連續(xù)血糖監(jiān)測技術(shù)在糖尿病管理中的應(yīng)用與發(fā)展

馮令戈

（華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司，上海 201203）

糖尿病是一種影響全球數(shù)億人口的慢性代謝性疾病。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國糖尿病患病率已達12.8%，糖尿病防治形勢嚴峻[1]。血糖監(jiān)測始終貫穿于糖尿病綜合管理的全程中，血糖監(jiān)測的結(jié)果是評估糖尿病患者血糖狀態(tài)，指導(dǎo)生活方式干預(yù)，制定或調(diào)整降糖治療方案的重要依據(jù)。自19 世紀尿糖檢測的開創(chuàng)性糖代謝監(jiān)測方法誕生以來，血糖監(jiān)測領(lǐng)域在過去100 年里取得了重大進展，從傳統(tǒng)的自我血糖監(jiān)測（self-monitoring blood glucose，SMBG）出現(xiàn)，至糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c），再到當(dāng)下發(fā)展迅速的連續(xù)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM），血糖監(jiān)測技術(shù)不斷向精準、便捷、微創(chuàng)或無創(chuàng)、智能化的方向發(fā)展，推動糖尿病管理效能的提升。本文就CGM 技術(shù)在糖尿病管理中的應(yīng)用與發(fā)展進行綜述，為精準血糖管理提供科學(xué)依據(jù)。

1 血糖監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展

1.1 傳統(tǒng)血糖監(jiān)測的局限性

SMBG 一直是糖尿病患者日常血糖監(jiān)測的主要手段，通過對餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）和空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）的監(jiān)測，幫助糖尿病患者進行有效的生活方式管理和藥物調(diào)整，從而改善臨床結(jié)局和生活質(zhì)量。盡管SMBG 是目前血糖監(jiān)測的標準方法，但仍存在一定的局限性。重復(fù)的SMBG 往往給患者帶來痛苦和不便，不利于患者長期依從，且SMBG 僅提供單一“時間點”的血糖數(shù)據(jù)，難以檢測到隱匿性低血糖或高血糖，無法反映峰值和谷值等血糖變化的全貌和細節(jié)，不能充分有效地用于糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和管理。此外，SMBG 檢測結(jié)果的準確性易受人為操作和血糖儀設(shè)備的影響，例如血糖儀或血糖試紙使用不當(dāng)、儀器校準不當(dāng)、血糖儀故障等[2]。

HbA1c 是衡量過去8~12 周平均血糖狀況的常用指標，也是被公認為評價血糖控制的核心指標，可作為糖尿病診斷、并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測、降糖療效評估的重要依據(jù)。然而，HbA1c 并不能反映即刻血糖水平，也不能反映血糖波動以及實時高血糖和低血糖發(fā)生情況[3]。事實上，具有相似HbA1c 水平的患者可能呈現(xiàn)明顯不同的血糖變化模式。此外，HbA1c 檢測結(jié)果易受與血糖無關(guān)因素的影響，包括貧血、妊娠、血液透析、大量失血、血紅蛋白異常疾病、促紅細胞生成素等[2]。

1.2 連續(xù)血糖監(jiān)測

CGM 被認為是糖尿病患者血糖控制的理想監(jiān)測方式，通過動態(tài)監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度間接反映血糖水平，可提供全天血糖水平變化的完善數(shù)據(jù)參數(shù)，展現(xiàn)連續(xù)、全面的血糖變化圖譜，發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法所探測到的隱匿性高血糖和低血糖，有效覆蓋SMBG 和HbA1c 的監(jiān)測“盲區(qū)”[4]。CGM 臨床應(yīng)用初期主要因其能夠靈敏地監(jiān)測低血糖發(fā)生被廣泛應(yīng)用于1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的血糖監(jiān)控和管理中，后隨著設(shè)備的更新和普及被逐漸應(yīng)用于2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的血糖管理中。目前CGM 共分為3 類，即回顧性CGM、實時CGM（real-time CGM，rtCGM）及掃描式CGM（intermittently scanned CGM，isCGM），臨床醫(yī)生可依據(jù)不同CGM 的特點及適用人群，幫助患者選擇合適的類型使用。

