代謝組學(xué)在缺血性腦卒中診斷和中藥治療研究中的應(yīng)用進(jìn)展

陳怡華，呂文欣，李藝，李萍

（中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室，江蘇 南京 210009）

腦卒中又稱腦血管意外，是由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導(dǎo)致腦組織受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高的特點[1]。全球疾病負(fù)擔(dān)研究的系統(tǒng)分析顯示：在全球范圍內(nèi)，腦卒中是引起死亡的第二大原因，占總死亡人數(shù)的11.6%；同時也是引起殘疾的第三大原因[2-3]。腦卒中嚴(yán)重威脅了人類的生命安全和生活質(zhì)量，帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。腦卒中包括缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）和出血性腦卒中（cerebral hemorrhagic stroke，CH），其中IS 的發(fā)病率更高，占腦卒中總數(shù)的60% ~ 80%[4]。因此，研究IS 的病理生理過程，建立完善的IS 預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后體系具有重要的意義。

代謝組學(xué)是系統(tǒng)性研究代謝物的一種手段，通過研究內(nèi)源性代謝產(chǎn)物種類、數(shù)量的改變及其變化規(guī)律，可以全面地表征生物體整體功能狀態(tài)的變化。目前，代謝組學(xué)已廣泛應(yīng)用于生理病理過程研究[5]、疾病診療[6-7]、藥物機(jī)制研究[8-9]等領(lǐng)域，并取得了矚目成果。在對于IS 的研究中，代謝組學(xué)可發(fā)現(xiàn)IS生物標(biāo)志物，有助于IS 的快速準(zhǔn)確診斷；代謝組學(xué)還適用于中藥治療IS 的研究中，有助于揭示中藥治療IS 的藥效物質(zhì)、配伍原理和作用機(jī)制，推動IS診治體系的進(jìn)一步發(fā)展（見圖1）。本文就近年來代謝組學(xué)在IS 診斷和中藥治療研究中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，以期為IS 診治體系的進(jìn)一步發(fā)展提供參考。

圖1 代謝組學(xué)在缺血性腦卒中診斷和中藥治療研究中的應(yīng)用Figure 1 Application of metabolomics in diagnosis and treatment of ischemic stroke with traditional Chinese medicine

1 文獻(xiàn)檢索與分析

以“metabolomics”或“metabonomics”或“metabolome”或“metabolic profile”和“stroke”或“cerebral ischemia”或“cerebrovascular accident”為關(guān)鍵詞，在PubMed和Web of Science 數(shù)據(jù)庫篩選2011 年1 月至2022年4 月發(fā)表的文獻(xiàn)，排除綜述、評論、會議記錄等，共得到118 篇對于IS 進(jìn)行代謝組學(xué)研究的實驗性文章。

對上述118 篇文獻(xiàn)的基本信息進(jìn)行初步整理與分析，統(tǒng)計了發(fā)表時間、研究對象、研究方式、分析平臺、生物樣本、研究設(shè)計等信息，繪制了IS 代謝組學(xué)研究文獻(xiàn)統(tǒng)計分析圖。IS 代謝組學(xué)的研究呈逐年增多的趨勢（見圖2A），其中52 篇文章使用IS 患者的樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，65 篇文章分析了IS 動物模型產(chǎn)生的樣本，1 篇文章對IS 患者和動物樣本同時進(jìn)行了分析[10]。IS 代謝組學(xué)研究中，研究方式以非靶向研究居多，部分文獻(xiàn)使用了靶向研究方式或非靶向結(jié)合靶向研究；研究平臺以液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）為主，其次是核磁共振（NMR）。從IS 患者中獲得的研究樣本多為血液，部分為尿液，個別文獻(xiàn)對腦血栓組織進(jìn)行了代謝組學(xué)分析[11-12]。對IS 動物模型進(jìn)行的代謝組學(xué)研究中，血液、腦組織是使用較多的樣本，尿液、腦脊液也得到一定的研究（見圖2B）。

圖2 缺血性腦卒中代謝組學(xué)研究文獻(xiàn)統(tǒng)計分析圖Figure 2 Statistical analysis of literature on metabolomics for ischemic stroke

對IS 患者進(jìn)行代謝組學(xué)研究的52 篇文章中，有18 篇就IS 的診斷進(jìn)行了研究討論[13-30]，13 篇形成了用于IS 診斷的生物標(biāo)志物模型（見表1）。對IS 動物模型進(jìn)行代謝組學(xué)研究的65 篇文章中，有46 篇與中藥活性成分、中藥提取物或中藥制劑治療IS 相關(guān)。

