有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)輕度認(rèn)知障礙的改善作用及腦神經(jīng)重塑機(jī)制研究進(jìn)展

楊曉龍,許博洋

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)作為阿爾茲海默癥(alzheimer disease,AD)的前驅(qū)表征近年來(lái)始終受到臨床的廣泛關(guān)注。目前臨床上針對(duì)不同記憶喪失程度的MCI 患者分為遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)和非遺忘型輕度認(rèn)知障礙(non-amnestic mild cognitive impairment,naMCI)兩種較為廣泛的亞型。且在單個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域存在障礙時(shí)進(jìn)而將其各分為單領(lǐng)域(amnestic/non-amnesti mild cognitive Impairment-single domain,aMCI-SD/naMCI-SD)或多領(lǐng)域(amnestic/non-amnesti mild cognitive impairment-multiple domain,aMCI-MD/naMCI-MD)共四種類(lèi)型[1]。其中aMCI-MD患者(尤其是語(yǔ)義記憶、精神運(yùn)動(dòng)能力及執(zhí)行能力多領(lǐng)域缺陷的患者)通常更有可能進(jìn)一步發(fā)展為AD,而naMCI可能由正常衰老引起并具有可逆特性,另外也可能會(huì)朝著非AD型癡呆癥轉(zhuǎn)變,如額顳葉變性、路易體癡呆、帕金森病癡呆、血管性癡呆或原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)癥[2-3]。因此,準(zhǔn)確性地識(shí)別早期認(rèn)知變化,及時(shí)診斷干預(yù)MCI,并在AD臨床前階段開(kāi)展未病先治,不僅能有效識(shí)別患AD的高風(fēng)險(xiǎn)人群,還能確定其AD轉(zhuǎn)化率并及時(shí)確立風(fēng)險(xiǎn)誘因,延緩MCI至癡呆的進(jìn)程。目前沒(méi)有治愈癡呆癥的手段,只有降低風(fēng)險(xiǎn)和緩解癥狀的干預(yù)措施。運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是提高 MCI 患者認(rèn)知功能的非藥物策略之一,也被認(rèn)為可以減少風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。老年軀體衰弱與認(rèn)知障礙之間存在密切聯(lián)系,老年人耐受急性壓力的能力下降,同時(shí)更容易出現(xiàn)跌倒、殘疾或死亡等不利臨床結(jié)局。有氧運(yùn)動(dòng)作為最主要的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案,能多途徑改善多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的功能、執(zhí)行功能和行為控制,同時(shí)可能與神經(jīng)突觸重塑、成神經(jīng)發(fā)生機(jī)制有關(guān)。本文將就近年來(lái)有關(guān)有氧運(yùn)動(dòng)改善MCI的生理病理機(jī)制相關(guān)研究以及康復(fù)臨床相關(guān)運(yùn)動(dòng)再學(xué)習(xí)療法的運(yùn)動(dòng)處方進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性及認(rèn)知功能