隨著CGM 技術(shù)的不斷革新，新的CGM 設(shè)備從精度、舒適度、傳感器壽命、高/低血糖預(yù)警功能等方面均有很大改善，為糖尿病患者的血糖控制帶來了靈活性和便利性，從而改善了患者滿意度以及對CGM 使用和藥物治療的依從性[2]，同時也推動了CGM 在糖尿病管理中的廣泛應(yīng)用，2020 年CGM 被美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）推薦擴展應(yīng)用于T2DM 患者的血糖管理[5]。最新公布的2023 版ADA《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標準》[6]中，CGM 首次被納入以患者為中心的血糖管理決策環(huán)，在血糖管理中的地位獲得進一步提升。

2 連續(xù)血糖監(jiān)測在糖尿病管理應(yīng)用中的優(yōu)勢

CGM 自問世以來積累了大量的研究數(shù)據(jù)和臨床使用經(jīng)驗。CGM 產(chǎn)生的血糖數(shù)據(jù)對于指導(dǎo)糖尿病患者平穩(wěn)控糖、降低低血糖和血糖變異性、改善臨床結(jié)局、提高治療滿意度等方面均存在益處。與SMBG相比，采用CGM 的T1DM、T2DM 患者HbA1c 分別降低0.5%（P＜0.001）和0.4%（P=0.02）[7-8]。Karter 等[9]研究顯示，采用CGM 能帶來更積極的HbA1c 改善，血糖達標（HbA1c＜7%）率可提高9.6%。在T1DM 確診后，盡早啟動CGM 有利于HbA1c 持續(xù)改善[10]。其他臨床研究也報告了類似結(jié)論，涵蓋了不同的人群類別，包括從兒童到成人，從T1DM、T2DM 到妊娠期糖尿病患者[11]。

CGM 在降低低血糖發(fā)生率方面較SMBG 更為有效，尤其對于使用胰島素或磺脲類藥物治療致低血糖風(fēng)險較高的T2DM 患者[12]。多項針對rtCGM的真實世界研究表明，糖尿病患者的低血糖或嚴重低血糖事件顯著減少[13-14]。CGM 還有助于及時識別門診無癥狀低血糖[15]，降低院內(nèi)復(fù)發(fā)性低血糖[16]，減少長期低血糖的潛在危害；同時適度減少低血糖恐懼，增強降糖治療信心，繼而降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險[17]。

CGM 在降低兒童、成人血糖變異性方面發(fā)揮著重要作用。近期一項針對227 例T1DM 兒童的多國、前瞻性、觀察性、真實世界隊列研究結(jié)果顯示，CGM 組患者的血糖變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）顯 著 小 于SMBG 組（39.1%vs46.8%，P＜0.001）[18]。另一項在T1DM 學(xué)齡前兒童中開展的隊列研究表明，CGM 的使用與5 年隨訪期間血糖變異性降低有關(guān)，具體表現(xiàn)為使用CGM期間平均血糖標準差和CV 均顯著減少[19]。一項涉及23 個歐洲糖尿病中心的隨機對照試驗顯示，與SMBG 相比，使用CGM 可顯著減少T1DM 成人的平均血糖波動幅度、血糖標準差、CV、低血糖指數(shù)、血糖風(fēng)險指數(shù)，提示血糖變異性改善有利于糖尿病患者的整體血糖控制以及遠期并發(fā)癥的預(yù)防[20]。多項研究表明，應(yīng)用CGM 能顯著降低T1DM 和T2DM 患者的糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、高血糖高滲狀態(tài)、低血糖昏迷等急性并發(fā)癥的發(fā)生率[21]。一項針對7.4 萬例糖尿病患者的大型回顧性研究顯示，啟動CGM 后因糖尿病急性并發(fā)癥引起的住院事件發(fā)生率顯著下降（T1DM、T2DM 患者分別降低49.0%、39.4%），其中因低血糖昏迷至少住院1 次的患者比例降低35.7%，因DKA 住院的比例降幅高達50%以上[22]。此外，帶警報的CGM 還可以提高糖尿病患者及糖尿病患兒父母對治療的滿意度[7,23]。

