阿魏酸抗動脈粥樣硬化的機制及進展

王繼婷，吉麟，范光河，黃衛(wèi)東，游義琳

（中國農(nóng)業(yè)大學食品科學與營養(yǎng)工程學院，北京 100083）

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種復雜的慢性炎癥疾病，AS患者的動脈內(nèi)膜有大量脂質(zhì)沉積，并在動脈內(nèi)膜處形成纖維狀斑塊，引起患者動脈血管壁突起硬化、血管狹窄、斑塊破裂等[1]。AS引發(fā)的動脈血管狹窄以及斑塊的破裂甚至可以威脅人類的健康和生命，同時增加心肌梗塞、心力衰竭、外周動脈疾病等心血管疾病的患病風險，由AS引起的動脈粥樣硬化性心血管疾病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，誘發(fā)AS的主要危險因素包括高脂血癥、吸煙及高血壓等[2]。AS患者目前依賴于3羥甲基戊二酰輔酶a（3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coa，HMG-CoA）還原酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、膽固醇吸收抑制劑等臨床藥物治療和血管重建手術(shù)[3]，費用高昂且有不同程度的不良反應[4]。

作為一種天然存在的酚酸類物質(zhì)，阿魏酸（Ferulic Acid，F(xiàn)A）不僅是日常谷物和果蔬中最豐富的酚酸之一，同時還是當歸、川芎等治療AS疾病的中草藥活性成分[5]。研究表明，F(xiàn)A的抗氧化和抗菌性能優(yōu)于其他酚酸類物質(zhì)[6]，此外，F(xiàn)A的生理特性還表現(xiàn)在抗血栓、抑制血小板聚集、清除血管壁的血脂沉積等方面[7]，因此FA經(jīng)常被當作醫(yī)學熱點進行研究。與一般抗AS疾病類藥物相比，F(xiàn)A的毒副作用較小、來源廣泛，具有廣闊的應用前景[8]，可以通過抗氧化、抗炎、保護血管內(nèi)皮、抗纖維化、調(diào)節(jié)腸道微生物等多種方式抵抗AS斑塊的形成[9-13]，在抗AS疾病的臨床應用上有極大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

1 阿魏酸的研究現(xiàn)狀

阿魏酸（4-羥基-3-甲氧基肉桂酸）屬于酚酸類化合物，是植物細胞壁中最豐富的羥基肉桂酸[14]，與多糖和木質(zhì)素共價連接，有順式和反式兩種結(jié)構(gòu)[15,16]。FA具有抗氧化[17-21]、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和腸道功能[22-24]、抗炎抑菌[25]、神經(jīng)保護活性[26,27]、抗癌[28]、舒張血管[29]、抗血栓[30,31]等多種藥理學作用，是一種很有潛力的營養(yǎng)分子，目前已被廣泛地應用于食品、制藥等行業(yè)[32]。此外，F(xiàn)A在心血管疾病中具有很高的預防和治療潛力[33]。近年來，F(xiàn)A因其營養(yǎng)和藥理作用而受到廣泛關(guān)注，F(xiàn)A已被證明具有多種抗AS的活性。

1.1 FA的主要食物來源

FA是日常谷物中含量最豐富的酚酸[34,35]，其通常以結(jié)合或游離的形式存在于大麥、小麥、黑麥、燕麥、玉米和小米的籽粒和果皮中[36,37]，其中大米和玉米中的主要酚類化合物也是FA[38]（表1）。柑橘類水果[39,40]、葡萄、香蕉、蘋果中也含有FA，一些蔬菜如番茄、茄子、竹筍、卷心菜、菠菜和西蘭花等也是FA的主要來源[41]。此外，F(xiàn)A還存在于許多中草藥中，如阿魏、川芎、當歸等。