運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知障礙通常是由運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)或胼胝體的變化引起。參與認(rèn)知過(guò)程的前額葉和頂葉皮質(zhì)區(qū)域隨著年齡的增長(zhǎng)體積和厚度減少,同時(shí)白質(zhì)完整性降低,尤其是前額皮質(zhì)下束和胼胝體,以及由于膽堿能神經(jīng)功能缺陷、多巴胺及其受體或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平下降而導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)傳遞降低,進(jìn)而整體對(duì)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知的控制能力逐漸減弱,呈現(xiàn)出與年齡和疾病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能下降趨勢(shì)[5]。運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)減少白質(zhì)病變的進(jìn)展以及刺激神經(jīng)可塑性來(lái)延緩和改善由年齡和疾病相關(guān)引起的腦認(rèn)知變化,這反過(guò)來(lái)又促進(jìn)了康復(fù)期間的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)或再學(xué)習(xí)過(guò)程[6]。到目前為止,已經(jīng)有研究證明運(yùn)動(dòng)為初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和其他參與運(yùn)動(dòng)控制的腦認(rèn)知區(qū)域的神經(jīng)可塑性創(chuàng)造了最佳環(huán)境,并且運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性能夠較好地促進(jìn)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和功能[7]。另外值得注意的是,研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠更好地激活患者本身的神經(jīng)可塑潛能,當(dāng)其他非侵入性腦刺激物理治療開(kāi)展之前進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練將會(huì)展現(xiàn)出更好的臨床療效[8]。因此,運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)神經(jīng)可塑促進(jìn)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能的作用對(duì)于老齡人群維持生理運(yùn)動(dòng)功能或在運(yùn)動(dòng)技能獲得和保持方面有缺陷的MCI或AD患者可能更有價(jià)值。但歸因于體育運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)腦組織有益影響的神經(jīng)生理過(guò)程的復(fù)雜性,運(yùn)動(dòng)引起的認(rèn)知功能改善機(jī)制目前尚不清楚,仍有待進(jìn)一步研究。運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性可能是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵,大腦通過(guò)響應(yīng)來(lái)自環(huán)境、身體器官外部或內(nèi)部的刺激繼發(fā)神經(jīng)功能和結(jié)構(gòu)能力的變化。

2 有氧運(yùn)動(dòng)多途徑促進(jìn)腦認(rèn)知功能機(jī)制

有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)不同人群的多個(gè)組織和器官系統(tǒng)均能產(chǎn)生正向影響。其特點(diǎn)是心率和呼吸頻率增加,通常以最大強(qiáng)度進(jìn)行,兼并力量、柔韌性和平衡能力。腦組織是受體育活動(dòng)和鍛煉影響最為顯著的組織器官[9]。在臨床康復(fù)上,有氧運(yùn)動(dòng)作為促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷恢復(fù)的一套干預(yù)措施,其能夠針對(duì)患者特定的功能缺陷募集患者的神經(jīng)可塑性資源。在神經(jīng)退行性疾病中,神經(jīng)可塑性也不會(huì)完全喪失,通過(guò)參與行為、感覺(jué)和認(rèn)知模式,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以驅(qū)動(dòng)和增強(qiáng)可塑性機(jī)制,幫助受損大腦進(jìn)行技能再學(xué)習(xí)[10]。在多種神經(jīng)退行性變模型中,有氧運(yùn)動(dòng)可提高神經(jīng)元存活率、促進(jìn)突觸可塑性并減緩疾病進(jìn)展,同時(shí)其具有神經(jīng)保護(hù)作用,包括降低胰島素抵抗、減少神經(jīng)炎癥、緩解壓力和焦慮,以及增加睡眠、提高生長(zhǎng)因子釋放、神經(jīng)發(fā)生和血管生成等[11-12]。但有關(guān)有氧運(yùn)動(dòng)的積極影響以及驅(qū)動(dòng)其神經(jīng)保護(hù)作用的潛在可塑性機(jī)制仍有待發(fā)掘。剖析驅(qū)動(dòng)這些神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制對(duì)于理解有氧運(yùn)動(dòng)基于神經(jīng)可塑性改善MCI或AD患者腦認(rèn)知功能至關(guān)重要。