自新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）在全球范圍大流行以來，糖尿病合并COVID-19 患者的隔離需求給住院和門診環(huán)境中的血糖管理帶來了新的挑戰(zhàn)。在此新形勢下，CGM 應(yīng)用于糖尿病管理具有明顯優(yōu)勢。據(jù)報道，COVID-19 期間武漢雷神山醫(yī)院建立了基于isCGM監(jiān)測和云平臺聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)的血糖監(jiān)測及管理新模式，實現(xiàn)了遠程血糖管理，降低了醫(yī)務(wù)人員暴露風(fēng)險[24]。COVID-19 疫情后，對于感染COVID-19 需要居家隔離的糖尿病患者，通過CGM 實施遠程醫(yī)療是可行的，依然能幫助患者有效控糖[25-26]。

3 連續(xù)血糖監(jiān)測作為糖尿病管理的有效工具

3.1 基于連續(xù)血糖監(jiān)測的血糖指標

CGM 提供的豐富血糖數(shù)據(jù)催生了許多評估血糖水平的新指標，為實現(xiàn)全面血糖控制和優(yōu)化糖尿病管理提供了重要的參考依據(jù)。2017 年，國際糖尿病先進技術(shù)與治療大會制定了CGM 國際共識，首次推薦了14 個參數(shù)作為CGM 標準化報告中的核心指標[27]。2019 年，ADA 專家小組在此基礎(chǔ)上進行簡化，最終選擇在臨床實踐中具有較大實用價值的血糖高于目標范圍時間（time above range，TAR）、血糖目標范圍內(nèi)時間（time in range，TIR）、血糖低于目標范圍時間（time below range，TBR）等10 個核心CGM 指標納入指南推薦[28]，并沿用至今（見表1）。

表1 CGM 標準化報告參數(shù)[6]Table 1 Standardized CGM metrics

在CGM 衍生的指標中，TIR 由于其簡單直觀和可操作性，在糖尿病臨床護理與治療中具有較高的應(yīng)用價值。TIR 定義為24 h 內(nèi)血糖在目標范圍內(nèi)（通常為3.9 ~ 10.0 mmol · L-1）的時間或所占的百分比，通過反映平均血糖水平和血糖波動，實現(xiàn)對整體血糖控制水平的完整評價，彌補HbA1c 等傳統(tǒng)血糖監(jiān)測指標的不足。2017 年，CGM 國際共識首次建議在臨床研究中，TIR 也應(yīng)作為糖尿病控制的重要報告指標[27]；2020 年，ADA 指南正式納入TIR 作為血糖控制評估指標[5]；2020 年版《中國2型糖尿病防治指南》、2021 年ADA 指南均明確推薦TIR 作為糖尿病患者血糖控制目標之一[28-30]。第83 屆ADA 年會上，來自阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Snethage 等[31]報告了一項橫斷面研究成果，從病理生理學(xué)角度證實了TIR 作為血糖控制指標的可靠性。該研究納入500 例T1DM 患者，測量餐后尿C 肽/肌酐比值（urinary C-peptide/creatinine ratios，UCPCR）作為殘余β 細胞功能的標志物，結(jié)果顯示，較高水平的UCPCR 與TIR 升高顯著相關(guān)（r=0.330，P＜0.001），在校正性別、年齡、血糖和糖尿病病程后，該關(guān)聯(lián)仍然顯著，這也提示基于CGM的TIR 同時能反映糖尿病患者β 細胞功能狀態(tài)，為臨床診療提供更為全面的患者信息。TIR 控制目標應(yīng)視糖尿病患者具體情況進行個體化設(shè)定，一般推薦TIR＞70%，TIR 升高則意味著高/低血糖事件減少，有利于改善糖尿病相關(guān)結(jié)局。

