦出血。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡＞18 歲；(2)臨床資料收集完整；(3)溶栓后48 h 內(nèi)非直接接觸式無(wú)感睡眠智能監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往發(fā)生過(guò)出血性腦卒中，6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)缺血性腦卒中或腦血管事件者；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，顱內(nèi)腫瘤或畸形者；(3)近期有手術(shù)史、創(chuàng)傷史者。本項(xiàng)研究符合《赫爾辛基宣言》，經(jīng)開(kāi)灤總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意（2020011），且患者及家屬對(duì)本研究知情同意。

二、研究方法

臨床基線資料 收集患者性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、高同型半胱氨酸血癥史、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、入院時(shí)的血液生化（其中溶栓組為溶栓前抽取靜脈血）等臨床基礎(chǔ)資料。

非直接接觸式無(wú)感睡眠智能監(jiān)測(cè) 患者入院立即常規(guī)應(yīng)用由北京博實(shí)聯(lián)創(chuàng)科技有限責(zé)任公司研制的SC-500 型睡眠云平臺(tái)智能監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（SIMACPS）與配套設(shè)施進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)程無(wú)感連續(xù)監(jiān)測(cè)，收集監(jiān)測(cè)報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。選取入院后24 h 至72 h 之間的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，其中溶栓組均從溶栓后5 h 開(kāi)始選取監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，而且其中連續(xù)監(jiān)測(cè)的最短時(shí)間不少于8 h。監(jiān)測(cè)指標(biāo)：總睡眠時(shí)間、入睡后清醒時(shí)間、睡眠潛伏時(shí)間、R 期潛伏時(shí)間、睡眠效率、R 期時(shí)間、R 期占比、淺睡眠時(shí)間、淺睡眠占比、深睡眠時(shí)間、深睡眠占比、總呼吸暫停次數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypoventilation index, AHI）、睡眠期平均呼吸（次/ min）、睡眠期最慢呼吸（次/ min）、睡眠期最快呼吸（次/min）、呼吸變異指數(shù)、睡眠期平均心率（次/ min）、睡眠期最慢心率（次/ min）、睡眠期最快心率（次/ min）、心率變異指數(shù)、心血管健康指數(shù)等，同時(shí)，記錄全部樣本發(fā)病至選取睡眠狀態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)開(kāi)始的時(shí)間。

溶栓組：溶栓組患者入院經(jīng)評(píng)估后，給予阿替普酶進(jìn)行溶栓治療。依據(jù)患者體重按照0.9 mg/kg 給予患者阿替普酶治療，其中總劑量的10%采用靜脈推注，推注時(shí)間大于1 min，其余90%的劑量在1 h內(nèi)靜脈點(diǎn)滴結(jié)束，之后臨床或者頭顱CT 復(fù)查顯示有無(wú)出血。同時(shí)，給予患者活血化瘀、抗血小板、神經(jīng)保護(hù)藥物等常規(guī)治療。溶栓適應(yīng)癥：年齡18 歲以上；發(fā)病在溶栓時(shí)間窗3 小時(shí)內(nèi)；診斷為缺血性卒中，CT 排除顱內(nèi)出血；無(wú)溶栓禁忌癥；患者及家屬簽署知情同意書(shū)。非溶栓組：給予患者活血化瘀、抗血小板、神經(jīng)保護(hù)藥物等常規(guī)治療。此組患者為發(fā)病超出溶栓時(shí)間窗或者CT 等神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估不適宜進(jìn)行靜脈溶栓患者。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，采用檢驗(yàn)；采用logistic 回歸分析篩選出是否進(jìn)行溶栓治療的睡眠相關(guān)指標(biāo)。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、未溶栓組與溶栓組臨床基線資料比較

本項(xiàng)研究收集溶栓組患者共82 例，其中男57 例，女25 例，年齡（65.5±9.6）歲；未溶栓組患者共83 例，男56 例，女27 例，年齡（63.5±9.8）歲；對(duì)照組共40 例，其中男21 例，女19 例，年齡（64.9±7.2）歲。3 組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。未溶栓組與溶栓組性別、年齡、身高、體重、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、發(fā)病至睡眠監(jiān)測(cè)開(kāi)始的時(shí)間、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、H 型高血壓史，隨機(jī)血糖、血脂和肌酐、尿酸、超敏C 反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原以及血清同型半胱氨酸等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 非溶栓組與溶栓組臨床基線資料比較