表1 代謝組學(xué)在缺血性腦卒中診斷研究中的應(yīng)用Table 1 Application of metabolomics in diagnosis and treatment of ischemic stroke

2 代謝組學(xué)在缺血性腦卒中診斷研究中的應(yīng)用

由于IS 發(fā)病后病情緊急、病灶隱匿，對IS 患者進(jìn)行快速準(zhǔn)確的評估、診斷和再灌注治療至關(guān)重要。目前，IS 的臨床診斷主要依靠對患者病史、身體詢問，以及通過計算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、經(jīng)顱多普勒超聲等手段對神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行檢查[31]。然而，這些檢查過程復(fù)雜、耗時長、成本高，并且由于患者的病情緊急可能無法及時進(jìn)行，可用性有限。

腦缺血會導(dǎo)致腦組織局部代謝和全身代謝的改變，為IS 的診斷提供了新的思路。通過代謝組學(xué)識別和監(jiān)測IS 過程中存在的生物標(biāo)志物，將有助于IS的診斷、預(yù)后和治療策略的制定。如表1 所示，已有多項基于IS 患者的代謝組學(xué)研究，并報告了一系列與IS 診斷相關(guān)的生物標(biāo)志物。

2.1 代謝組學(xué)用于發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中診斷生物標(biāo)志物

在急性腦卒中的情況下，理想的生物標(biāo)志物將能夠準(zhǔn)確、快速、客觀地診斷疾?。淮x組學(xué)能以高通量方式檢測到可以穿過血腦屏障的代謝物，是發(fā)現(xiàn)IS 生物標(biāo)志物的有力工具。

Jiang 等[13]使用超高效液相色譜-飛行時間質(zhì)譜（UPLC-TOF-MS）獲得了67 名IS 患者和62 名健康對照者（normal control，NC）的血清代謝譜；通過多變量統(tǒng)計分析，將單碳循環(huán)中的一系列內(nèi)源性代謝物如葉酸、半胱氨酸、S-腺苷同型半胱氨酸和氧化型谷胱甘肽，確定為IS 的潛在生物標(biāo)志物；建立了基于偏最小二乘-K 最近鄰算法（PLS-KNN）的預(yù)測模型來區(qū)分IS 患者和NC，平均準(zhǔn)確率達(dá)到100%。Liu 等[14]對包含80 個人血清樣本（40 個IS和40 個NC）的訓(xùn)練集進(jìn)行全局代謝分析，確定了26 種代謝物的顯著變化。在此基礎(chǔ)上，使用多種算法過程建立了一種由絲氨酸、異亮氨酸、甜菜堿、PC（5∶0/5∶0）和LPE（18∶2）組成的IS 生物標(biāo)志物模型，表現(xiàn)出將IS 與NC 區(qū)分開的潛力。在訓(xùn)練集和測試集中，該模型受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面 積（area under curve，AUC）分別為0.988 和0.971，模型的敏感性和特異性較好。Wang 等[15]招募了40 名IS患者和29 名性別年齡匹配的NC，進(jìn)行血清代謝組學(xué)研究。該研究結(jié)果顯示，與NC 相比，IS 患者血清代謝譜表現(xiàn)出顯著的擾動，主要與氨基酸代謝相關(guān)；酪氨酸、乳酸和色氨酸被篩選為一組潛在的IS生物標(biāo)志物，具有通過分類和回歸樹（classification and regression tree，CRT）診斷IS 的高精度（91.7%）表現(xiàn)。Huang 等[16]對30 名IS 患者和17 名NC 的血漿樣品進(jìn)行UPLC-Q/TOF-MS 分析，獲得了8 種IS 生物標(biāo)志物，包括鞘氨醇、2-酮丁酸、十四烷二酸、二十二碳三烯酸、谷氨酰胺、植物鞘氨醇、LPE（0∶0/22∶0）和焦谷氨酸。ROC 結(jié)果顯示，8 個生物標(biāo)志物的AUC 均大于0.7，用于IS 早期診斷的準(zhǔn)確率、特異性和敏感性均較高。Sun 等[17]從30個IS 和30 個NC 血清代謝譜中，鑒定出12 種具有顯著變化的代謝物。對這些代謝物的多元邏輯回歸分析研究顯示，尿酸、鞘氨醇和腎上腺素乙醇酰胺被篩選為IS 的潛在生物標(biāo)志物，三者構(gòu)成的模型ROC 曲線的AUC 為0.941。