3.2 TIR 的多重臨床價值賦能糖尿病管理

作為一項血糖評估新指標，TIR 的引入對優(yōu)化糖尿病管理具有重要意義。越來越多的研究明確了TIR 的應(yīng)用優(yōu)勢，包括評估整體血糖狀況，預(yù)測多種糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生/發(fā)展風(fēng)險等，為糖尿病患者臨床結(jié)局和糖尿病衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)成本效益的改善提供了新的視角。

3.2.1 TIR 與糖尿病急性并發(fā)癥據(jù)報告，TIR 與糖尿病患者嚴重低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。一項納入7 637 例T2DM 患者的臨床研究顯示，與TIR≤50%的患者相比，TIR＞70%的患者嚴重低血糖事件風(fēng)險降低46%[32]。一項納入515 例T1DM 患者的前瞻性、多中心、觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與未因低血糖或酮癥酸中毒住院的患者相比，因低血糖或酮癥酸中毒住院的患者TIR 顯著下降（63.6%±13.6%vs58.9%±11.3%，P= 0.022），且TIR 是T1DM 患者因低血糖或酮癥酸中毒住院的唯一獨立危險因素，比值比（odds ratio，OR）為0.97（P= 0.021）[33]。

3.2.2 TIR 與糖尿病血管并發(fā)癥近5 年的研究表明，TIR 與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)，在校正HbA1c 后這一關(guān)聯(lián)持續(xù)存在，表明TIR 是糖尿病各種微血管并發(fā)癥的獨立預(yù)測因子[34]。2018 年賈偉平教授團隊首次應(yīng)用CGM 評估TIR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)不同分期DR 患者的患病率隨著TIR 升高而降低（所有P趨勢＜0.001），校正HbA1c 等混雜因素后，TIR 與DR 各分期仍顯著相關(guān)，該研究首次證實了TIR 與T2DM 患者的DR 患病率存在相關(guān)性，且這一關(guān)聯(lián)獨立于HbA1c[35]。隨后，基于糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（diabetes control and complications trial，DCCT）的數(shù)據(jù)同樣證實，TIR 與糖尿病微血管病變顯著相關(guān)，具體表現(xiàn)為TIR 每降低10%，DR 發(fā)生風(fēng)險增加64%、微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險增加40%[36]。相應(yīng)地，隨著TIR 升高，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患病率顯著降低[37]。2020 年一項隨機對照試驗結(jié)果表明，降糖治療引起的TIR 升高與T1DM 患者白蛋白尿減少顯著相關(guān)（P= 0.04）[38]。El Malahi 等[33]在使用rtCGM 的T1DM 患者中的研究證實，TIR 是復(fù)合微血管并發(fā)癥的獨立危險因素（OR = 0.97，P= 0.005）。2023 年ADA 年會報道，TIR 與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的負性關(guān)聯(lián)在一項長達7 年的縱向研究中獲得進一步驗證[39]。

TIR 與糖尿病大血管并發(fā)癥之間相關(guān)性的研究較少。一項研究采用橫斷面分析了2 215 例T2DM患者，基于CGM 得到的TIR 數(shù)據(jù)顯示，頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）異?；颊叩腡IR 水平顯著低于CIMT 正常者，TIR 每升高10%，CIMT 異常風(fēng)險降低6.4%，且TIR 和CIMT 之間的關(guān)聯(lián)與微血管并發(fā)癥的狀態(tài)（DR 或白蛋白尿）無關(guān)，表明TIR 與糖尿病大血管并發(fā)癥相關(guān)[40]。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，TIR 與T2DM 患者下肢動脈粥樣硬化疾?。╨ower extremity atherosclerotic disease，LEAD）風(fēng)險呈負相關(guān)，TIR 每降低10%，LEAD 事件或進展性LEAD 的發(fā)生風(fēng)險增加7%[41]。