2.1 腦源性神經(jīng)生物學(xué)因子及腦代謝 在神經(jīng)突觸可塑性過(guò)程中存在有長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term synaptic potentiation,LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term synaptic depression,LTD)兩種現(xiàn)象,它們分別介導(dǎo)大腦內(nèi)興奮性突觸連接的增強(qiáng)或減弱過(guò)程。有氧運(yùn)動(dòng)后會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)水平的瞬時(shí)變化現(xiàn)象。谷氨酸和γ-氨基丁酸都是哺乳動(dòng)物大腦中重要的神經(jīng)遞質(zhì),并且谷氨酸是LTP和LTD的主要介質(zhì)。早期LTP或LTD通過(guò)磷酸化等過(guò)程對(duì)現(xiàn)有突觸蛋白的功能進(jìn)行快速、短暫的改變,晚期LTP或LTD通過(guò)靶向作用使突觸蛋白的可用性發(fā)生更慢、更持久的變化,并影響細(xì)胞DNA誘導(dǎo)新蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以引起大腦中短期或長(zhǎng)期的神經(jīng)可塑性變化。早期 LTP 被認(rèn)為是大腦在急性運(yùn)動(dòng)期間或緊隨其后發(fā)生的短期功能變化的潛在機(jī)制[15]。晚期 LTP 過(guò)程可能在急性運(yùn)動(dòng)期間或之后不久被激活,但僅能在長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)后觀察到可測(cè)量的結(jié)構(gòu)變化,同時(shí)晚期 LTP 過(guò)程中也增加了諸如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)等生長(zhǎng)刺激因子的轉(zhuǎn)錄。有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練引起的大腦中BDNF水平增加,進(jìn)一步增強(qiáng)了電生理刺激對(duì)LTP 的誘導(dǎo)反應(yīng)[16]。BDNF具有廣泛的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)特性。它可以由大腦內(nèi)的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。BDNF 的轉(zhuǎn)錄過(guò)程在急慢性有氧運(yùn)動(dòng)后都有明顯的增加跡象,一方面骨骼肌細(xì)胞可以將BDNF釋放到體液中;另一方面有氧運(yùn)動(dòng)期間腦血管系統(tǒng)中的剪切應(yīng)力增加,這種因血流加速而增加的剪切應(yīng)力會(huì)導(dǎo)致血小板衍生的BDNF大量釋放,同時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮脾臟收縮時(shí),循環(huán)中含有 BDNF 的血小板的數(shù)量會(huì)進(jìn)一步增加[17]。但也有學(xué)者提出BDNF 的血腦屏障通透性較差,鍛煉后 BDNF 可用性的中樞增加可能僅僅是由于中樞BDNF合成刺激所致。從分子水平上來(lái)看,BDNF 通過(guò)興奮性突觸前神經(jīng)元處的酪氨酸激酶B受體發(fā)揮作用,酪氨酸激酶B受體參與介導(dǎo)早晚期 LTP 的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。其具體機(jī)制在于BDNF 與酪氨酸激酶B受體結(jié)合導(dǎo)致相鄰受體二聚化和自磷酸化,會(huì)出現(xiàn)包含Src同源2結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)化蛋白和磷脂酶C-γ的結(jié)合位點(diǎn),并且進(jìn)一步與Ras基因和磷酸肌醇-3-激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)偶聯(lián)。Ras激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶,它可能通過(guò)磷酸化其靶標(biāo)來(lái)激活有絲分裂原活化蛋白激酶的其他幾種途徑[18]。在此期間BDNF的可用性增加可能反過(guò)來(lái)上調(diào)神經(jīng)發(fā)生途徑,增加海馬齒狀回中神經(jīng)元的數(shù)量[19]。這些新形成的神經(jīng)元更容易激活LTP過(guò)程,同時(shí)新形成的神經(jīng)元依賴于在 LTP 期間釋放的促進(jìn)存活的因子以進(jìn)一步成熟并連接到神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)中。但新生神經(jīng)元的存活時(shí)間不會(huì)超過(guò)3周,這也強(qiáng)調(diào)了運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)可持續(xù)性的必要[20]。血漿N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)作為另一種神經(jīng)代謝標(biāo)志物,具有與BDNF相似的激活通路,較高水平的 NMDA能維持老年人的認(rèn)知功能,其水平的增加也通常伴隨著灰質(zhì)體積和白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織的增加。值得注意的是,介于酪氨酸激酶B受體和 NMDA 受體信號(hào)級(jí)聯(lián)之間的相互作用,對(duì)這兩種受體中的任何一種拮抗都會(huì)完全消除了有氧運(yùn)動(dòng)引起的轉(zhuǎn)錄物的增加[21]。