改革開放以來，農(nóng)村發(fā)生了翻天覆地的變化，越來越多的中青年勞動力涌入城市發(fā)展，然而他們的孩子卻在農(nóng)村成了“留守兒童”。留守兒童問題已成為全社會關(guān)注的關(guān)乎中國未來和諧發(fā)展的重要問題，亟待解決。希望通過這篇調(diào)查研究，能夠給人們一些啟示，喚起全社會對義務(wù)教育階段農(nóng)村留守兒童的重視，使農(nóng)村孩子的教育問題得到改善。

使用MetaboAnalyst 工具對已報道的IS 診斷生物標(biāo)志物進(jìn)行代謝途徑分析（見圖3），顯著富集到氨酰-tRNA 生物合成，甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝及半胱氨酸和蛋氨酸代謝等代謝途徑中，這些代謝途徑與IS 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。代謝組學(xué)研究為IS 的病理過程和臨床診斷提供了新的見解，建立的生物標(biāo)志物模型具有臨床應(yīng)用的潛力，為未來IS的診斷或治療策略的開發(fā)提供了基礎(chǔ)。

圖3 用于缺血性腦卒中診斷的生物標(biāo)志物的代謝途徑分析圖Figure 3 Pathway analysis of biomarkers for ischemic stroke diagnosis

2.2 代謝組學(xué)用于區(qū)分缺血性腦卒中和相似疾病

IS 與CH 通常具有一些共同的臨床表現(xiàn)，例如偏癱、失語和其他神經(jīng)功能缺損等；在循環(huán)代謝中也有相似的特征，比如精氨酸水平升高。然而，IS和CH 的病理起源不同，治療策略差異也很大，甚至截然相反。因此，由于發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后的顯著差異，對IS 與具有相似癥狀的疾病進(jìn)行快速準(zhǔn)確地區(qū)分和診斷至關(guān)重要。

Hu 等[23]靶向測定了129 名IS 患者和73 名CH患者干血斑樣品中氨基酸和肉堿的含量。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與CH 相比，IS 患者血液中天冬酰胺、瓜氨酸、亮氨酸等多個氨基酸含量顯著升高。該模型包含天冬酰胺、甲基巴豆酰肉堿、精氨酸/鳥氨酸、纈氨酸/苯丙氨酸和組合肉堿/瓜氨酸6 個參數(shù)，AUC 為0.873，并且在40 名IS 患者的獨立集合中，準(zhǔn)確預(yù)測率達(dá)到79.07%。這些結(jié)果表明，量化6 種氨基酸和6 種肉堿代謝物對于區(qū)分IS 和CH 具有一定的幫助。Sun 等[24]對38 名診斷明確的IS 患者和46 名有眩暈頭痛癥狀的非卒中患者進(jìn)行了靶向代謝組學(xué)研究，共測量了58 種代謝物，通過模式識別算法進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)?；鈮A是區(qū)分IS 和眩暈患者的主要代謝物，精氨酸及尿素循環(huán)代謝物對IS 和眩暈患者的區(qū)別也有一定的貢獻(xiàn)?；跀?shù)據(jù)模式重組的特征，使用二元邏輯模型建立了包含精氨酸、精氨酸/鳥氨酸、瓜氨酸/精氨酸、十八碳烯酰肉堿、羥基丁酰肉堿和棕櫚酰肉堿在內(nèi)的生物標(biāo)志物模式，在IS 鑒別診斷中AUC 為0.89。Tiedt 等[25]研究了早期代謝變化在區(qū)分IS 和卒中模擬?。╯troke mimics，SM）中的效用，結(jié)果表明對稱二甲基精氨酸、不對稱二甲基精氨酸、硫酸孕烯醇酮和腺苷在區(qū)分IS 患者和SM 患者方面表現(xiàn)出很高的準(zhǔn)確性。這4 個代謝物在驗證樣本中AUC 為0.90，甚至優(yōu)于常規(guī)診斷中使用的多模式顱腦CT（AUC =0.80）。

這些研究為區(qū)分IS 和其他具有相似癥狀的疾病提供了新的依據(jù)，上述氨基酸和肉堿的含量與比例在IS 快速準(zhǔn)確的鑒別診斷中具有潛在的應(yīng)用價值。