圖1 阿魏酸的來源及生理活性Fig.1 Source and physiological activity of ferulic acid

表1 阿魏酸在谷物中的含量Table 1 Content of ferulic acid in cereals

1.2 FA的代謝來源

由于FA在谷物中含量豐富，其在動物和人類體內(nèi)的代謝也被廣泛地研究。健康人體攝入添加米糠提取物的燕麥粥后，血漿中FA的濃度可由84.1 nmol/L增加到200.2 nmol/L，提高了2.4倍[44]?；ㄇ嗨厥且环N對血管疾病有活性作用的多酚類物質(zhì)，矢車菊素-3-O-葡萄糖苷（Cyanidin-3-Glucoside，C3G）是植物界中最多的花青素，其在健康人體血清中主要代謝物是FA和馬尿酸[45]，在胃腸道中的酚類代謝產(chǎn)物包括原兒茶酸、香草酸和FA等[46]?？Х人崤c綠原酸也是FA的前體物質(zhì)[47]。FA口服后的體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物是硫酸阿魏酸[48]。體外研究證明，普通豆奶和酸奶中的酚類物質(zhì)在上消化道的主要產(chǎn)物為阿魏酸酯衍生物，隨后代謝為游離FA并由人腸道上皮細胞系Caco-2細胞單分子層運輸?shù)絻?nèi)皮細胞發(fā)揮其抗炎作用[49]。

1.3 FA在食品中的應用

在食品生產(chǎn)中，F(xiàn)A主要起到食品添加劑的作用。FA及其衍生物具有很強的抗氧化和抑菌活性，常用于食品的防腐和保鮮，在日本已作為大豆油、豬油、和亞麻籽油等食品的抗氧化劑用于生產(chǎn)。FA還可用作食品交聯(lián)劑生產(chǎn)食品和可食性食品包裝膜，在提高安全性的同時還大大節(jié)約了經(jīng)濟成本[6]。此外，F(xiàn)A在食品調(diào)味品和香料方面也有廣泛的應用，諸多研究表明，F(xiàn)A是制備香蘭素的優(yōu)良原料。FA由于其獨特的性能越來越引起了人們的關(guān)注，在食品領(lǐng)域中的應用也成為了研究熱點。

2 動脈粥樣硬化

2.1 發(fā)病過程

AS發(fā)生的最初是由于血管壁中低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein，LDL）和極低密度脂蛋白顆粒的聚積，隨后積聚的LDL被氧化或進行其他化學修飾，高水平的循環(huán)氧化低密度脂蛋白誘導血管發(fā)生炎癥反應，招募巨噬細胞吞噬脂質(zhì)，形成泡沫細胞，細胞間黏附分子-1（Intercellular Adhesion Molecules 1，ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（Vascular Cell Adhesion Molecule 1，VCAM-1）的分泌進一步增強巨噬細胞與內(nèi)皮細胞的結(jié)合，導致AS的發(fā)展[50-52]；肥胖導致的脂質(zhì)代謝異常會促進脂肪細胞脂解，增加釋放到循環(huán)中的游離脂肪酸，引發(fā)血脂異常，此時巨噬細胞黏附在內(nèi)皮細胞上，更容易形成含泡沫細胞的斑塊，使動脈狹窄，促進AS的發(fā)生[53,54]。在高血壓、高血脂等不穩(wěn)定因素的作用下，AS斑塊會脫落，形成血栓，導致嚴重心血管疾病的發(fā)生[55]。

2.2 治療現(xiàn)狀

目前，治療AS的臨床藥物包括HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）[56]、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑[57]、膽固醇吸收抑制劑[58]等，另一方面，臨床上通過血管形成術(shù)和旁路移植術(shù)等血管重建手術(shù)治療AS相關(guān)的血管狹窄等病變[59]。然而僅憑藥物和手術(shù)治療不能顯著改善AS患者的病變狀況，還會產(chǎn)生不同程度的毒副作用。研究證明日常飲食中富含多酚的谷物、水果、蔬菜和葡萄酒等都可以緩解AS[60]。膳食多酚可以改善脂質(zhì)代謝，降低血脂水平，調(diào)節(jié)血管和內(nèi)皮功能，提高機體的抗氧化性能和膽固醇清除率，調(diào)節(jié)腸道微生物群等[61]，因此通過利用日常膳食中天然存在的多酚類化合物用于開發(fā)治療AS的藥物是一種好的選擇。

