胃腺癌罕見轉(zhuǎn)移至鼻腔及鼻竇1例報道

劉瓊，葉雁杰，劉麗江

0 引言

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和致死性。發(fā)生于胃的惡性腫瘤中最常見的組織學(xué)類型是胃腺癌[1]。胃腺癌具有一定的組織學(xué)異質(zhì)性，因此，不同的分類系統(tǒng)將其分為若干亞型。最常用的是Lauren分類和WHO的分型，前者根據(jù)其組織學(xué)表型將胃癌分為腸型、彌漫型和中間型（其中腸型胃癌約占54%，彌漫型約占32%）。越來越多的研究注意到胃癌中低黏附性的類型，具有轉(zhuǎn)移的傾向[2]。胃腺癌的轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后的重要因素，癌細(xì)胞沿著淋巴道轉(zhuǎn)移至胃周淋巴結(jié)并可侵及鄰近臟器，種植轉(zhuǎn)移可及腹膜以及卵巢等。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最長常見的器官是肝臟、肺、骨、腎上腺及腦等[3]，少見及罕見的包括甲狀腺、腋窩淋巴結(jié)及結(jié)腸等器官組織[4-7]。胃癌轉(zhuǎn)移至鼻腔及鼻竇非常罕見，我們發(fā)現(xiàn)一例，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

男，55歲，因無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)涕中帶血3周來江漢大學(xué)附屬醫(yī)院武漢市第六醫(yī)院就診?；颊邿o鼻塞，稍有嗅覺障礙，偶有流清涕，伴有左側(cè)頭痛，頭暈，口唇發(fā)麻，口中無味，無胸悶、心慌等不適。一年半前行胃癌切除手術(shù)及術(shù)后6個療程的化療。入院后檢查，CT提示雙側(cè)蝶竇、篩竇及左側(cè)上頜竇、額竇黏膜增厚，骨質(zhì)未見明顯異常。鼻中隔稍向左偏。鼻咽部軟組織及雙側(cè)咽隱窩未見明顯異常。左側(cè)頂部見新月形無強(qiáng)化低密度影，增強(qiáng)未見明顯異常強(qiáng)化灶。初步診斷：急性侵襲性真菌性鼻竇炎。

手術(shù)所見：上頜竇竇口水腫狹窄，上頜竇膿涕聚集，上頜竇內(nèi)黏膜水腫明顯，切除病變黏膜及分泌物。徹底切除全組篩竇病變黏膜，暴露顱底骨質(zhì)，見顱底骨質(zhì)部分呈蟲噬樣變。暴露嗅裂，見嗅裂黏膜腫脹明顯，切除嗅裂及鼻中隔后端病變黏膜，暴露蝶竇竇口，見蝶竇竇口黏膜水腫明顯及蝶竇內(nèi)干酪樣分泌物聚集，未見顱底骨質(zhì)缺損，切除病變黏膜等組織送病理檢查。

病理檢查所見：送檢的碎組織，呈灰白色，質(zhì)軟，切面可見出血壞死，另見少許骨組織。鏡下見大量成巢狀排列的腫瘤細(xì)胞，浸潤性生長。細(xì)胞核深染，圓形卵圓形。腫瘤細(xì)胞以實(shí)性團(tuán)為主，可見腺樣結(jié)構(gòu)，見圖1～2。血管腔內(nèi)見大量癌栓，見圖3。免疫組織化學(xué)染色，顯示腫瘤細(xì)胞CK7（+）、CK20（-）、CK8/18（+）、Muc-6（-）、Muc5AC（+）、CD34（血管+）、Ki67LI≈80%，見圖4。

圖1 腫瘤細(xì)胞以實(shí)性團(tuán)為主，可見腺樣結(jié)構(gòu) (HE ×100)Figure 1 Tumor cells were dominated by solid masses with adenoid structures (HE ×100)

圖2 腫瘤細(xì)胞巢排列呈腺樣結(jié)構(gòu) (HE ×200)Figure 2 Tumor cell nests were arranged in an adenoid structure (HE ×200)

圖3 血管腔內(nèi)見大量癌栓 (HE ×40)Figure 3 A large number of tumor-cell emboli were seen in the vascular lumen (HE ×40)

圖4 免疫組織化學(xué)染色(×100)結(jié)果示：CK7(+)、CK20(-)、CK8/18(+)Figure 4 Immunohistochemical staining(×100) was performed: CK7(+), CK20(-), and CK8/18(+)