3 代謝組學(xué)在中藥治療缺血性腦卒中研究中的應(yīng)用

組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）是目前唯一獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于急性IS 患者的治療劑，然而t-PA 在使用中存在治療窗狹窄的局限性、再灌注損傷引起的不良反應(yīng)和出血轉(zhuǎn)化等潛在風(fēng)險[32-33]。目前，臨床上尚無用于IS 綜合治療的有效藥物，尋找和發(fā)展抗IS 的有效藥物和治療策略迫在眉睫。中藥具有多成分、多靶點、多途徑的作用特點，在綜合治療IS 方面具有顯著優(yōu)勢[34-36]。多種中藥（如丹參、川芎等）、中藥復(fù)方[如黃連解毒湯（Huang-Lian-Jie-Du-Decoction，HLJDD）、補(bǔ)陽還五湯等]、中成藥[如安宮牛黃丸、七十味珍珠丸（Qishiwei zhenzhu pills，QSW）等]和中藥提取物（如銀杏葉提取物、蒺藜總皂苷等），已被報道可以通過抗炎、抗氧化、抗凋亡、抑制興奮毒性等途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，改善IS 引起的腦損傷[37-39]。這些中藥在臨床應(yīng)用中療效顯著，但藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制尚不夠明確，限制了其進(jìn)一步的發(fā)展。

代謝組學(xué)能夠從整體水平研究病理狀態(tài)下和藥物干預(yù)后內(nèi)源性代謝物種類、數(shù)量的改變及其變化規(guī)律，從而系統(tǒng)地解析疾病發(fā)生發(fā)展與藥物治療作用的復(fù)雜機(jī)制。代謝組學(xué)集整體性、動態(tài)性、綜合性分析于一體，符合中醫(yī)藥治療的整體觀、辯證觀，在中藥治療IS 的研究中應(yīng)用愈來愈多。

3.1 代謝組學(xué)用于中藥治療缺血性腦卒中的藥效物質(zhì)研究

中藥藥效物質(zhì)研究是闡釋中藥整體功效及作用本質(zhì)的核心環(huán)節(jié)，在開發(fā)中藥相關(guān)產(chǎn)品、指導(dǎo)中藥臨床應(yīng)用等方面具有重要意義，代謝組學(xué)在中藥的整體作用評價和藥效物質(zhì)研究中具有潛力和適用性[40]。HLJDD 由黃連、黃芩、黃柏和梔子4 味中藥組方構(gòu)成，是著名的清熱解毒方劑，已在中國和亞洲其他國家的中醫(yī)臨床實踐中用于治療IS。Zhang 等[41]為探討HLJDD 中4 味中藥治療IS 的最佳藥物比例和協(xié)同機(jī)制，采用正交實驗設(shè)計，使用全局代謝組學(xué)結(jié)合相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析的方法，證明HLJDD 的最佳比例為6（黃連）∶4（黃芩）∶1（黃柏）∶3（梔子）。代謝組學(xué)的綜合效應(yīng)評價和病理指標(biāo)評估均顯示出，這一配伍比例對大鼠大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型具有最強(qiáng)的治療效果。

Zhang 等[42]使用代謝組學(xué)的方法進(jìn)一步探討HLJDD 和其中3 個主要成分黃連素、黃芩苷和梔子苷對IS 的治療作用和機(jī)制。通過使用質(zhì)子核磁共振（1H-NMR）的代謝組學(xué)方法描繪了MCAO 大鼠血清和腦提取物的代謝譜變化，結(jié)合相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析，揭示了HLJDD、黃連素、黃芩苷和梔子苷通過改善代謝紊亂和調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、神經(jīng)元自噬和炎癥反應(yīng)來治療IS 的有效性。該研究初步證明了黃連素、黃芩苷和梔子苷是HLJDD 發(fā)揮抗IS 作用的部分藥效物質(zhì)，基于這三者的抗IS 藥物具有開發(fā)潛力。