3 FA對AS的保護作用及潛在機制

3.1 FA抑制巨噬細胞泡沫化

巨噬細胞泡沫化在AS的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，同時也是早期AS的標志性特征。在健康狀態(tài)下，人體內(nèi)的巨噬細胞是血漿脂蛋白代謝的主要調(diào)節(jié)劑，脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂后，累積的膽固醇酯和經(jīng)過化學修飾的LDL，尤其是氧化的低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein，Ox-LDL）被巨噬細胞攝取，形成泡沫細胞，泡沫細胞通過內(nèi)皮細胞分泌的單細胞黏附分子聚集到動脈內(nèi)皮，轉(zhuǎn)化為斑塊，造成血管狹窄。通過抑制泡沫細胞的形成可以大大減少患AS的概率，但目前為止還沒有藥物可以通過直接破壞泡沫細胞的形成來干預AS。酚酸類物質(zhì)（如FA）的降血脂、抗氧化等特性使得其成為治療AS的潛在物質(zhì)，因此，研究其對泡沫細胞的抑制作用對新型藥物的開發(fā)具有重要意義。

研究證明，F(xiàn)A預處理可降低鼠源巨噬細胞RAW264.7對Ox-LDL的攝取，并增加腺嘌呤核苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1和G1（Adenosine Triphosphate-Binding Cassette Transporters A1 and G1，ABCA1和ABCG1）基因和蛋白的表達，促進膽固醇外流，減少脂質(zhì)在巨噬細胞中的積累[62,63]。阿魏酸聚納米顆?？蓪⑷藛魏思毎麃碓吹木奘杉毎砻媲宄荏w白細胞分化抗原36、巨噬細胞清道夫受體1和血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1的表達降低至20%～50%，抑制其對Ox-LDL的攝取[64]。40 mg/(kg·d)的FA通過上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶α磷酸化以及下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白和乙酰輔酶a羧化酶的表達來改善脂質(zhì)代謝，顯著減輕載脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）基因敲除小鼠的AS，其主動脈竇的病變面積可減少1.7倍，由高脂飲食誘導的脂肪肝損傷也大大地減輕，血脂水平也相應降低[13,65,66]。

3.2 FA保護內(nèi)皮細胞功能

內(nèi)皮細胞是排列在血管內(nèi)膜表面的一層細胞，位于動脈與血液之間，具有屏障作用，可以分泌多種細胞因子，選擇性地調(diào)節(jié)血管舒張能力并參與機體的免疫反應，調(diào)節(jié)平滑肌的增殖和遷移以維持體內(nèi)的動態(tài)平衡。值得注意的是，內(nèi)皮細胞來源的血管細胞黏附分子可以促進單核細胞的遷移和浸潤，加劇泡沫細胞在內(nèi)皮的積累，導致AS相關(guān)心血管疾病的發(fā)生[67]。一氧化氮（Nitric oxide，NO）是內(nèi)皮細胞分泌的一種重要的血管舒張調(diào)節(jié)劑，對內(nèi)皮細胞具有多重保護功能，可以抑制炎癥細胞因子的表達、平滑肌細胞的增殖、血小板的黏附和聚集等[68]。內(nèi)皮細胞的損傷會加速血管疾病的進程，冷暴露對內(nèi)皮細胞的功能會產(chǎn)生副作用，如增加血管收縮劑的產(chǎn)生并降低細胞活力等[69]。

許多研究證明了FA及富含阿魏酸衍生物的食品對血管具有保護作用，其發(fā)揮作用的分子途徑大致包括以下幾種。例如燕麥片中阿魏酸衍生物可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞NO通路來保護血管功能健康，增加血管舒張因子NO的水平，同時降低超氧化物的水平[70]，F(xiàn)A可恢復大鼠的主動脈對乙酰膽堿的正常松弛反應，通過增加NO的生物利用度發(fā)揮對血管內(nèi)皮的保護作用[11,12]。經(jīng)典的中草藥當歸補血湯中的有效成分FA對正常的斑馬魚小腸下血管具有血管生成作用[71]。在體外，F(xiàn)A可誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells，HUVEC）中的血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）和血小板衍生的生長因子（Platelet-Derived Growth Factors，PDGF）的表達，通過有絲分裂原激活的蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPKs）和磷酸肌醇-3-激酶通路發(fā)揮FA的血管生成作用[71,72]，除此之外，F(xiàn)A還可劑量依賴性地改善內(nèi)皮功能障礙[73]。通過分析阿魏酸鈉對Ox-LDL刺激的HUVECs基因表達譜發(fā)現(xiàn)，共有32個來自趨化因子、炎癥因子、生長因子和核受體家族成員的基因被下調(diào)至正常水平，對內(nèi)皮功能產(chǎn)生有益作用[74]。FA可降低活化的內(nèi)皮細胞中E-選擇素的表達，抑制白細胞對內(nèi)皮細胞的黏附作用[75]。

