湖南省女性乳腺癌危險(xiǎn)因素分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究*

王華，田凌嘉，蘇靖群，周亮

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南 長(zhǎng)沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南 長(zhǎng)沙 410021

2020 年全球和中國(guó)乳腺癌發(fā)病率分別位列第1位和第4 位，病死率分別位列第5 位和第7 位[1-2]，乳腺癌是女性患癌癥死亡的首要原因[3]。最新數(shù)據(jù)顯示，湖南省女性乳腺癌發(fā)病率32.79/10 萬(wàn)，病死率9.21/10萬(wàn)[4]。乳腺癌的病因目前尚不明確，主要考慮于遺傳、年齡等不可改變因素及生殖生育、激素水平、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣、肥胖、環(huán)境等可改變因素相關(guān)[5-7]。筆者通過(guò)探究湖南地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，指導(dǎo)女性健康生活，降低乳腺癌的發(fā)病，現(xiàn)報(bào)道如下。

研究對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象

2021 年5 月—2021 年12 月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門(mén)診就診的女性病人。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病例組：符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021 年版）》[8]中乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，資料完整的原發(fā)性乳腺癌患者；對(duì)照組：乳腺超聲或影像學(xué)檢查，BI-Rads（美國(guó)放射學(xué)會(huì)的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)，breast imaging reporting and datasystem）分級(jí)＜3 級(jí)且不考慮惡性；②能夠正常理解與交流，可自主地回答問(wèn)題；③告知患者及其家屬后均知情并簽字同意。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①男性；②患有精神障礙，無(wú)法理解問(wèn)卷題目或未完整填寫(xiě)；③合并其他癌癥者。

2 研究方法

2.1 研究工具 本研究采用問(wèn)卷調(diào)查法。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，咨詢?nèi)橄偻饪?、流行病學(xué)等有關(guān)專家，參考乳腺癌患者生命生活質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-B）、乳腺癌認(rèn)知問(wèn)卷（Breast-CAM），制定女性乳腺健康危險(xiǎn)因素評(píng)估表，并將表格制作為問(wèn)卷調(diào)查的形式，問(wèn)卷 Cronbach’s α 為0.714。調(diào)查的內(nèi)容主要包括:①一般情況:年齡、身高、體質(zhì)量、職業(yè)學(xué)歷、月收入、婚姻狀況等；②生殖生育情況:初潮年齡、月經(jīng)情況、生育史、流產(chǎn)、哺乳等；③既往病史:乳房良性疾病史、乳腺癌家族史等；④心理精神狀況:性格、婚姻生活、生活滿意度等；⑤生活方式和行為習(xí)慣:吸煙、看手機(jī)時(shí)間、佩戴胸罩時(shí)間、熬夜情況、睡眠狀況、運(yùn)動(dòng)情況、夜尿次數(shù)、染發(fā)次數(shù)、乳房檢查頻率等；⑥環(huán)境因素，居住環(huán)境等；⑦膳食因素:口味、食物偏好等。

2.2 調(diào)查方法與質(zhì)量控制 制定合理的問(wèn)卷調(diào)查，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，準(zhǔn)確地將數(shù)據(jù)錄入Excel 表，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪M(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。共調(diào)查772 份調(diào)查問(wèn)卷，回收問(wèn)卷 772 份；剔除患者填寫(xiě)不完全的問(wèn)卷80 份，有效問(wèn)卷692 份，有效率為 89.64% 。

3 數(shù)據(jù)分析

3.1 相關(guān)因素變量賦值 二分類計(jì)數(shù)資料：否/無(wú)=0，是/有=1，計(jì)量資料:結(jié)合文獻(xiàn)研究專業(yè)知識(shí)以及實(shí)際情況，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)變?yōu)榈燃?jí)變量（轉(zhuǎn)換方法:參照國(guó)內(nèi)外慣用標(biāo)準(zhǔn)劃分），等級(jí)資料：按照從小到大或從正常到異常賦值。（見(jiàn)表1。）

表1 變量賦值

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行計(jì)分析，采用單因素條件Logistic 回歸分析一般資料，篩選與乳腺癌發(fā)病相關(guān)因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將與乳腺癌發(fā)病相關(guān)因素引入多因素條件Logistic 回歸分析，分析與乳腺癌發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般資料比較

本次研究共納入692 例研究對(duì)象，其中乳腺癌組142 人，對(duì)照組 550 人。兩組年齡、BMI、婚姻、學(xué)歷、初潮年齡、流產(chǎn)次數(shù)、生育次數(shù)、生育年齡、月經(jīng)規(guī)律、避孕藥、哺乳情況、乳腺癌家族史、乳腺炎病史、工作壓力、點(diǎn)外賣、工作性質(zhì)、乳房體檢頻率、染發(fā)頻率、口苦、易疲勞、燥熱、運(yùn)動(dòng)后易出汗、想問(wèn)題多、焦慮等癥狀差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而是否痛經(jīng)、胸罩佩戴時(shí)間、體育鍛煉、吸煙、每日飲水量、乳房疼痛、良性腫塊切除術(shù)史、怕冷、口干、心煩、手足心熱、晚上入睡后汗多、食欲差、易怒、腰疼、頭暈、頭痛、胸悶等癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 單因素Logistic 回歸分析結(jié)果表