3.2 代謝組學(xué)用于中藥治療缺血性腦卒中的配伍原理研究

冰片是一味芳香開竅中藥，具有芳香走竄、引藥上行的作用特點。在IS 等心腦血管疾病的治療中，冰片常與其他中藥配伍使用，形成了麝香-冰片、丹參-冰片、川芎-冰片等君使配伍組合，開發(fā)了醒腦靜注射液、丹參片、速效救心丸等多種藥物。代謝組學(xué)研究有助于探討君使藥對的配伍機(jī)制，為中藥治療IS 的配伍原理和引經(jīng)理論提供了研究思路和方法。李歡等[44]基于氣相-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）的代謝組學(xué)獲得了麝香-冰片配伍干預(yù)腦缺血再灌注大鼠的血漿代謝物圖譜，從代謝調(diào)節(jié)的角度初步揭示了麝香-冰片配伍發(fā)揮腦保護(hù)作用的潛在機(jī)制。與MCAO 大鼠相比，麝香-冰片配伍給藥后血漿中類脂類和氨基酸類代謝物的含量明顯升高，總體血漿代謝表型往正常大鼠代謝狀態(tài)的方向發(fā)生改變；表明麝香-冰片配伍干預(yù)能調(diào)節(jié)MCAO 大鼠的氨基酸代謝途徑，并糾正整體代謝網(wǎng)絡(luò)的紊亂，為麝香-冰片配伍治療IS 提供了科學(xué)依據(jù)。Duan 等[45]進(jìn)行了代謝組學(xué)結(jié)合病理學(xué)研究，評價了丹酚酸B 及丹酚酸B-冰片的神經(jīng)保護(hù)作用，并初步闡述了丹酚酸B-冰片配伍的科學(xué)內(nèi)涵和作用機(jī)制。該研究表明，丹酚酸B 可通過改善能量代謝、脂質(zhì)代謝、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激來改善MCAO 引起的腦缺血損傷；冰片配伍可以增強(qiáng)丹酚酸B 的神經(jīng)保護(hù)作用，其作用可能與減弱腦缺血大鼠鞘脂代謝途徑有關(guān)。

刺五加和天麻均是廣泛用于治療IS 的中藥。通過數(shù)據(jù)挖掘和基于德爾菲法的專家問卷調(diào)查分析，Zhou 等[46]發(fā)現(xiàn)刺五加-天麻組合具有治療IS 的臨床和藥用價值；但刺五加配伍天麻的聯(lián)合治療IS 的效果并未得到驗證，作用機(jī)制也尚不明確。Lin 等[47]通過進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)與代謝組學(xué)的結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，刺五加-天麻可以通過靶向調(diào)節(jié)苯丙氨酸代謝、嘧啶代謝、鞘脂代謝和蛋氨酸代謝等途徑來預(yù)防大鼠腦缺血再灌注損傷，為刺五加和天麻的功效與配伍使用提供了數(shù)據(jù)支撐，為刺五加-天麻的進(jìn)一步組合開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

3.3 代謝組學(xué)用于中藥治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制研究

中藥具有多成分、多靶點、多途徑的治療特點，中藥的整體性作用在單一機(jī)制的藥理模型和分子水平上難以得到全面的展示。代謝組學(xué)通過分析內(nèi)源性代謝物的變化規(guī)律，篩選與疾病和藥物作用相關(guān)聯(lián)的代謝標(biāo)志物及代謝途徑，在揭示中藥治療疾病的作用機(jī)制方面具有重要作用。

Li 等[48]使用1H-NMR 的代謝組學(xué)方法探討了何首烏對MCAO 大鼠的保護(hù)作用，并闡明其潛在作用機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)IS 大鼠腦組織中葡萄糖、蛋氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、富馬酸等代謝物的含量顯著增加，而谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰天冬氨酸（NAA）、煙酰胺、尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-葡萄糖）、抗壞血酸等含量顯著降低；低劑量和高劑量的何首烏治療可部分逆轉(zhuǎn)這些受干擾代謝物的含量變化，提示其可通過調(diào)節(jié)能量代謝和氨基酸代謝、減輕氧化應(yīng)激和炎癥，來改善IS 引起的缺血再灌注損傷。Wang 等[49]通過血漿代謝組學(xué)研究天麻對IS 大鼠的保護(hù)作用和治療機(jī)制，基于UPLC-Q/TOF-MS 檢測到43 種與天麻治療相關(guān)的血漿代謝物。天麻治療后IS 大鼠血漿中花生四烯酸、L-組氨酸、鞘氨醇、胸腺嘧啶、亞精胺和脫氧胞苷的含量發(fā)生顯著回調(diào)，表明天麻可通過調(diào)控花生四烯酸代謝、組氨酸代謝、嘧啶代謝、精氨酸和脯氨酸代謝、鞘脂代謝和甘油磷脂代謝等途徑來改善大鼠腦缺血再灌注損傷。