3.2.3 TIR 與糖尿病神經(jīng)病變多項研究發(fā)現(xiàn)，TIR與糖尿病周圍或中樞神經(jīng)病變相關(guān)。一項納入105例T2DM 患者的前瞻性、觀察性隊列研究顯示，TIR 越低，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的發(fā)生率越高，TIR 每降低10%，DPN 的發(fā)生風(fēng)險增加25%[42]。另一項在740例T2DM 患者中開展的橫斷面研究，根據(jù)TIR 將患者分為低TIR（≤53%）、中等TIR（54% ~ 76%）和高TIR（≥77%）3 組，評估TIR 與神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)（神經(jīng)傳導(dǎo)速度、波幅、潛伏期）之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，隨著TIR 增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度和振幅的復(fù)合Z 分數(shù)顯著升高，潛伏期的復(fù)合Z 分數(shù)顯著降低，校正混雜因素后，TIR 較高與周圍神經(jīng)功能較好獨立相關(guān)，提示TIR 可能作為篩選DPN 高危人群的一種潛在標志物[43]。此外，TIR 降低與DPN 患者的多種疼痛、中度/重度疼痛的風(fēng)險增加顯著相關(guān)（P＜0.05）[44]。應(yīng)用CGM 評估TIR 與T2DM 患者心臟自主神經(jīng)病變（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）之間的相關(guān)性研究顯示，隨著TIR 升高，伴有CAN 或嚴重CAN 的患者比例顯著降低[45]。

3.2.4 TIR 與其他臨床結(jié)局一項針對6 225 例中國T2DM 患者的前瞻性隊列研究顯示，中位隨訪6.9 年，隨著TIR 降低，全因死亡風(fēng)險（P趨勢＜0.001）和心血管疾病死亡風(fēng)險（P趨勢= 0.015）均顯著升高，與TIR＞85%的患者相比，TIR≤50%的患者全因死亡和心血管疾病死亡風(fēng)險分別增加83%、85%[46]。在妊娠糖尿病患者中，與TIR≤70%的患者相比，TIR＞70%患者的新生兒重癥監(jiān)護室住院風(fēng)險（P=0.035）和呼吸窘迫綜合征風(fēng)險（P= 0.012）顯著更低，住院時間顯著更短（P= 0.012），產(chǎn)婦發(fā)展為高血壓疾病的風(fēng)險（P= 0.04）和重度先兆子癇的風(fēng)險（P= 0.04）也顯著更低[47]。此外，與TIR＞70%的T2DM 患者相比，TIR≤70%的T2DM 患者癌癥死亡風(fēng)險增加32%，TIR 每降低10%，癌癥死亡風(fēng)險增加7%[48]。

3.2.5 TIR 的成本效益以TIR 作為糖尿病血糖管理指標具有成本效益，從長遠來看可減輕患者醫(yī)療負擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，將TIR 從≤50%增加到51% ~ 70%、71% ~ 85% 和＞85%，質(zhì)量調(diào)整生命年（qualityadjusted life years，QALYs）也隨之增加，分別增加至1.12、1.39 和2.53[49]。據(jù)IQVIA 關(guān)于TIR 的白皮書報告，在美國T1DM 和T2DM 患者中，如果平均TIR 達到70%甚至80%，估計10 年內(nèi)醫(yī)療成本可節(jié)約21 億~ 97 億美元[50]。該報告還指出，對于T2DM 患者，血糖越高，改善TIR 所帶來的成本收益越大?；€HbA1c＜7%的患者TIR 升高5%，估計10 年內(nèi)每人可節(jié)約成本20 美元，而基線HbA1c＞8%的患者TIR 升高5%，估計10 年內(nèi)每人可節(jié)約成本1 470 美元，相差近74 倍。因此，TIR 監(jiān)測及基于TIR 的臨床干預(yù)措施可能更適用于血糖控制不佳的糖尿病患者，兼具健康獲益和成本效益。