2 多因素分析

將年齡、BMI、婚姻、學(xué)歷、初潮年齡、流產(chǎn)次數(shù)、生育次數(shù)、生育年齡、月經(jīng)規(guī)律、避孕藥、哺乳情況、乳腺癌家族史、乳腺炎病史、工作壓力、點(diǎn)外賣、工作性質(zhì)、乳房體檢頻率、染發(fā)頻率、口苦、易疲勞、燥熱、運(yùn)動(dòng)后易出汗、想問(wèn)題多、焦慮等引入多因素Logistic 回歸分析，采用Forward：LR 法（基于最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法），結(jié)果顯示：年齡大、初潮年齡＜13 歲、服用避孕藥、有乳腺癌家族史、點(diǎn)外賣、焦慮、乳腺炎病史為乳腺癌關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而初潮年齡晚、有乳腺炎病史是乳腺癌的保護(hù)因素（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果表

3 風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)

3.1 構(gòu)建模型 將多因素 logistic 回歸分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素B 值作為該因素的權(quán)重，建立乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型如下：

P1=y1/（1+y1）、y1=exp（1.577×年齡-0.762×初潮年齡+0.709×避孕藥情況+0.853×乳腺癌家族史+0.689×偶爾點(diǎn)外賣+0.88×經(jīng)常點(diǎn)外賣+0.651×焦慮-1.169×乳腺炎病史-6.394）。將患者的相關(guān)信息代入該模型，可計(jì)算出其患乳腺癌的概率。

3.2 模型評(píng)價(jià) 本研究模型 ROC 曲線下面積為0.9，最佳臨界值為0.228，靈敏度為58.9%，特異度為95.3%。本模型預(yù)測(cè)乳腺癌發(fā)病的正確率為76%，乳腺癌不發(fā)病的正確率為90%，全組正確率為87.8%。（見(jiàn)圖1，表4）

圖1 乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的ROC 曲線

表4 本研究模型模型 ROC 曲線下面積

討 論

本研究通過(guò)病例對(duì)照研究同期乳腺癌患者與非乳腺癌患者一般資料的差異，分析出乳腺癌患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素，結(jié)果中年齡、初潮年齡、家族史等與公認(rèn)的乳腺癌危險(xiǎn)因素[9]一致，而乳腺炎病史與乳腺癌的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。通過(guò)對(duì)每項(xiàng)關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素加權(quán)，構(gòu)建乳腺癌的預(yù)測(cè)模型，模型評(píng)價(jià)表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)效能，在科學(xué)的防治乳腺癌方面，具有一定的參考價(jià)值。

相關(guān)研究表明，乳腺癌的發(fā)病率和病死率隨年齡增長(zhǎng)而增加[1]，分別在35 歲和40 歲以后開(kāi)始快速升高，70 歲及以上達(dá)到高峰[10]。年齡增加為不可改變的因素，本研究結(jié)果顯示，年齡是影響乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)最大的因素（B=1.500）。乳腺癌家族史同樣是不可改變的危險(xiǎn)因素，本研究顯示有乳腺癌家族史的女性是無(wú)乳腺癌家族史女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的3.765 倍。在確診乳腺癌女性中，13%～19%的患者有一級(jí)乳腺癌家族史[9]，目前已經(jīng)證實(shí)乳腺癌的發(fā)生有特定基因和遺傳綜合征[11]。對(duì)于不可改變因素，早期開(kāi)展篩查可以達(dá)到早期干預(yù)、改善預(yù)后的目的，《乳腺癌診療指南》建議有乳腺癌家族史等高危因素的高風(fēng)險(xiǎn)女性在比家庭中親屬確診為乳腺癌時(shí)確診年齡最小者小10 歲但自身年齡≥25 歲時(shí)開(kāi)始定期體檢，而無(wú)高危因素的一般風(fēng)險(xiǎn)女性40 歲以上可以定期乳房體檢[8，12-13]。