二、3 組研究對(duì)象睡眠狀態(tài)生理指標(biāo)臨床監(jiān)測(cè)結(jié)果

單因素分析結(jié)果腦梗死未溶栓組在發(fā)病急性期發(fā)生明顯的睡眠結(jié)構(gòu)變化，總睡眠時(shí)間、入睡后清醒時(shí)間、R 期時(shí)間、R 期占比、淺睡眠時(shí)間明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），深睡眠時(shí)間也高于對(duì)照組（P＜0.05），睡眠效率明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。溶栓組總睡眠時(shí)間、入睡后清醒時(shí)間、R 期時(shí)間、R 期占比、淺睡眠時(shí)間、深睡眠時(shí)間明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），AHI 也高于對(duì)照組（P＜0.05），睡眠效率明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。溶栓組總睡眠時(shí)間、睡眠效率明顯高于未溶栓組（P＜0.01），R期時(shí)間、淺睡眠時(shí)間也高于未溶栓組（P＜0.05），見(jiàn)表2。多元logistic 回歸分析結(jié)果顯示急性腦梗死患者是否進(jìn)行靜脈溶栓治療與入睡后清醒時(shí)間和睡眠效率明顯相關(guān)，其β值分別為0.020、0.080，Wald 值為4.440、31.455，OR值為1.002、1.083，P均＜0.05。

表2 3 組睡眠狀態(tài)生理指標(biāo)臨床監(jiān)測(cè)結(jié)果（）

表2 3 組睡眠狀態(tài)生理指標(biāo)臨床監(jiān)測(cè)結(jié)果（）

注：與對(duì)照組比較，a P＜0.05，b P＜0.01；與非溶栓組比較，c P＜0.05，d P＜0.01

項(xiàng)目 對(duì)照組(n=40) 未溶栓組(n=83) 溶栓組(n=82)總睡眠時(shí)間(min,417.6±130.6 545.0±72.6b 587.4±84.2bd入睡后清醒時(shí)間(min,images/BZ_10_559_2228_650_2258.png)50.4±35.8 69.4±22.9b 70.0±17.7b睡眠潛伏時(shí)間[min, M(Q1, Q3)] 5.0(4.0, 17.2) 15.0(5.0, 33.0) 10.5(5.0, 27.0)R 期潛伏時(shí)間[min, M(Q1, Q3)] 76.0(61.2, 102.2) 79.0(65.0,101.0) 81.0(60.7,102.0)睡眠效率(%,images/BZ_10_634_2299_725_2329.png)86.3±9.3 64.4±12.6b 77.6±14.1bd R 期時(shí)間(min,images/BZ_10_497_2508_588_2538.png)89.1±40.0 127.7±36.2b 138.7±36.2bc R 期占比(%,images/BZ_10_518_2575_609_2606.png)20.7±4.8 23.2±4.9b 23.7±4.0b淺睡眠時(shí)間(min,images/BZ_10_494_2646_585_2677.png)275.7±86.2 351.2±58.5b 373.8±76.5bc淺睡眠占比(%,images/BZ_10_559_2717_650_2748.png)66.5±7.2 64.5±6.6 64.2±6.8深睡眠時(shí)間[min, M(Q1, Q3)] 49.5(27.5, 84.0) 69.0(42.0,85.0)a 70.5(47.0, 92.0)b深睡眠占比(%,images/BZ_10_534_2788_625_2818.png)12.8±7.1 12.3±6.1 12.1±5.9 AHI(次/h,images/BZ_10_534_2930_625_2960.png)23.5±17.0 26.4±12.2 29.5±16.2a睡眠期平均心率(次/min,images/BZ_10_456_3001_547_3031.png)66.4±7.4 67.9±8.6 68.5±6.5images/BZ_10_700_3071_791_3102.png)

討 論

大量研究表明腦卒中可以引起形式多樣的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠晝夜生物節(jié)律的異常[6-7]。由于睡眠監(jiān)測(cè)技術(shù)主要以多導(dǎo)睡眠圖為主，受設(shè)備、人員、環(huán)境、患者的條件和依從性等各方面的限制，目前的研究?jī)H有少量小樣本的研究，而且結(jié)果不穩(wěn)定[8]。然而，隨著人工智能和生物傳感等非直接接觸技術(shù)的快速發(fā)展，為大樣本研究此類(lèi)人群的睡眠狀態(tài)特征提供了技術(shù)支撐。本研究應(yīng)用這種技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)急性腦梗死患者發(fā)病72 h 內(nèi)的睡眠狀態(tài)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，其中正常對(duì)照組、急性腦梗死未溶栓組與溶栓組的年齡無(wú)差異性，而且溶栓組與未溶栓組的臨床基線資料均無(wú)明顯差異，提示它們之間具有可比性。因此，本研究結(jié)果可以為揭示急性腦卒中早期的睡眠障礙特點(diǎn)，指導(dǎo)其臨床睡眠障礙的個(gè)體化治療方案的制定提供理論依據(jù)。

