老年COPD穩(wěn)定期病人經鼻高流量濕化氧療血清顆粒蛋白前體表達水平及意義

秦克 李同林 華俊萍 江美芳

COPD在中老年人中具有較高的發(fā)病率,病人伴隨感染等因素會造成病情加重,從而出現全身癥狀甚至死亡[1-2]。目前臨床對于穩(wěn)定期COPD的主要治療目的為預防出現急性加重,延緩肺功能減退[3]。經鼻加溫濕化高流量氧療(HFNC)作為一種新型呼吸支持手段,在臨床中有較為廣泛的應用[4]。顆粒蛋白前體(PGRN)作為一種分泌性糖蛋白,在多種疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著促炎作用[5]。穩(wěn)定期COPD病人存在氣道和肺部炎癥,PGRN可能參與其中,但是其是否對病人預后有指導意義還未有研究。本研究探討HFNC對穩(wěn)定期COPD病人血清PGRN水平的影響以及血清PGRN水平對穩(wěn)定期COPD病人首次發(fā)生急性加重的預后價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年6月于我院就診的96例穩(wěn)定期COPD病人,其中男64例,女32例,年齡60～72歲,平均(66.0±3.5)歲,平均BMI為22.7±3.4。納入標準:(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]中穩(wěn)定期COPD診斷標準。(2)愿意配合隨訪。(3)病人近2個月內呼吸困難、喘息、咳痰、咳嗽等癥狀穩(wěn)定。(4)病人無精神和意識障礙,能夠自主溝通。(5)滿足PaO2≤55 mmHg或動脈血氧飽和度(SaO2)≤88%,伴或不伴高碳酸血癥;或PaO2為55～60 mmHg,或SaO2<89%,并有肺動脈高壓、心力衰竭所致水腫或紅細胞增多癥(血細胞比容>0.55)。排除標準:(1)合并自身免疫疾病或者腫瘤。(2)合并肺結核等呼吸系統(tǒng)疾病。(3)近2個月內曾接受糖皮質激素或抗生素治療。(4)近2個月內存在呼吸道感染病史。(5)有HFNC禁忌證,如中重度高碳酸血癥,pH<7.30;矛盾呼吸,氣道保護能力差,有誤吸高危風險;面部或上呼吸道手術者;鼻腔嚴重堵塞、HFNC不耐受。本研究經過我院倫理委員會審批(KY-倫-2019第12號),所有病人和家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 應用隨機數表法將病人隨機分為A組和B組,每組48例,其中A組男31例,女17例,平均(66.2±3.4)歲,使用新西蘭 Fisher-Paykel 公司生產的HFNC系統(tǒng),參數:吸入氧濃度為30%～50%,流量為30～40 L/min,37 ℃、100%相對濕度氣體。治療過程中根據病人臨床表現及血氣結果調整參數,每天治療時間≥8 h。B組男33例,女15例,平均(65.9±3.4)歲,使用雙水平正壓通氣(BiPAP)呼吸機, S/T模式,從低支持水平開始,待病人耐受后再逐漸上調,直到滿意的通氣水平。參數:吸氣相氣道正壓(IPAP)為10～20 cmH2O,呼氣相氣道正壓(EPAP)為3～8 cmH2O,后備頻率為10～16次/min,吸氣時間為0.8～1.2 s,吸入氧濃度<35%,每天治療時間≥8 h。2組病人同時進行祛痰、解痙平喘和抗炎治療。治療過程中改變呼吸支持方法視為失敗病例。2組病人均治療3 d。

1.3 研究指標

1.3.1 PGRN檢測:入組當日和第一次隨訪時收集病人空腹靜脈血,離心(3500 r/min,離心半徑為10 cm)10 min收集血清,置于-80 ℃冰箱中保存。應用ELISA法檢測血清PGRN水平,試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司提供,所有操作均按照試劑盒說明書進行。

1.3.2 血清炎癥因子水平檢測:應用ELISA法檢測血清IL-8、IL-6和TNF-α水平,試劑盒由上海西唐公司提供,所有操作均按照試劑盒說明書進行。

1.3.3 肺功能和血氣分析:治療前和治療24 h后應用GEM Premier 3000型血氣分析儀檢測病人的PaO2、PaCO2和pH值。

1.4 隨訪 隨訪主要通過門診復診、電話、微信進行,主要隨訪內容為病人出現第一次疾病加重時間。要求病人每8～12周到院隨訪1次,若>12周到院,則盡快進行微信或電話隨訪。隨訪截止日期為2022年7月30日,隨訪12～36個月,中位隨訪時間為24個月。本研究未出現脫落情況。