2.2 炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激過(guò)程 氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥是與MCI或AD等慢性神經(jīng)退行性疾病的病因相關(guān)的兩個(gè)主要致病因素[22]。定期的有氧運(yùn)動(dòng)能夠支持血管生成、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子合成和促進(jìn)新陳代謝,并增加神經(jīng)元和支持組織抵抗氧化應(yīng)激的能力,這對(duì)神經(jīng)發(fā)生、記憶和神經(jīng)可塑性至關(guān)重要。由于高能量需求和薄弱的氧化防御機(jī)制,神經(jīng)元特別容易受到氧化損傷誘導(dǎo)的功能障礙和細(xì)胞死亡。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明,運(yùn)動(dòng)不僅增加了過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated preceptory coactivator-1,PGC1-α)的活性,而且還增加了超氧化物歧化酶1和線粒體抗氧化酶的表達(dá),這些酶是神經(jīng)元抵御神經(jīng)退行性病變時(shí)產(chǎn)生的活性氧所必需的,對(duì)氧化應(yīng)激異常敏感,其中PGC1-α對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體穩(wěn)態(tài)都很重要,這是神經(jīng)系統(tǒng)健康和保存的關(guān)鍵因素。PGC1-α是一種占主導(dǎo)作用的運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)細(xì)胞因子,通過(guò)調(diào)節(jié)幾個(gè)協(xié)同細(xì)胞通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。而且其不僅協(xié)調(diào)線粒體的生物發(fā)生和功能,也是改善認(rèn)知缺陷所必需的。目前研究表明PGC1-α通過(guò)含III型纖連蛋白域蛋白5 (fibronectin type Ⅲ domain-containing 5,FNDC5)發(fā)揮作用,FNDC5是一種由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)并以鳶尾素形式切割和分泌的肌肉因子,以增加BDNF在海馬區(qū)的表達(dá)[23]。有氧運(yùn)動(dòng)主要通過(guò)誘導(dǎo)抗炎分子抑制小膠質(zhì)細(xì)胞功能來(lái)實(shí)現(xiàn)減緩神經(jīng)反應(yīng)的,包括增加分化簇200和白細(xì)胞介素10的表達(dá)等。鳶尾素通過(guò)降低小膠質(zhì)細(xì)胞活性和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)水平,從而保護(hù)神經(jīng)元免受炎癥侵害[24]。此外,PGC1-α對(duì)于調(diào)節(jié)對(duì)環(huán)境、代謝和基因毒性應(yīng)激的神經(jīng)反應(yīng)至關(guān)重要,并在預(yù)防病理性蛋白質(zhì)聚集和細(xì)胞早衰亡中發(fā)揮作用。防止蛋白質(zhì)聚集體的異常積累是運(yùn)動(dòng)可以緩解神經(jīng)退行性表型的另一個(gè)主要途徑。自噬能夠通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)上調(diào)降解易于聚集的蛋白質(zhì)和受損的線粒體,有助于維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)增加的自噬與淀粉樣蛋白β肽/tau寡聚體減少以及受損線粒體的去除有關(guān),從而減少AD神經(jīng)炎癥和異常蛋白質(zhì)聚集。還有的研究表明,運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)腸道菌群的有利性變化,尤其可以增加抗氧化和抗炎途徑[25]。