研究顯示腦卒中急性期患者睡眠效率顯著降低、總睡眠時(shí)間在急性期明顯短于亞急性期和慢性期，R 期時(shí)間從急性期到亞急性期、慢性期逐漸增加[9]，說(shuō)明腦卒中急性期睡眠結(jié)構(gòu)最為紊亂。本研究急性腦梗死發(fā)病72 h 內(nèi)的睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示患者具有顯著的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，主要表現(xiàn)為睡眠效率明顯降低，總睡眠時(shí)間、入睡后清醒時(shí)間、R 期時(shí)間、R 期占比、淺睡眠時(shí)間、深睡眠時(shí)間均明顯延長(zhǎng)，提示發(fā)生急性腦梗死時(shí)出現(xiàn)以R 期時(shí)間、淺睡眠時(shí)間、深睡眠時(shí)間延長(zhǎng)為主的總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)與入睡后清醒時(shí)間增加所引發(fā)的以睡眠效率降低為特征的睡眠結(jié)構(gòu)異常。關(guān)于其機(jī)制目前尚無(wú)定論，主要認(rèn)為：①急性腦梗死可以損傷下丘腦區(qū)的睡眠晝夜生物節(jié)律中樞而引發(fā)形式多樣的睡眠障礙；②腦卒中可以直接損害睡眠覺(jué)醒中樞而引起睡眠結(jié)構(gòu)改變；③急性腦梗死可以引起 5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝失調(diào)從而導(dǎo)致睡眠障礙；④腦卒中常常引起患者的恐懼、焦慮、抑郁等心理和情感異常，而導(dǎo)致睡眠障礙[10]。同時(shí)，睡眠呼吸暫停綜合征是腦卒中和全死因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。雖然我們發(fā)現(xiàn)急性腦梗死與正常對(duì)照組之間的AHI 沒(méi)有明顯差異，但急性腦梗死的AHI 約為26.36 次/h，可達(dá)中度甚至重度睡眠呼吸暫停綜合征，即使給予了溶栓治療其AHI 仍持續(xù)升高達(dá)29.52 次/h，這可以加重腦組織的缺氧損害。因此，臨床要高度重視急性腦梗死患者的吸氧治療。

有報(bào)道急性缺血性腦卒中患者中77.23%出現(xiàn)睡眠障礙，并且影響患者的預(yù)后[12]。隨著腦卒中的臨床病情逐漸緩解，腦卒中所引發(fā)的睡眠結(jié)構(gòu)障礙也逐漸恢復(fù)[13]。本研究顯示在給予急性腦梗死超早期靜脈溶栓治療病情好轉(zhuǎn)的患者，其睡眠效率明顯提高，總睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)，R 期時(shí)間和淺睡眠時(shí)間也延長(zhǎng)，提示溶栓改善病情后可以明顯緩解卒中引起的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。這與文獻(xiàn)報(bào)道的腦卒中急性期轉(zhuǎn)歸好的患者，R 期睡眠時(shí)間增加的結(jié)果相同。同時(shí)，本研究多元logistic 回歸分析結(jié)果顯示急性腦梗死患者是否進(jìn)行靜脈溶栓治療與入睡后清醒時(shí)間和睡眠效率呈明顯相關(guān)，溶栓治療病情好轉(zhuǎn)的患者可使入睡后清醒時(shí)間延長(zhǎng)和睡眠效率提高，說(shuō)明對(duì)于急性腦梗死患者應(yīng)盡早就醫(yī)以爭(zhēng)取進(jìn)行靜脈溶栓治療，從而實(shí)現(xiàn)以R 期時(shí)間和淺睡眠時(shí)間延長(zhǎng)為主要表現(xiàn)的總睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)為特征的睡眠結(jié)構(gòu)改善，提高睡眠效率。因此，急性腦梗死超早期給予靜脈溶栓治療不但能夠緩解各種運(yùn)動(dòng)功能障礙，而且能夠改善所引起的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。