乳腺癌中約70% 的屬于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌[14]，雌激素過(guò)度暴露也會(huì)增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15-16]，其機(jī)制可能是雌激素通過(guò)刺激乳腺組織，促進(jìn)乳腺細(xì)胞增殖、抑制凋亡，導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生[17]。本研究結(jié)果中初潮年齡、避孕藥情況均會(huì)影響雌激素的水平。初潮年齡與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（B=-0.321），即初潮年齡越晚，患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)越低。有研究表明，月經(jīng)初潮每延遲1 年，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低5%～10%[18]，初潮年齡越晚，雌激素暴露的時(shí)間越少，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)則越低。避孕藥分為由雌激素、孕激素復(fù)合成分和單純?cè)屑に爻煞諿19]，口服避孕藥是否會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)明確定論[7，20]，而避孕藥與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系可能與避孕藥的劑量、孕激素的類型、使用時(shí)間及患者發(fā)病時(shí)是否絕經(jīng)有關(guān)[21-22]。本研究顯示避孕藥會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床上常建議患者避免使用緊急避孕藥，此外，婦科疾病如痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等[23]需要使用含雌、孕激素藥物治療的患者，需要聯(lián)合乳腺科等多學(xué)科治療。

關(guān)于點(diǎn)外賣習(xí)慣的分析，本研究結(jié)果顯示，偶爾點(diǎn)外賣和經(jīng)常點(diǎn)外賣女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是從不點(diǎn)外賣女性發(fā)生乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的1.992 倍和2.41 倍。外賣中多種添加劑如人工甜味劑與乳腺癌患癌風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)[24]，外賣中高熱量食物會(huì)使乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加約14%[25]，而富含蔬菜、瘦肉蛋白、水果的健康飲食可降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。因此，建議女性保持健康飲食、減少點(diǎn)外賣頻率，可以降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

焦慮等不良情緒會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期處于焦慮、抑郁等狀態(tài)會(huì)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）過(guò)度表達(dá)，影響下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）的活動(dòng)，造成自主神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等發(fā)生紊亂，使雌、孕激素的水平失衡[27]，從而增加乳腺疾病的發(fā)生。此外，焦慮在中醫(yī)中屬于情志不遂?！肚嗄颐卦E》[28]中記載：“乳巖乃性情每多疑忌……失于調(diào)理，忿怒所釀”。中醫(yī)認(rèn)為肝主情志，七情太過(guò)或不及，可造成肝的疏泄功能失常，久則導(dǎo)致氣滯血瘀，或津液失于疏布，久則津凝成痰，而湖南地區(qū)喜食辛辣刺激，久則損傷脾胃，加之地區(qū)氣候潮濕，濕邪容易困脾，脾失健運(yùn)，又釀生痰濕，氣滯與痰濕、血瘀相結(jié)合，形成有形的癌塊。現(xiàn)代社會(huì)生活工作壓力日益增大，緩解壓力、積極的情緒可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于乳腺炎病史與乳腺癌發(fā)病的關(guān)系，目前尚未得到廣泛認(rèn)可。本研究顯示有乳腺炎病史能降低乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而部分研究[29-33]有不同的觀點(diǎn)。慢性炎癥可能是通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、促進(jìn)、存活、增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移影響癌癥的發(fā)生與發(fā)展[34]。Nolan J 等[35]提出關(guān)于乳腺炎影響乳腺癌的發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)菌感染和惡性環(huán)境的建立和乳房細(xì)胞外基質(zhì)的損傷有關(guān)，而抗炎治療可以阻止炎癥相關(guān)癌癥的進(jìn)展和惡化[36]，如非甾體類抗炎藥能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[37]。非甾體類抗炎藥輔助治療乳腺癌的研究中顯示塞來(lái)昔布聯(lián)合化療藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌可降低化療藥毒性[38]，而阿司匹林[39-40]、布洛芬[41]、舒林酸[42-43]等可以降低乳腺癌病死率、提高生存率。然而部分研究[44-45]表明抗炎藥無(wú)效甚至?xí)黾硬∷缆省９P者考慮，乳腺炎患者在抗炎治療中，藥物可能抑制乳腺炎與乳腺癌的“炎-癌”轉(zhuǎn)化，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化，降低乳腺癌的發(fā)生。

本研究仍存在局限性，首先本研究?jī)H單中心收集樣本，且樣本量不足，692 例數(shù)據(jù)中病例組僅142 例，小樣本量無(wú)法準(zhǔn)確反映某些因素對(duì)乳腺癌發(fā)病的影響；其次本研究構(gòu)建的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型未行外部檢驗(yàn)，準(zhǔn)確性可能具有偏差；另外本研究在調(diào)查中未區(qū)分絕經(jīng)前女性與絕經(jīng)后女性，關(guān)于有乳腺炎病史的女性，未區(qū)分乳腺炎的類型，筆者將在后續(xù)的研究中進(jìn)一步優(yōu)化調(diào)查方案。

總之，本研究顯示年齡大、服用避孕藥、有乳腺癌家族史、點(diǎn)外賣、焦慮為乳腺癌關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素，而初潮年齡晚、有乳腺炎病史是乳腺癌的保護(hù)因素。建議女性保持良好的生活習(xí)慣、健康飲食、合理使用避孕藥定期乳房檢查，通過(guò)規(guī)避乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素、早期干預(yù)，降低乳腺癌的發(fā)生，改善疾病的預(yù)后。