血清維生素D 與自身免疫性甲狀腺炎中醫(yī)證候的相關(guān)性研究*

張恒耀，汪燕燕，賀璞玉，黨毓起

1 銀川市中醫(yī)醫(yī)院 寧夏 銀川 750001

2 寧夏代謝性疾?。ㄖ形麽t(yī)結(jié)合）臨床醫(yī)學研究中心 寧夏 銀川 750001

自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）又被稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，其中橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是最常見的類型，我國流行病學調(diào)查顯示人群中甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性率為11.5%，甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性率為12.6%，多發(fā)于中青年女性，是導致原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的主要原因[1]。AIT 的病理特點是甲狀腺組織淋巴細胞浸潤，出現(xiàn)彌漫性病變，伴有血清中特異性抗甲狀腺抗體存在，現(xiàn)代醫(yī)學尚無特異性的治療手段，進展到甲減期需長期甲狀腺素替代治療[2]。越來越多的研究表明，維生素D 缺乏與AIT 的發(fā)病具有一定相關(guān)性[3-4]，維生素劑補充治療D對降低AIT 患者甲狀腺自身免疫抗體水平有一定作用，通過提高維生素D 水平能夠降低AIT 發(fā)病率[5-6]。AIT 屬于中醫(yī)學癭病范疇，根據(jù)證候差異可細分為癭腫、癭痛、癭氣、癭勞等證候類型，中醫(yī)治療多以疏肝理氣、健脾補腎、化痰散結(jié)為主[7]。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)不同的證候類型的AIT 其維生素D 水平存在差異，本次研究通過證候量表評價，篩選與血清維生素D 水平具有相關(guān)性的中醫(yī)證候類型，為AIT 中西醫(yī)結(jié)合治療中維生素D 的補充治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料

研究收集2020 年6 月—2022 年10 月就診于銀川市中醫(yī)醫(yī)院符合納入標準的AIT 患者共105 例，男18 例（17%），女87 例（83%），年齡25 ～69 歲，平均年齡（48.86±12.64）歲，其中82 例為初次診斷，病程最長者15 年。

2 入組標準

2.1 診斷標準 AIT 診斷參照《中國甲狀腺疾病診治指南》甲狀腺炎部分內(nèi)容制定[8]：①患者TPOAb 明顯升高；②甲狀腺彩超提示雙側(cè)葉呈彌漫性病變，可伴有甲狀腺腫大或萎縮；③排除亞急性甲狀腺炎、甲狀腺癌等疾病。維生素D 缺乏標準參照中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會《維生素D 及其類似物臨床應(yīng)用共識》制定[9]，將血清25-羥維生素D 水平＜20ng/mL 認定為維生素D 缺乏。

2.2 納入標準 ①年齡18 ～70 歲；②符合AIT 診斷標準；③簽署知情同意書，并能夠配合完成中醫(yī)證候量表資料的收集。

2.3 排除標準 ①臨床資料收集不完整者；②近3 個月有使用維生素D 制劑者；③有甲狀腺手術(shù)史；④合并糖尿病、心腦血管病、臟器功能不全、惡性腫瘤等嚴重慢性疾病及精神病患者；⑤妊娠、哺乳期婦女。

2.4 證候診斷 依據(jù)《中醫(yī)診斷學》[10]和《中醫(yī)病證治法術(shù)語》[11]，結(jié)合AIT 臨床特點制定中醫(yī)證候診斷量表，包括患者的一般人口學資料、病史、臨床癥狀、舌脈資料、檢查檢驗結(jié)果、中西醫(yī)診斷結(jié)論等信息，提取證候診斷要素，量表四診信息包含12 個AIT 相關(guān)單一證候的主癥、舌象、脈象積分條目，每項積1 分，證候積分≥5 分則證候診斷成立，12 個單一證候分別為：氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證、腎虛證、脾虛證、肝郁證、痰阻證、血瘀證、氣滯證、內(nèi)熱證、熱毒證。

3 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用 SPSS18.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，服從正態(tài)性分布時采用t檢驗，不服從正態(tài)性分布時采用非參數(shù)檢驗，率的比較采用卡方檢驗，對血清25-羥維生素D 與甲狀腺功能指標進行Pearson 相關(guān)檢驗，對血清25-羥維生素D 與AIT 亞型、中醫(yī)證候分布進行Spearman 相關(guān)檢驗，檢驗的顯著性水平為P＜0.05。

結(jié) 果

1 納入患者的一般情況

研究納入的105 例患者平均25（OH）D 為（19.89±6.39）ng/mL，TSH（3.94±2.57）uIU/mL，F(xiàn)T4（17.86±7.87）pmol/L，F(xiàn)T3（4.44±2.63）pmol/L，TPOAb（286.4±176.99）IU/mL。從實驗室檢查和超聲特點的分布來看，其中有60 例（57.1%）存在維生素D 缺乏，65 例（61.9%）患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)，分別有62 例（59.0%）和66 例（62.8%）患者甲狀腺功能和甲狀腺體積正常。而甲狀腺功能異常則以甲狀腺功能減退為主，其中臨床甲減12 例，亞臨床甲減26例，兩者占到總?cè)藬?shù)的36.2%；甲狀腺形態(tài)異常則以甲狀腺腫大為主，共32 例，占到總數(shù)的30.05%，而甲狀腺毒癥和甲狀腺萎縮的患者占比較低，分別為5 例（4.8%）和7 例（6.7%）。