血管平滑肌細胞（Vascular Smooth Muscle Cells，VSMCs）位于血管的中間層，可以通過舒張和收縮來調(diào)節(jié)血管的壓力，其過度增殖和異常遷移與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抑制VSMCs的增殖可作為治療AS及其相關(guān)疾病的一個潛在的治療策略。研究表明，VSMCs從動脈中膜向動脈內(nèi)膜遷移，導致泡沫細胞的生成增加，是引發(fā)AS病變的主要原因。因此，抑制VSMCs的增殖和遷移可進一步抑制AS的形成。FA還可通過抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和應激活化蛋白激酶(C-Jun N-terminal Kinase，JNK)的激活進一步抑制血管緊張素II誘導的VSMC增殖[76]。此外FA對氧化脂蛋白[77]及內(nèi)皮素-1[78]誘導的VSMC增殖也具有相似的抑制作用。FA還可以通過內(nèi)皮一氧化氮合酶途徑促進小鼠主動脈VSMCs產(chǎn)生NO，抑制PDGF誘導的VSMCs增殖遷移[65]，緩解AS斑塊的發(fā)展。

3.3 FA通過抗氧化和抗炎作用改善AS

氧化應激是心血管疾病的重要致病因素，它會引發(fā)機體內(nèi)過氧化氫、超氧自由基、羥基自由基等自由基的水平異常增高，擾亂機體的穩(wěn)態(tài)，導致各種心血管疾病如AS的發(fā)生。大量研究表明，飲食中加入富含抗氧化劑的活性物質(zhì)可以抵抗由自由基引起的AS。FA具有自由基清除活性[79]，能劑量依賴性地清除超氧陰離子[80]。作為一種有效的抗氧化劑，F(xiàn)A可增強抗氧化酶如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶和對氧磷酶的活性[9]。健康人體中攝入FA會降低單核細胞中NADPH氧化酶的活性，抑制超氧化物的釋放，促進細胞凋亡和壞死[81]。

AS被視為動脈壁的一種慢性炎癥疾病，而炎癥是易損斑塊最重要的特征之一，靶向炎癥是一種治療AS的有效途徑。FA是川芎、當歸等中草藥以及日本傳統(tǒng)醫(yī)學中常用消炎藥的主要活性成分，可以通過多種方式發(fā)揮抗炎作用。富含F(xiàn)A的當歸有機酸可以減輕Ox-LDL誘導的HUVEC的細胞炎癥，降低黏附分子的表達水平，保護內(nèi)皮細胞發(fā)揮其抗AS的作用[10]，中藥通心絡的代謝產(chǎn)物反式阿魏酸可以抑制巨噬細胞THP1中炎癥因子的表達，主要是通過抑制NOD樣受體蛋白3（Nod-Like Receptor Protein 3，NLRP3）炎性小體通路實現(xiàn)的[82]。FA的衍生物阿魏酸乙酯在體外可以通過抑制核因子κB（Nuclear Factor Kappa-B，NF-κB）通路和激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）通路，抑制腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）和白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）細胞因子的表達，緩解脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導的巨噬細胞炎癥反應[80,83]。

圖2 阿魏酸抑制動脈粥樣硬化發(fā)展的方式Fig.2 The pathway of ferulic acid inhibits the development of Atherosclerosis