2.3 神經(jīng)發(fā)生和腦皮質(zhì)活動(dòng) 運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)發(fā)生依賴于各種肌肉因子的調(diào)控作用。乳酸是糖酵解的主要產(chǎn)物,作為一種占主導(dǎo)作用的肌肉因子,其在高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)期間從收縮的肌肉中釋放到血液中,并通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過(guò)血腦屏障。乳酸進(jìn)入神經(jīng)元是長(zhǎng)期記憶形成所必需的,星形膠質(zhì)細(xì)胞中單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的破壞和糖原分解的抑制效應(yīng)會(huì)影響乳酸形成轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而導(dǎo)致記憶受損。研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致乳酸在海馬體中積累,從而通過(guò)增加BDNF表達(dá)來(lái)促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶能力的改善,大腦中乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)后BDNF的表達(dá)降低[26]。乳酸水平升高(通過(guò)腹膜內(nèi)注射或運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo))增加海馬中PGC1-α水平和FNDC5表達(dá)的水平[27]。此外,乳酸通過(guò)激活核因子κB受體活化因子信號(hào)通路誘導(dǎo)大鼠大腦神經(jīng)發(fā)生[28]。在腦組織解剖結(jié)構(gòu)和功能上,有氧運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)MCI或AD 患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化,在長(zhǎng)期進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)的老齡人群中額葉和顳葉、鉤束和扣帶回的白質(zhì)束完整性更高;顳葉、頂葉和額下區(qū)域的灰質(zhì)體積增加;皮質(zhì)、海馬和全腦體積增大。有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練擴(kuò)大了前海馬體的體積,從而導(dǎo)致空間記憶的進(jìn)步,一定程度上逆轉(zhuǎn)了與年齡相關(guān)的體積減少。而且運(yùn)動(dòng)引起的海馬體積增加與血清 BDNF 濃度升高有關(guān)[29-30]。從腦電活動(dòng)來(lái)看,MCI 會(huì)導(dǎo)致靜息狀態(tài)腦電圖信號(hào)“減慢”,即腦電活動(dòng)的復(fù)雜性降低,可以解釋為大腦繼續(xù)任務(wù)的能力下降[31]。MCI中的神經(jīng)元死亡和突觸功能障礙可能是降低腦電復(fù)雜性和連接性的主要原因。這對(duì)應(yīng)于低頻段 (δ,θ) 的功率增加和高頻段 (α,β) 的功率降低。MCI患者腦電圖信號(hào)的最早改變出現(xiàn)在β和θ波段,而在AD患者中α和δ的變化出現(xiàn)較晚。而有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提高 MCI 患者的腦電活動(dòng)復(fù)雜性,并促進(jìn)較高層次的區(qū)域連接和功能重組[32]。因此,有氧運(yùn)動(dòng)引起的腦電圖復(fù)雜性和連接性的增加可能反映了神經(jīng)可塑性的增強(qiáng)。