2 血清25-羥維生素D 水平與AIT 患者甲功和超聲特點的相關(guān)性

血清25-羥維生素D 與TPOAb 呈負相關(guān)，但與TSH、FT4、FT3、TN、HT、AT 之間均無相關(guān)關(guān)系。見表1。

表1 25（OH）D 與甲功及超聲特點的相關(guān)性

3 105 例AIT 患者中醫(yī)證候分布情況

如表2 示，105 例AIT 患者中證候主要集中在肝郁、腎虛、脾虛、氣虛，占比均超過50%，痰阻和陽虛也是AIT 的常見證候，占比＞40%。

表2 AIT 患者中醫(yī)證候分布情況

4 105 例AIT 患者各中醫(yī)證候中維生素D 缺乏的分布情況

表3 可知，脾虛、腎虛、陽虛患者中維生素D 缺乏的比例明顯高于證候陰性的患者（P＜0.05）。

表3 不同證候陽性和陰性患者中維生素D 缺乏的占比差異

5 不同中醫(yī)證候與維生素D 水平的相關(guān)性

通過對12 個主要證候與25-羥維生素D 水平的相關(guān)性分析可知，腎虛、脾虛和陽虛均與25-羥維生素D 呈負相關(guān)。見表4。

表4 不同證候與25-羥維生素D 的相關(guān)性（）

表4 不同證候與25-羥維生素D 的相關(guān)性（）

?

討 論

AIT 在病理上是以淋巴細胞浸潤和免疫炎癥損傷為特點，但臨床表現(xiàn)卻存在差異，可以見到橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎、類亞急性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎等亞型。針對甲狀腺濾泡細胞的炎癥和免疫損傷與中醫(yī)學“濁毒”概念較為契合，不同體質(zhì)的AIT患者由于濁毒的體質(zhì)從化，使得AIT 表現(xiàn)為癭氣、癭痛、癭腫、癭勞等不同病證類型，這也是研究中可以看到AIT 呈現(xiàn)出多種證候分布的病機基礎(chǔ)。研究結(jié)果顯示，多數(shù)AIT 患者甲狀腺功能能夠維持在正常范圍，且沒有明顯甲狀腺腫大或萎縮的形態(tài)改變，而甲功異常的AIT 患者以甲狀腺功能減退為多，橋本甲狀腺炎患者明顯多于萎縮性甲狀腺炎。

免疫細胞通過表達維生素D 受體和1α-羥化酶來參與維生素D 的代謝和生物效應(yīng)的發(fā)揮，這表明維生素D 具有類似于細胞因子的免疫調(diào)節(jié)特性。以往研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 主要通過抑制抗原提呈細胞分泌促炎細胞因子、促進單核細胞向巨噬細胞分化、調(diào)節(jié)T 細胞表型和功能、誘導B 細胞的低反應(yīng)性等多種生物效應(yīng)來參與各種固有免疫和適應(yīng)性免疫過程[12-14]。因此，維生素D 與多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。研究中AIT 患者血清維生素D 均值為19.89ng/mL，其中57.1%的患者屬于維生素D 缺乏狀態(tài)。25（OH）D 水平與患者甲功和超聲特點的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 與AIT 患者TPOAb 水平呈負相關(guān)，提示維生素D 是改善AIT 免疫損傷的保護因素，但25（OH）D 與甲狀腺功能以及AIT 的亞型分布不存在相關(guān)性。動物實驗中對實驗性自身免疫性甲狀腺炎大鼠補充維生素D 劑可以發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其機制可能與1，25-二羥維生素D3 抑制TLR2/NF-κB 信號通路活性有關(guān)[15]。一項薈萃分析同樣表明，維生素D 劑補充治療可以顯著增加血清25（OH）D 水平，并導致TPOAb 滴度的變化，而血清維生素D治療與TGAb、TSH、FT3 和FT4 水平之間無相關(guān)性[16]。

在105 例AIT 患者中陽性率＞40%的主要證候分別為肝郁、腎虛、脾虛、氣虛、陽虛、痰阻，通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)其中腎虛、脾虛和陽虛的患者的25（OH）D 水平相較于證候陰性的患者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示腎虛、脾虛和陽虛患者更加容易出現(xiàn)維生素D 缺乏。針對不同證型的分布與25（OH）D水平的相關(guān)性分析同樣表明，AIT 患者25（OH）D 水平與腎虛、脾虛和陽虛的分布呈負相關(guān)。有臨床研究顯示AIT 患者起病初多見以肝氣郁結(jié)、脾虛痰濕證，部分患者可以見到肝經(jīng)郁熱證表現(xiàn)，而在甲減期患者多見脾腎兩虛和陰陽兩虛證[17]。從證候分布中可以看出，肝郁、脾虛和腎虛是AIT 的基本證候類型，也是在疾病進展過程中演變形成其他變證的基礎(chǔ)，如脾虛患者因脾虛不運，精微不化，氣血失養(yǎng)，痰濁內(nèi)生，導致氣虛、血虛、痰阻；腎虛患者因腎氣虧耗，腎精不足，逐漸轉(zhuǎn)化為陽虛證和陰虛證；而肝郁證患者因肝郁氣滯，痰氣交阻，氣滯血瘀，演變出氣滯、痰阻、血瘀，肝郁化熱，郁熱內(nèi)盛而出現(xiàn)內(nèi)熱和熱毒。因此，基于證候分布的結(jié)果可以看出AIT 的發(fā)病主要與肝脾腎三臟功能失調(diào)相關(guān)，而疏肝健脾補腎可以作為AIT 預(yù)防和治療的基本原則，這與目前中醫(yī)臨床從肝脾腎辨治AIT 的思路是一致的[18]。

本研究通過對105 例AIT 患者25（OH）D 與中醫(yī)證候分布的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)25（OH）D 與TPOAb、脾虛、腎虛和陽虛呈負相關(guān)，為AIT 臨床維生素D 補充治療提供了理論依據(jù)。由于本次研究病例樣本量小，部分證候陽性病例較少，因此對于血清維生素D 水平與AIT 證候的關(guān)系還需進一步深入探討。