2 結果

2.1 2組治療前后PGRN和炎癥因子水平比較 治療前,2組血清PGRN、IL-8、IL-6和TNF-α水平差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后, 2組PGRN、IL-8、IL-6和TNF-α水平較治療前明顯降低,且A組低于B組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后PGRN和炎癥因子水平比較

表2 2組治療前后血氣指標比較

2.2 2組治療前后病人血氣指標變化 治療前,2組血氣指標差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后, 2組血氣指標均改善,且A組的PaCO2低于B組,PaO2高于B組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 COPD病人PGRN與炎性因子的相關性 相關分析顯示,治療前后COPD病人的PGRN差值與IL-8、IL-6、TNF-α差值均呈正相關(r= 0.724、0.421、0.322,P<0.05)。

2.4 隨訪結果 隨訪結果顯示,A組病人的首次急性加重中位時間為24個月,B組病人的首次急性加重中位時間為15個月,2組病人的首次急性加重時間差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 PGRN差值對COPD病人首次急性加重的預測價值 ROC曲線分析顯示,PGRN差值預測COPD病人首次急性加重的AUC為0.717(95%CI:0.619 ～0.812),其截斷值為49.2μg/L,此時對COPD病人急性加重的預測靈敏度為66.26%,特異度為75.84%。見圖1。

圖1 ROC曲線分析PGRN對COPD病人急性加重的預測價值

2.6 PGRN水平變化對HFNC治療后首次急性加重時間的影響 以截斷值49.2μg/L將A組病人根據PGRN治療前后差值分為高波動組和低波動組,2組病人首次急性加重中位時間分別為27個月和21個月,Kaplan-Meier曲線分析顯示,高波動組首次急性加重時間明顯長于低波動組,差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

目前,臨床中評估COPD病情的主要方法為COPD評分和肺功能測定等,其能夠在一定程度上評估病人病情,但是其影響因素較多,對病人病情判斷準確性較低,而且對病人遠期病情發(fā)展預測價值較低[7]。因此,尋找一種能夠有效預測穩(wěn)定期COPD病人病情的標志物是近年來的研究重點。

HFNC作為一種近年來應用廣泛的新型呼吸支持治療方法,其應用高流速氣體產生呼氣終末正壓(PEEP)樣效應,降低病人PaCO2,降低氣體阻力,減少呼吸做功[8]。本研究相關分析顯示,病人血清PGRN差值與IL-8、IL-6和TNF-α差值呈正相關,推測血清PGRN水平能夠促進IL-8、IL-6和TNF-α的表達進而激活體內炎癥反應[9-10]。治療后A組病人的PGRN、IL-8、IL-6、TNF-α和PaCO2水平均低于B組,PaO2高于B組(P<0.05),可見A組病人的療效優(yōu)于對照組,也充分表明了HFNC的治療優(yōu)越性。

ROC曲線驗證結果顯示,治療前后HFNC差值具有較高的靈敏度和特異度,表明血清PGRN表達水平改變能夠作為評估COPD首次急性加重的風險提示。PGRN是一種造血細胞、巨噬細胞和上皮細胞中高波動的頂體糖蛋白,其在組織增生發(fā)育、神經修復、機體防御、炎癥和免疫應答中起重要作用[11]。前期研究顯示,PGRN對小鼠Th1細胞應答有著促進作用,其可以有效抑制Treg細胞分化,增加抗體表達及炎癥反應,進而加重組織損傷?；赗OC的截斷值,進一步將血清PGRN治療前后差值分為高波動組和低波動組,生存曲線顯示高波動組病人的首次急性加重中位時間更長,能夠作為預后評估指標。這可能是由于穩(wěn)定期COPD病人出現系統(tǒng)性肺部炎癥,大量分泌物在氣道內分泌,產生的炎性毒素會影響心功能,造成病人嚴重氣流受限、呼吸功能惡化,而PGRN有著明顯促炎作用,其差值改變越小,機體炎癥反應越強烈,機體長期處于高炎癥反應狀態(tài),影響肺功能,導致預后較差。

本研究仍存在一些不足,例如納入樣本量相對較少,后續(xù)還有待大樣本驗證。本研究結果表明,HFNC能夠有效改善穩(wěn)定期COPD病人癥狀并降低病人血清PGRN水平,而且血清PGRN水平對老年穩(wěn)定期COPD病人第一次急性發(fā)作有預測價值。