3.3 臨床常用降糖藥物對TIR 的改善

TIR 逐漸成為臨床中用來評價血糖控制情況的核心參數(shù)，在降糖藥物療效評估方面，TIR 顯示出臨床應(yīng)用優(yōu)勢，越來越多的降糖藥物研究人員開始關(guān)注TIR 的改善，以評估其在血糖波動及低血糖發(fā)生風(fēng)險方面的改善，并結(jié)合傳統(tǒng)血糖檢測指標全面展現(xiàn)其特點。新近公布的多項臨床研究應(yīng)用CGM進行血糖監(jiān)測，結(jié)果表明，雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4 抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑等常見口服降糖藥物能顯著提高TIR，在一定程度上改善了血糖波動，延長血糖達標時間至或接近70%[51-54]。可以預(yù)見，以TIR 作為降糖藥物療效評估指標，將進一步優(yōu)化當(dāng)前以HbA1c 為主和簡單針對控制FPG 和PPG 的評估體系，為糖尿病患者血糖精細化管理提供更為完善的信息。

4 大數(shù)據(jù)分析和人工智能助推TIR 應(yīng)用于糖尿病管理

4.1 TIR 廣泛應(yīng)用的挑戰(zhàn)

CGM 是TIR 數(shù)據(jù)獲取最直接途徑，但由于CGM 結(jié)果解讀往往需要專業(yè)支持，且價格昂貴，操作相對傳統(tǒng)血糖監(jiān)測設(shè)備繁瑣，在臨床試驗中也受多因素限制，CGM 設(shè)備臨床實踐應(yīng)用有限。長期的CGM 設(shè)備佩戴會直接影響試驗方案設(shè)計，進而為臨床研究的結(jié)果帶來諸多不確定性，且在大型臨床研究中佩戴設(shè)備的時間會直接影響研究的成本和數(shù)據(jù)的準確度，而不同研究間不同CGM 使用設(shè)備和型號的差異也往往使得結(jié)果難以橫向?qū)Ρ?。盡管CGM被臨床專家作為更加精準的血糖監(jiān)測手段所推薦，但CGM 設(shè)備在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)和臨床研究中的應(yīng)用仍將面臨許多挑戰(zhàn)，這也是廣泛采用TIR 作為代表血糖控制指標的主要障礙。美國真實世界T1D Exchange 研究最新登記注冊數(shù)據(jù)顯示，截至2022年仍有47%的T1DM 患者未使用CGM[55]。鑒于此，目前不少研究者轉(zhuǎn)而探索TIR 與各種臨床生物標志物相關(guān)數(shù)據(jù)的關(guān)系，試圖在CGM 數(shù)據(jù)不可及時，通過新的模型和算法技術(shù)推斷TIR 值。

4.2 TIR 與HbA1c 的相關(guān)性

TIR 與HbA1c 具有良好的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，TIR 70% 對 應(yīng) 的HbA1c 為7%[56]。Beck 等[57]在T1DM 患者中評估TIR 與HbA1c 的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，TIR 每升高10%，HbA1c 下降約0.5%。針對T1DM 和T2DM 患者18 項研究的分析顯示，TIR與HbA1c 具有明確的對應(yīng)關(guān)系，兩者之間存在顯著的線性負相關(guān)（R= -0.84；R2= 0.71），線性方程為TIR = -12.762×HbA1c+155.4，TIR 每 升 高10%，HbA1c 下降0.8%[58]。盡管基于此線性關(guān)聯(lián)可以實現(xiàn)HbA1c 與TIR 的轉(zhuǎn)換，從而在TIR 不可及時估算TIR 值，但該轉(zhuǎn)換關(guān)系的科學(xué)可解釋性、實用性和準確性還有待驗證。

4.3 TIR 與FPG、PPG 的相關(guān)性

FPG 和PPG 控制同樣影響TIR 水平。Liao 等[59]匯總了1 572例接受胰島素治療的T2DM患者數(shù)據(jù)，評估TIR 與FPG、PPG 的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG 每降低1 mmol · L-1，TIR 升 高6.5%（P＜0.000 1）；PPG每降低1 mmol · L-1，TIR 升高5.3%（P＜0.000 1）。TIR 相較于基線變化的敏感性分析顯示，F(xiàn)PG 和PPG 每降低1 mmol · L-1，TIR 升高更多，分別達7.1%、6.6%，表明FPG 和PPG 與TIR 存在顯著相關(guān)性。該研究結(jié)果證明了采用FPG 和PPG 估算TIR 值的潛力，但尚需證據(jù)支持。