3 有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的強(qiáng)度、種類(lèi)與選擇

有氧運(yùn)動(dòng)不僅作為一種預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的初級(jí)干預(yù)手段,而且它甚至對(duì)中度和晚期認(rèn)知障礙患者也有一定的作用。因此以有氧運(yùn)動(dòng)為首的體育運(yùn)動(dòng)鍛煉現(xiàn)在也被視為MCI和AD患者一種康復(fù)手段,更鼓勵(lì)MCI患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練[33-34]。有部分患者堅(jiān)持進(jìn)行了2年的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練,改善了步行耐力、降低了抑郁癥、尿失禁的發(fā)病、提高了日常生活活動(dòng)能力[35]。但考慮到患者人群差異,規(guī)范進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的處方對(duì)這些患者認(rèn)知反應(yīng)改善更為重要,明確運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的頻率、強(qiáng)度、時(shí)間和類(lèi)型的組合優(yōu)化運(yùn)動(dòng)處方,達(dá)到干預(yù)療效最佳化。中等強(qiáng)度和頻率的有氧運(yùn)動(dòng)——中等強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 (moderate-intensity continuous training,MICT)方案似乎是最有效的認(rèn)知改善干預(yù)措施(每周至少進(jìn)行1h,持續(xù)時(shí)間為 12～24周;但2h的干預(yù)比每周進(jìn)行2h以上的干預(yù)效果更好;與每周進(jìn)行3次以上的干預(yù)相比,每周進(jìn)行少于3次的干預(yù)對(duì)改善 AD 患者的認(rèn)知有更大的作用)[36-37]。然而具體的運(yùn)動(dòng)處方仍有待確定,需要開(kāi)展涉及更大樣本和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的臨床試驗(yàn)[38]。從細(xì)胞分子水平上來(lái)看,與MICT相比高強(qiáng)度劇烈有氧運(yùn)動(dòng)(即主要依賴有氧/無(wú)氧糖酵解,因此導(dǎo)致乳酸水平高于MICT)可能是對(duì)抗MCI或AD更為合適的運(yùn)動(dòng)類(lèi)型。而與低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)相比,一次急性高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)引起更多的乳酸產(chǎn)生和更大的BDNF增加。高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練似乎比MICT創(chuàng)造了最佳條件來(lái)引發(fā)類(lèi)似 LTP 的突觸可塑性[39]。但對(duì)于中老齡人來(lái)說(shuō),高強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練與MICT相比會(huì)導(dǎo)致促炎狀態(tài),可能是由于非習(xí)慣性的劇烈體育鍛煉會(huì)導(dǎo)致促炎標(biāo)志物的產(chǎn)生增加[40]。同時(shí)較低的肌肉含量與腦萎縮、MCI或AD 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),有證據(jù)表明肌肉減少癥(即隨著年齡增長(zhǎng)而過(guò)度喪失肌肉質(zhì)量和功能)與更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙有關(guān),而且自AD患病后肌肉減少癥的發(fā)病率也會(huì)有所增加,并缺隨著疾病階段的增加而變得更加普遍,因此更提倡盡早開(kāi)展習(xí)慣性訓(xùn)練以預(yù)防[41]。

除了有氧運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度,運(yùn)動(dòng)頻率是另一個(gè)較為重要的運(yùn)動(dòng)參數(shù)。但MCI患者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練時(shí)最佳轉(zhuǎn)歸結(jié)局所需的最小運(yùn)動(dòng)頻率目前仍然未知。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)的指南中提到MCI患者應(yīng)每周鍛煉兩次用以提高認(rèn)知能力[42]。有部分研究提出低頻次有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能有助于降低心血管和癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn);每周1次和每周3次的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練都顯著改善了MCI患者的認(rèn)知表現(xiàn);中等頻率的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練比低頻率可能具有更大的效果[43]。但總體來(lái)看不論運(yùn)動(dòng)頻率為兩次或多次都產(chǎn)生了類(lèi)似較好的臨床結(jié)局,所以對(duì)于MCI患者,可能要根據(jù)患者的具體臨床情況以設(shè)定較為靈活的運(yùn)動(dòng)頻率。同時(shí)運(yùn)動(dòng)的持續(xù)時(shí)間也是阻礙患者進(jìn)行定期鍛煉的主要障礙之一?；加蠱CI的中老年人可根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議,每周進(jìn)行一次適當(dāng)強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng),即75min高強(qiáng)度或150min中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)。