此外，F(xiàn)A可以有效降低晚期糖基化終產(chǎn)物（Advanced Glycation End Products，AGEs）誘導的HUVEC細胞內(nèi)炎癥因子和黏附因子表達，并通過NF-κB/p38MAPK信號通路減輕AGEs誘導的內(nèi)皮細胞HUVEC細胞的炎癥反應[84]。主要成分為FA的米糠酶促提取物膳食補充劑通過抑制TNF-α/NFκβ/iNOS信號通路來調(diào)節(jié)炎癥反應[85]。另一項細胞黏附測定實驗結(jié)果表明，F(xiàn)A通過阻斷JNK抑制了輻射誘導的內(nèi)皮細胞黏附分子的表達[86]，提示了FA可作為患者放療的輻射防護劑，抵抗輻射引起的炎癥。大量的研究表明，F(xiàn)A具有通過抑制炎癥來預防和減輕AS的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

3.4 FA通過調(diào)腸道微生物代謝改善AS

腸道微生物是腸道微環(huán)境的重要組成部分，具有先天免疫調(diào)節(jié)功能，腸道菌群在代謝失調(diào)的情況下給宿主的健康帶來威脅，誘發(fā)包括心血管疾病在內(nèi)的各種疾病[87]。一些研究表明，腸道菌群與AS的發(fā)展密切相關(guān)，其在腸道屏障損傷的情況下會發(fā)生移位并誘發(fā)主動脈炎癥，對低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠進行促炎性微生物移植可增強小鼠全身性炎癥并加速AS的形成[88,89]。飲食來源的腸道微生物的代謝產(chǎn)物膽堿和磷酰膽堿產(chǎn)生三甲胺，而三甲胺的代謝產(chǎn)物三甲胺-N-氧化物會加速AS的發(fā)展，除此之外，另外兩種腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸和LPS也會對AS斑塊的穩(wěn)定性會造成不同程度的影響[91,90]。

隨著科學家們對腸道微生物的深入研究，越來越多的證據(jù)表明腸道微生物可以作為AS的潛在治療靶點。動物實驗表明，具有健康保護作用的天然產(chǎn)物可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物的穩(wěn)態(tài)來消除AS。研究證明FA可以改變ApoE基因敲除小鼠腸道菌群組成中厚壁菌門和擬桿菌門的比例[92]。由FA作用的腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和免疫系統(tǒng)進而對AS發(fā)揮有益作用，F(xiàn)A在門水平上降低了厚壁菌門（Fimicutes）的豐度，增加了擬桿菌門（Bacteroidetes）的豐度，科水平上降低丹毒絲菌科（Erysipelotrichaceae）的相對豐度，提高瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的相對豐度。屬水平上降低回腸桿菌的相對豐度，增加了乳桿菌的相對豐度[13]，而小米殼中提取的多酚（主要成分包括FA）可以提高顫螺旋菌（Oscillospira）和Ruminococcaceae，最終抑制AS斑塊的發(fā)展[94]。

治療冠狀動脈硬化的藥物冠心消斑膠囊和通心絡的主要成分均包括FA，用冠心消斑膠囊治療小鼠后發(fā)現(xiàn)，其腸道微生物群受到了影響，小鼠腸道內(nèi)的阿克曼氏菌比例增加，通過抑制晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體（AGE-RAGE)信號通路改善AS的發(fā)展，其微生物群的變化參與了上述機制[94]。通心絡可以通過改變高膽固醇飲食和球囊損傷家兔腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，扭轉(zhuǎn)腸道菌群的失衡，且增加了腸道菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物反式阿魏酸的豐度[9]，改善了AS家兔斑塊的穩(wěn)定性。然而目前關(guān)于FA介導的腸道菌群對AS的調(diào)節(jié)作用的研究還不夠深入，因此對于FA對腸道微生物調(diào)節(jié)是否能成為有效預防AS的方式還需要更多針對性的科學實驗來證明。