病理診斷：胃低分化腺癌（低黏附性）轉(zhuǎn)移至鼻腔、鼻竇。

2 討論

近年來，胃癌的發(fā)病率雖然有明顯下降，但仍舊是全球最常見的惡性腫瘤之一，并且致死率在惡性腫瘤中列第三位[7-8]。胃癌中約95%的病例是胃腺癌，根據(jù)其發(fā)生的部位（賁門/非賁門）及組織學(xué)類型（腸型及彌漫型）進(jìn)行分類[1]。我國的胃腺癌病例中以腸型居多，可能與幽門螺桿菌感染、吸煙及高鹽的攝入有密切關(guān)系[9]。胃腺癌的轉(zhuǎn)移，包括胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、種植轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，后者最常轉(zhuǎn)移至肝和肺。轉(zhuǎn)移至腦、乳腺、骨及皮膚等部位的預(yù)后均不佳，最低生存期僅6個月[10]。除此之外，近期的文獻(xiàn)報告了更為少見的胃腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例。Lee及Wu等結(jié)合文獻(xiàn)分析，描述了10余例胃癌轉(zhuǎn)移至甲狀腺的病例，腫瘤均為胃腺癌。甲狀腺因其具有快速和豐富的血流，富于高碘和高氧的環(huán)境而成為很難被轉(zhuǎn)移性病變殃及的器官。因此，胃腺癌轉(zhuǎn)移至甲狀腺屬于非常少見的轉(zhuǎn)移方式。胃癌轉(zhuǎn)移至甲狀腺的確診，需要免疫組織化學(xué)染色提供胃腺癌細(xì)胞的標(biāo)志物[4-5]。Zhu等[6]報告了胃腺癌轉(zhuǎn)移至腋窩淋巴結(jié)的罕見情況，這種現(xiàn)象很難用經(jīng)典的淋巴引流途徑來解釋。Zhu等認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)的淋巴引流來自于胸壁的皮下或肋間淋巴管，當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵入胸壁的淋巴管后有可能到達(dá)腋窩淋巴結(jié)。Zhu等在研究中引用Parungo熒光示蹤劑的檢測方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)可以通過直接引流的方式到達(dá)胸壁淋巴結(jié)，然后經(jīng)胸壁淋巴結(jié)至腋窩淋巴結(jié)。由此推測，一種可能是胃癌細(xì)胞通過侵入胸導(dǎo)管，然后侵入血液循環(huán)，通過左鎖骨下靜脈進(jìn)入左鎖骨下淋巴管，并逆行至腋窩淋巴結(jié)；另一種可能是癌細(xì)胞入侵腹壁或胸壁的淋巴管，導(dǎo)致腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因?yàn)槟毾赂贡诘谋砻媪馨凸芟蛳铝魅敫构蓽狭馨徒Y(jié)，臍上淋巴管向上可流入腋窩淋巴結(jié)[6]。Shima等報告了胃腺癌轉(zhuǎn)移至結(jié)腸的病例，排除了胃腸鏡檢查等導(dǎo)致的結(jié)腸轉(zhuǎn)移，經(jīng)過免疫組織化學(xué)染色確定癌細(xì)胞具有胃腺癌的表型而確診[7]。我們經(jīng)過PubMed檢索，輸入關(guān)鍵詞“胃癌”、“鼻腔及鼻竇”、“篩竇”、“鼻竇”、“鼻腔”等，發(fā)現(xiàn)1980—2022年間僅一篇胃癌轉(zhuǎn)移至篩竇的個案報告，患者接受顱面腫瘤切除后4周，死于可能因肝轉(zhuǎn)移而引起的急性肝衰竭[11]。

Owa等提出的胃癌轉(zhuǎn)移至鼻腔的解剖學(xué)基礎(chǔ)是源于Batson（1940年）的研究，椎前靜脈有無數(shù)纏繞的血管，在每一個層面與肋間靜脈、腔靜脈溝通，當(dāng)局部壓力增大時，形成逆向轉(zhuǎn)移[11]。局部解剖學(xué)的進(jìn)展提示，鼻腔及鼻竇有非常豐富的血管，并以薄壁血管為多，為轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生奠定了組織學(xué)基礎(chǔ)。位于椎管外的椎外靜脈叢大致為兩條縱行的靜脈叢，收集來自錐體和臨近肌的血液注入頸深靜脈叢、肋間靜脈、腰靜脈和骶外側(cè)靜脈。位于椎管內(nèi)的椎內(nèi)靜脈叢，分布于各個椎骨骨膜及硬脊膜之間，收集脊髓、椎骨和韌帶的靜脈血，向上與顱內(nèi)的枕竇、乙狀竇、基底叢等吻合。由于椎內(nèi)靜脈叢主要位于椎管內(nèi)，腹部壓力的變化對其影響較小。但是，椎內(nèi)靜脈叢與椎外靜脈叢之間存在廣泛的交通。這些靜脈間存在大量交錯的血管連接，并且血管多缺乏靜脈瓣，導(dǎo)致可能出現(xiàn)血液的反流。椎靜脈叢不僅連接上、下腔靜脈系，而且與顱內(nèi)的血管有直接交通。當(dāng)胸腹部壓力增加時，腫瘤細(xì)胞有可能通過椎外靜脈叢，經(jīng)椎內(nèi)靜脈叢的交通支，以逆行的方式上行[12]。鼻腔深部靜脈可經(jīng)眼靜脈匯入海綿竇，亦可經(jīng)篩靜脈匯入顱內(nèi)的靜脈和硬腦膜竇，如上矢狀竇等，鼻腔淺層的靜脈與其深部的靜脈也存在廣泛的溝通，并且這些血管均普遍缺乏靜脈瓣，有血液逆行的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[13]。因此我們推測，本例胃腺癌轉(zhuǎn)移至鼻腔及鼻竇的機(jī)制，可能是胃癌細(xì)胞經(jīng)過椎靜脈叢上行至顱內(nèi)，再經(jīng)硬腦膜竇逆行至鼻腔及鼻竇，而腫瘤細(xì)胞的低黏附性也成為轉(zhuǎn)移的組織學(xué)基礎(chǔ)。我們追溯該例患者化療期間的臨床癥狀，多次出現(xiàn)嘔吐、劇烈咳嗽等癥狀，這些癥狀可導(dǎo)致胸腹腔內(nèi)壓力的增加，造成血流的逆行。復(fù)習(xí)該例患者胃癌切除標(biāo)本，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞具有明顯低黏附的形態(tài)特征，胃壁黏膜下淋巴管中有大量癌栓形成。轉(zhuǎn)移的胃周淋巴結(jié)中，癌細(xì)胞充滿淋巴竇。上述形態(tài)學(xué)的特點(diǎn)，可能也是促成胃腺癌轉(zhuǎn)移至鼻腔及鼻竇的原因之一。