參歸三圣散（Shengui sansheng san，SSS）是由人參、當(dāng)歸、肉桂配伍組成的中藥名方，用于抗IS 治療已有300 多年的歷史。Luo 等[50]對MCAO大鼠腦脊液進(jìn)行代謝組學(xué)研究，共鑒定出88 種內(nèi)源性代謝物，主要參與檸檬酸循環(huán)、脂肪酸生物合成、氨基酸代謝等代謝途徑。經(jīng)SSS 處理后腦脊液中檸檬酸鹽含量顯著增加，表明SSS 抗IS 機(jī)制可能與檸檬酸循環(huán)有關(guān)。結(jié)合腦組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1、GLUT3）、單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT1）、乙酰輔酶A 合成酶（ACS）和檸檬酸合成酶（CS）的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)SSS 干預(yù)可促進(jìn)檸檬酸循環(huán)，增強(qiáng)葡萄糖的供應(yīng)、運輸和利用，進(jìn)而產(chǎn)生大量的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），改善缺血后腦組織的能量缺乏，發(fā)揮改善神經(jīng)功能的抗IS 作用。腦心通由黃芪、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川芎等16 味中藥組成，臨床上廣泛用于治療腦血管和心血管疾病。Liu 等[51]基于UPLC-Q/TOF-MS 的血漿代謝組學(xué)研究，通過多變量和單變量統(tǒng)計分析，確定了MCAO 大鼠血漿中28 個生物標(biāo)志物，顯著富集到單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝、脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝等途徑。其中，谷氨酰胺、PE（17∶0）和多種溶血磷脂酰乙醇胺水平在腦心通給藥后顯示出回歸正常的趨勢，提示腦心通可能通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝和脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗IS 作用。QSW 是著名的藏藥制劑，由珍珠、檀香、降香、西紅花、牛黃、麝香等加工制成，具有安神鎮(zhèn)靜、通經(jīng)活絡(luò)、調(diào)和氣血、醒神開竅的功效，臨床常用于治療卒中、癲癇等中樞神經(jīng)疾病。QSW 配方復(fù)雜，有效物質(zhì)和作用機(jī)制尚不清楚。Xu 等[52]通過GC-MS 代謝組學(xué)研究了QSW 對大鼠腦缺血再灌注的保護(hù)作用和潛在機(jī)制，共鑒定出甘油、肉豆蔻酸、1-甲基-2-吡咯烷酮等11 種受QSW 影響的血漿差異代謝物，提示QSW 可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、脂肪酸代謝等途徑發(fā)揮保護(hù)大腦、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的抗IS 作用。

除此之外，還有文獻(xiàn)報道了使用代謝組學(xué)研究刺五加葉[53]、黃連解毒湯[54-55]、腦得生[56-57]、苦碟子注射液[58-59]等中藥或中藥制劑治療IS 的潛在作用機(jī)制。

4 結(jié)語與展望

IS 是一種病理機(jī)制復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅了人類的生命安全和生活質(zhì)量。通過代謝組學(xué)的研究，挖掘出了多種用于IS 診斷的生物標(biāo)志物，建立了多個IS 與其他相似疾病區(qū)分的模型，推動了IS 快速、準(zhǔn)確診斷的發(fā)展[60]。代謝組學(xué)還應(yīng)用于單味中藥、中藥藥對及中藥復(fù)方治療IS 的研究中，充分發(fā)掘了中藥抗IS 的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、配伍原理和作用機(jī)制，推動了中藥防治IS 的進(jìn)展。代謝組學(xué)技術(shù)在IS 診斷和中藥治療研究中取得了重要的成果，有助于完善IS 預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后體系的建立。

然而，代謝組學(xué)在疾病和藥物研究中仍有發(fā)展的空間。首先，由于不同的研究者在進(jìn)行代謝組學(xué)研究時使用的檢測技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法存在差異，使得數(shù)據(jù)之間的交流和集成整合變得比較困難。因此，建立標(biāo)準(zhǔn)化的代謝組學(xué)研究流程和完善的代謝物數(shù)據(jù)庫是十分有必要的。其次，代謝組學(xué)只能解決藥物藥效機(jī)制研究中的一部分問題，需要與藥理學(xué)、生物信息學(xué)等其他學(xué)科交叉聯(lián)用來獲得更加全面綜合的理解?！肮δ艽x組學(xué)”通過對差異代謝物及其上下游相關(guān)的酶、基因等進(jìn)行功能驗證，更好地闡釋了生物學(xué)分子本質(zhì)，更全面地反映了機(jī)體的狀態(tài)，為疾病診療及藥物機(jī)制研究提供了新的思路和方法。未來，隨著代謝組學(xué)分析檢測技術(shù)的發(fā)展和數(shù)據(jù)集成整合方法的進(jìn)步，代謝組學(xué)在其他疾病和藥物研究領(lǐng)域中勢必取得更大的進(jìn)展。