3.5 FA通過激活棕色脂肪改善AS

AS的最大的特征是動脈內(nèi)壁的脂質(zhì)過度積累和內(nèi)皮功能障礙，這與脂質(zhì)代謝的紊亂密不可分。目前有研究者將AS與棕色脂肪組織（Brown Adipose Tissue，BAT）開始聯(lián)系起來，BAT是一種產(chǎn)熱組織，激活BAT可降低血漿中的甘油三酯和膽固醇水平，通過產(chǎn)熱的方式釋放能量，并減輕AS的發(fā)展，嚴重的BAT萎縮癥還會加重ApoE基因敲除小鼠的AS[95]。此外，BAT的激活可以改善機體的糖脂代謝穩(wěn)亂[11]，抑制炎癥相關(guān)基因的表達[96]。在人體和動物中，除腦血管系統(tǒng)外的絕大多數(shù)動脈都被血管周圍脂肪組織（Perivascular Adipose Tissue，PVAT）所包圍[97]。PVAT在表型上與BAT類似。胸主動脈PVAT的基因表達與小鼠肩胛骨BAT幾乎相同，人體PVAT中表達BAT特異產(chǎn)熱蛋白解偶聯(lián)蛋白1（Uncoupling Protein 1，UCP1），UCP1可將多余的能量以熱量的形式耗散[98]。已有研究證明，PVAT的褐變水平與免疫細胞的浸潤、促炎因子和脂肪因子的產(chǎn)生、AS和高血壓疾病的發(fā)生呈負相關(guān)[99,100]。PVAT在血管舒張和血管收縮方面發(fā)揮重要作用，進一步提示了PVAT調(diào)節(jié)血管的功能[101]。與其他的脂肪組織相似，PVAT可以分泌脂肪細胞因子，并作用于動脈壁，AS病變的動脈周圍的PVAT表現(xiàn)出高水平的炎癥細胞因子。最近的研究證明了PVAT中的UCP1通過阻斷NLRP3-IL1β軸發(fā)揮抗炎的作用，從而保護血管功能，減輕AS[102]。因此，或許可以通過脂肪組織棕色化，增加能量消耗的方式來進一步抑制AS。

咖啡酸已被證明是FA的主要代謝來源，其可以通過激活β3-AR/AMPK信號通路的方式促進脂肪細胞棕色化[103]。綠原酸和FA同樣是咖啡酸的衍生物，其可以誘導白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為米色脂肪細胞，增加UCP1、氧化物酶體增殖物激活的受體-γ共激活因子-1α的表達[104]，通過促進BAT對葡萄糖的攝取和線粒體數(shù)量及功能增加產(chǎn)熱[105]。此外，F(xiàn)A的衍生物反式阿魏酸-4-β-葡萄糖苷在冷刺激時促進小鼠BAT中UCP1的表達上調(diào)，激活BAT并增加產(chǎn)熱[106]。我們之前的研究已表明，F(xiàn)A在體內(nèi)的代謝來源物質(zhì)C3G可作為一種酚類功能食品激活BAT，改善肥胖相關(guān)疾病，通過激活PR結(jié)構(gòu)域蛋白16調(diào)控UCP1在BAT中的表達，促進BAT的產(chǎn)熱功能并增加線粒體數(shù)量、減輕小鼠肥胖[107-109]，而FA作為一種潛在的BAT激活劑，在肥胖小鼠模型中可改善其脂質(zhì)代謝[110-112]，抑制糖尿病小鼠BAT的脂質(zhì)過氧化[113]。目前關(guān)于FA是否能夠通過直接激活BAT的方式發(fā)揮抗AS的作用還有待研究，例如在缺乏BAT的情況下，F(xiàn)A是否還能減少AS斑塊的聚集，在BAT存在的情況下，F(xiàn)A是否通過BAT改善AS的具體機制尚未解釋。在之后的研究中，我們更需要進一步利用新的方法和科技手段來探究這三者之間的聯(lián)系。

4 提高FA生物利用度的方法

AS是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因之一，膳食中天然的酚酸類物質(zhì)對AS有重要抑制作用，然而活性物質(zhì)由于其在機體內(nèi)的低生物利用度限制了自身對AS的治療作用[114-116]，因此為了進一步提高活性物質(zhì)的效率及特異性，大多數(shù)研究者都致力于開發(fā)針對AS的納米技術(shù)進行靶向治療。Yang等[117]采用D-甘露糖修飾的硒納米顆粒負載鈣蛋白酶抑制肽，通過靶向納米治療的方法抑制巨噬細胞中的ABCA1和ABCG1的裂解，更有效地減輕AS。