從目前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)來(lái)看,區(qū)別于抗阻運(yùn)動(dòng)以及通過(guò)練習(xí)一系列控制性動(dòng)作的身心運(yùn)動(dòng)(如太極、瑜伽、健美操、普拉提和舞蹈),通常將旨在主要單純改善心血管功能的運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施歸為有氧運(yùn)動(dòng)的范疇,包括步行、跑步、游泳、慢跑和騎自行車(chē)[44]。但不論采用何種有氧訓(xùn)練類(lèi)型,都對(duì)MCI患者的認(rèn)知功能有著較好的改善作用,臨床上可根據(jù)MCI患者本身的需求偏好和熟練程度進(jìn)行選擇。而在不同種類(lèi)的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中,水上運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練這種非負(fù)重的訓(xùn)練方式要比陸上運(yùn)動(dòng)更具有優(yōu)勢(shì),其顯現(xiàn)出更為全面的語(yǔ)言視覺(jué)空間能力、執(zhí)行能力和記憶能力的整體水平提升[45]。一方面可能由于水上運(yùn)動(dòng)本身的性質(zhì),MCI患者部分浸入水中會(huì)增加腦血流量,可能更能充分參與水上運(yùn)動(dòng),訓(xùn)練時(shí)所犯的認(rèn)知錯(cuò)誤降低,患者承受了更高的認(rèn)知負(fù)荷,并可能更好的誘導(dǎo)了神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性。值得注意的是,目前由于臨床上不同性別不同地區(qū)MCI患者本身數(shù)量和運(yùn)動(dòng)水平的差異,多種運(yùn)動(dòng)類(lèi)型組合的多元化運(yùn)動(dòng)方式可能更適合患者群體的大量推廣和量化,但只有當(dāng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)中包括有氧運(yùn)動(dòng)時(shí),多元化體育鍛煉才能對(duì)MCI或AD患者的整體認(rèn)知產(chǎn)生影響[46]。

4 總結(jié)與展望

缺乏規(guī)律的身體活動(dòng)鍛煉是全球MCI或AD患者的第三大潛在風(fēng)險(xiǎn)因素?？傮w上來(lái)看,有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練已被證明對(duì)MCI患者的執(zhí)行能力、行為和活動(dòng)能力以及整體認(rèn)知水平有積極影響,尤其執(zhí)行功能已被研究認(rèn)為是對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)最敏感的認(rèn)知領(lǐng)域,潛在機(jī)制可能與有氧運(yùn)動(dòng)引起的大腦有氧適能和功能連接性增加有關(guān)。有氧運(yùn)動(dòng)主要基于神經(jīng)突觸可塑性機(jī)制通過(guò)多途徑改善MCI的病理過(guò)程,以改善耗氧量提高循環(huán)和呼吸效率,激活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路,促進(jìn)血管生成神經(jīng),減少神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激等,在一定程度上為臨床開(kāi)展有氧運(yùn)動(dòng)治療提供了理論基礎(chǔ)。盡管運(yùn)動(dòng)在預(yù)防、減緩和逆轉(zhuǎn)各種運(yùn)動(dòng)認(rèn)知功能障礙方面具有良好的積極作用,但科學(xué)運(yùn)動(dòng)“劑量”的影響仍不確鑿。運(yùn)動(dòng)刺激的最佳參數(shù)和確定運(yùn)動(dòng)干預(yù)有效程度的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制還有待進(jìn)一步確定。另外由于肌肉減少癥患病率增加和肌肉因子的神經(jīng)內(nèi)分泌功能,在日后的研究中也可以進(jìn)一步驗(yàn)證肌肉含量與認(rèn)知功能障礙之間的聯(lián)系。值得注意的是在MCI患者某些個(gè)體領(lǐng)域(即注意力、語(yǔ)言流利度和視覺(jué)空間領(lǐng)域)中,有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)局未得到顯著改善,且記憶功能是對(duì)運(yùn)動(dòng)最不敏感的認(rèn)知領(lǐng)域。未來(lái)應(yīng)該進(jìn)行額外的研究深入探討其內(nèi)在可行性,進(jìn)行高質(zhì)量臨床試驗(yàn)以降低異質(zhì)性?，F(xiàn)有的臨床研究存在樣本量小、干預(yù)期短、對(duì)整個(gè)運(yùn)動(dòng)過(guò)程監(jiān)測(cè)不足以及運(yùn)動(dòng)效果評(píng)估不均勻等問(wèn)題。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以探索最有效、最低成本和最簡(jiǎn)單的干預(yù)措施,尤其是針對(duì)MCI的四種不同亞型進(jìn)一步細(xì)化研究,以滿足不同MCI患者的需求。