4.4 TIR 預(yù)測模型

TIR 作為具有反映血糖波動狀態(tài)和平均血糖變化的復(fù)合指標，能夠反映SMBG 中的點血糖和HbA1c 中所包含的信息。僅從HbA1c、FPG、PPG等單一血糖值預(yù)估TIR 的方法往往因其數(shù)據(jù)和信息維度的局限性而難以有效和準確地估計或預(yù)測TIR。因此研究人員越來越多的趨向于考慮納入多種不同維度的血糖指標及其組合的線性或非線性回歸模型對TIR 進行探索性估計。Desouza 等[60]在一項24 周內(nèi)評估TIR 與4 種SMBG 血糖檢測值（糖化白蛋白、果糖胺、平均血糖和HbA1c）之間Pearson 線性相關(guān)性的研究結(jié)果顯示，糖化白蛋白是短期估算TIR 的有效因子，可彌補僅使用HbA1c 測量的2 ~ 3 個月血糖水平與CGM 或SMBG 提供的每日信息之間的差距。近期Sun 等[61]和Ma 等[62]建立的TIR 預(yù)測模型在2023 年ADA 年會上引起了很大關(guān)注，該模型揭示了多變量機器學(xué)習(xí)模型在TIR估算上的可行性，模型通過中國T2DM 人群的3 個臨床常見的血糖檢測值（HbA1c、FPG、PPG）以及隨機森林算法構(gòu)建了對TIR 值的計算模型，并揭示了在不同人群中TIR 與這些傳統(tǒng)血糖檢測值的非線性關(guān)系。同時，該模型的應(yīng)用使得不同臨床研究可以產(chǎn)生在同一環(huán)境下的TIR 值和橫向比對，在一定程度上解決了因不同的CGM 設(shè)備帶來的TIR 不穩(wěn)定的問題。表2 列舉了目前臨床常見口服降糖藥在Ⅲ期注冊臨床研究中患者治療前后的FPG、PPG 及HbA1c 數(shù)值變化[63-70]。由上述參數(shù)計算出的TIR 值顯示FPG、PPG 和HbA1c 的非線性關(guān)系，以及藥物治療帶來的TIR 改善程度（ΔTIR，見圖1）與PPG基線指標密切相關(guān)，提示在T2DM 患者中控制餐后高血糖對血糖波動改善的重要意義。

圖1 口服降糖藥物（單藥或聯(lián)合二甲雙胍）對TIR 的改善Figure 1 TIR improved by oral antidiabetic drugs (monotherapy or combined therapy with metformin)

表2 不同口服降糖藥用藥后的血糖及TIR 變化模型估計值Table 2 Model estimates of changes in blood glucose and TIR following administration of different oral antidiabetic drugs

5 結(jié)語與展望

血糖監(jiān)測對于糖尿病及其并發(fā)癥的管理具有重要的作用，集無創(chuàng)、便捷、準確等多重優(yōu)勢于一體的CGM 必將與SMBG、HbA1c 一起成為糖尿病綜合管理全程中的血糖監(jiān)測手段。TIR 作為血糖評估新指標，可以提供更多血糖控制質(zhì)量的信息，與低血糖發(fā)生、血管并發(fā)癥、神經(jīng)病變及死亡等糖尿病相關(guān)不良預(yù)后密切相關(guān)，監(jiān)測TIR 不僅可以改善糖尿病患者臨床結(jié)局，還兼具成本效益的優(yōu)化。以臨床大數(shù)據(jù)為依托的TIR 計算技術(shù)會在臨床應(yīng)用中不斷優(yōu)化，與傳統(tǒng)血糖監(jiān)測指標互為補充，形成覆蓋“點（HbA1c）、線（SMBG）、面（CGM）”不同維度的全方位血糖監(jiān)測體系，促進糖尿病患者個性化和遠程化血糖管理。