血清學(xué)診斷是腫瘤診斷的一個重要方面，由于血清學(xué)的檢材容易獲得，有望成為重要的腫瘤診斷方法。但是，目前可用的胃癌血清學(xué)生物標(biāo)志物的特異性和敏感性均較低，限制了臨床的應(yīng)用。近期的研究發(fā)現(xiàn)了一些血清標(biāo)志物，包括IFNGR1、Notch-3、TNFRSF19L、GHR、SLAMF8、FR-8、整合素5、半乳糖凝集素-8、EphA1、表調(diào)節(jié)蛋白和FGF-12等在胃癌中升高[14]，但似乎與早期胃癌的關(guān)系更密切，與轉(zhuǎn)移性及晚期胃癌的關(guān)系尚待證明。此外，在其他腫瘤中上述血清標(biāo)志物也有升高，提示特異性尚不明確。

原發(fā)于鼻腔及鼻竇的各種類型的腺癌約占其原發(fā)性腫瘤的10%～20%，包括唾液腺和非唾液腺腺癌，后者又進(jìn)一步分為腸型（intestinal-type adenocarcinoma, ITAC）和非腸型（non-intestinal-type adenocarcinoma, non-ITAC）[15]。轉(zhuǎn)移至鼻腔及鼻竇的腫瘤比較少見，部位以上頜竇最多，其次是蝶竇、篩竇、額竇等。腎細(xì)胞癌、肺鱗癌、乳腺癌等均可轉(zhuǎn)移至鼻腔及鼻竇，并非罕見。這些腫瘤在形態(tài)學(xué)上有各自能夠辨識的特征，輔以免疫組織化學(xué)染色，病理診斷的難度不大。原發(fā)于鼻腔及鼻竇的ITAC常局限于篩竇（40%），其次是鼻腔（25%）和上頜竇（20%）。ITAC是一種侵襲性惡性腫瘤，可擴(kuò)散到鄰近結(jié)構(gòu)，包括眼眶、翼腭窩、顳下窩和顱腔，發(fā)病與長期暴露于木材粉塵環(huán)境存在顯著的關(guān)聯(lián)。ITAC的組織學(xué)類型較多，結(jié)腸型最常見，約占40%，具有腺狀、管狀和小梁結(jié)構(gòu)，乳頭狀結(jié)構(gòu)很少，組織學(xué)特點(diǎn)與結(jié)直腸腺癌類似。免疫表型包括CK20、CDX2、villin和MUC2陽性；CK7陰性；Syn及CgA局灶陽性[16-17]。Kennedy等認(rèn)為ITAC的CK7表達(dá)并非完全呈現(xiàn)陰性[18]。鼻腔及鼻竇的原發(fā)性非腸型腺癌，發(fā)病年齡較廣，以篩竇和上頜竇多見。組織學(xué)可以分為低級別和高級別兩型，可出現(xiàn)壞死，細(xì)胞異型性較為明顯。免疫組織化學(xué)染色CK8/18陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)陰性。在診斷鼻腔及鼻竇原發(fā)性腺癌時，要警惕轉(zhuǎn)移腺癌的診斷，重要的臨床病史及免疫組織化學(xué)染色的結(jié)果，都有助于正確診斷。本例患者有胃癌病史，手術(shù)切除的胃癌組織中瘤細(xì)胞侵襲血管，可見大量的血管內(nèi)癌栓并伴有較多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示腫瘤細(xì)胞的低黏附性及侵襲性較強(qiáng)。鼻腔活檢組織的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示CK8/18（+）、Muc5AC（+）、CK7（+）及CK20（-），提示胃腺癌轉(zhuǎn)移至鼻腔及鼻竇。

鼻腔及鼻竇的轉(zhuǎn)移性腺癌的治療原則與原發(fā)性腺癌相同。手術(shù)治療，包括微創(chuàng)手術(shù)的切除，可以提高患者的生存質(zhì)量[19]。此外，可選擇局部放療、化療及靶向治療，但總體治療效果不理想，生存期短。本例胃癌轉(zhuǎn)移至鼻腔及鼻竇的患者選擇了放棄治療。