研究者證明了10 mg/kg和14.75 mg/kg劑量的FA經(jīng)大鼠口服后，生物利用度低且代謝和消除速度快，不利于FA在體內(nèi)發(fā)揮其抗炎和抗氧化等作用[118]?；贔A對AS的治療潛力和納米技術(shù)的進步，研究者進一步探索了提高FA生物利用度的方法。對于AS進行靶向治療可以降低藥物劑量，減少不必要的副作用，還可提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性。體外試驗表明，F(xiàn)A對泡沫細胞的抑制作用可以改善AS，但其在體內(nèi)的作用受到了限制，新型的阿魏酸聚合物納米顆粒可有效抑制巨噬細胞對Ox-LDL的攝取以及活性氧（Reactive Oxygen，ROS）的生成量，F(xiàn)A通過己二酸或二羥基乙酸連接劑[64]，在聚酸酐酯內(nèi)進行化學共軛，保護FA的穩(wěn)定性，并在可控的條件下釋放FA，發(fā)揮其最大效率。將熱敏殼聚糖水凝膠作為FA的載體，對其進行體內(nèi)和體外模型實驗，F(xiàn)A-凝膠處理可通過降低內(nèi)源性ROS生成，并改善小鼠的炎癥水平和纖維化區(qū)域[119]。

對比來看，上述FA聚合物納米顆粒中將FA聚酸酐酯進行化學共軛的方法可以避免羧酸發(fā)生脫羧反應[64]，使FA在體內(nèi)的穩(wěn)定性進一步提高，同時可以增加FA在聚合物中的總質(zhì)量。此外，這種納米顆粒具有很強的生物降解能力，實現(xiàn)了FA在體內(nèi)的可控釋放，使其充分地發(fā)揮自身生物活性，更精準地靶向抑制泡沫細胞的形成。而熱敏殼聚糖水凝膠具有抑菌性以及良好的生物相容性，將其作為FA的遞送載體，可達到FA持續(xù)釋放的效果，緩釋時間可達28 d[119]，且對人體組織沒有毒害作用?？偟膩碚f，采用靶向新型聚酸酐酯納米顆粒載體技術(shù)和熱敏殼聚糖水凝膠均可提高FA在體內(nèi)的釋放率，解決了FA應用的主要限制。但目前關(guān)于提高FA生物利用度的方法研究較少，未來還需進一步探索和研究，尋找其他提高FA生物利用度的方法。

5 總結(jié)與展望

FA是日常谷物和水果蔬菜中主要的羥基肉桂酸，大量的文獻數(shù)據(jù)表明FA可以抑制AS疾病的發(fā)生與發(fā)展，本文通過對相關(guān)研究的檢索，總結(jié)了FA對AS發(fā)揮作用的相關(guān)機制。FA可通過促進膽固醇外流，減少脂質(zhì)在巨噬細胞中的積累進而抑制巨噬細胞的泡沫化；FA還可通過調(diào)節(jié)NO等血管生成因子來改善內(nèi)皮細胞功能，并抑制VSMCs的增殖和遷移，降低AS斑塊的發(fā)生率；FA的抗炎和抗氧化活性使AS的病變程度大大降低；FA還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的方式發(fā)揮對AS的改善作用。因此，通過膳食干預補充富含F(xiàn)A的食物在一定程度上可提高機體自身抗炎、抗氧化能力，改善內(nèi)皮功能與脂質(zhì)代謝水平，有助于AS患者的健康。

然而目前以下方面的研究仍有待進一步開展。首先，在FA抗AS的有效途徑方面，有關(guān)FA能否通過激活BAT的方式抑制AS還需要進一步的研究確定，可以結(jié)合BAT特異性基因敲除和過表達的手段進行相關(guān)的動物實驗。其次，目前關(guān)于FA抗AS在臨床效果上的試驗研究較少，也有待進一步探索。最后，提高FA體內(nèi)生物利用率的方法還需要一定的研究進行補充。這些針對性的研究為深度利用富含F(xiàn)A的食品資源提供了理論依據(jù)，也為AS等特殊人群精準開發(fā)營養(yǎng)健康食品具有重要意義，為健康中國2030戰(zhàn)略的實現(xiàn)具有實際的意義。