有氧運動對輕度認知障礙的改善作用及腦神經重塑機制研究進展

楊曉龍,許博洋

輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)作為阿爾茲海默癥(alzheimer disease,AD)的前驅表征近年來始終受到臨床的廣泛關注。目前臨床上針對不同記憶喪失程度的MCI 患者分為遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)和非遺忘型輕度認知障礙(non-amnestic mild cognitive impairment,naMCI)兩種較為廣泛的亞型。且在單個或多個認知領域存在障礙時進而將其各分為單領域(amnestic/non-amnesti mild cognitive Impairment-single domain,aMCI-SD/naMCI-SD)或多領域(amnestic/non-amnesti mild cognitive impairment-multiple domain,aMCI-MD/naMCI-MD)共四種類型[1]。其中aMCI-MD患者(尤其是語義記憶、精神運動能力及執(zhí)行能力多領域缺陷的患者)通常更有可能進一步發(fā)展為AD,而naMCI可能由正常衰老引起并具有可逆特性,另外也可能會朝著非AD型癡呆癥轉變,如額顳葉變性、路易體癡呆、帕金森病癡呆、血管性癡呆或原發(fā)性進行性失語癥[2-3]。因此,準確性地識別早期認知變化,及時診斷干預MCI,并在AD臨床前階段開展未病先治,不僅能有效識別患AD的高風險人群,還能確定其AD轉化率并及時確立風險誘因,延緩MCI至癡呆的進程。目前沒有治愈癡呆癥的手段,只有降低風險和緩解癥狀的干預措施。運動被認為是提高 MCI 患者認知功能的非藥物策略之一,也被認為可以減少風險因素[4]。老年軀體衰弱與認知障礙之間存在密切聯系,老年人耐受急性壓力的能力下降,同時更容易出現跌倒、殘疾或死亡等不利臨床結局。有氧運動作為最主要的運動訓練方案,能多途徑改善多個認知領域的功能、執(zhí)行功能和行為控制,同時可能與神經突觸重塑、成神經發(fā)生機制有關。本文將就近年來有關有氧運動改善MCI的生理病理機制相關研究以及康復臨床相關運動再學習療法的運動處方進展進行綜述。

1 運動誘導神經可塑性及認知功能

運動及認知障礙通常是由運動皮層區(qū)、基底神經節(jié)或胼胝體的變化引起。參與認知過程的前額葉和頂葉皮質區(qū)域隨著年齡的增長體積和厚度減少,同時白質完整性降低,尤其是前額皮質下束和胼胝體,以及由于膽堿能神經功能缺陷、多巴胺及其受體或轉運蛋白水平下降而導致的多巴胺能神經傳遞降低,進而整體對運動和認知的控制能力逐漸減弱,呈現出與年齡和疾病相關的運動和認知功能下降趨勢[5]。運動可以通過減少白質病變的進展以及刺激神經可塑性來延緩和改善由年齡和疾病相關引起的腦認知變化,這反過來又促進了康復期間的運動學習或再學習過程[6]。到目前為止,已經有研究證明運動為初級運動皮層和其他參與運動控制的腦認知區(qū)域的神經可塑性創(chuàng)造了最佳環(huán)境,并且運動誘導的神經可塑性能夠較好地促進運動學習和功能[7]。另外值得注意的是,研究發(fā)現運動訓練能夠更好地激活患者本身的神經可塑潛能,當其他非侵入性腦刺激物理治療開展之前進行運動訓練將會展現出更好的臨床療效[8]。因此,運動誘導神經可塑促進運動學習和認知功能的作用對于老齡人群維持生理運動功能或在運動技能獲得和保持方面有缺陷的MCI或AD患者可能更有價值。但歸因于體育運動鍛煉對腦組織有益影響的神經生理過程的復雜性,運動引起的認知功能改善機制目前尚不清楚,仍有待進一步研究。運動介導的神經可塑性可能是其發(fā)揮作用的關鍵,大腦通過響應來自環(huán)境、身體器官外部或內部的刺激繼發(fā)神經功能和結構能力的變化。

2 有氧運動多途徑促進腦認知功能機制

有氧運動對不同人群的多個組織和器官系統(tǒng)均能產生正向影響。其特點是心率和呼吸頻率增加,通常以最大強度進行,兼并力量、柔韌性和平衡能力。腦組織是受體育活動和鍛煉影響最為顯著的組織器官[9]。在臨床康復上,有氧運動作為促進神經系統(tǒng)損傷恢復的一套干預措施,其能夠針對患者特定的功能缺陷募集患者的神經可塑性資源。在神經退行性疾病中,神經可塑性也不會完全喪失,通過參與行為、感覺和認知模式,運動訓練可以驅動和增強可塑性機制,幫助受損大腦進行技能再學習[10]。在多種神經退行性變模型中,有氧運動可提高神經元存活率、促進突觸可塑性并減緩疾病進展,同時其具有神經保護作用,包括降低胰島素抵抗、減少神經炎癥、緩解壓力和焦慮,以及增加睡眠、提高生長因子釋放、神經發(fā)生和血管生成等[11-12]。但有關有氧運動的積極影響以及驅動其神經保護作用的潛在可塑性機制仍有待發(fā)掘。剖析驅動這些神經生理學機制對于理解有氧運動基于神經可塑性改善MCI或AD患者腦認知功能至關重要。

2.1 腦源性神經生物學因子及腦代謝 在神經突觸可塑性過程中存在有長時程增強(long-term synaptic potentiation,LTP)和長時程抑制(long-term synaptic depression,LTD)兩種現象,它們分別介導大腦內興奮性突觸連接的增強或減弱過程。有氧運動后會出現神經遞質水平的瞬時變化現象。谷氨酸和γ-氨基丁酸都是哺乳動物大腦中重要的神經遞質,并且谷氨酸是LTP和LTD的主要介質。早期LTP或LTD通過磷酸化等過程對現有突觸蛋白的功能進行快速、短暫的改變,晚期LTP或LTD通過靶向作用使突觸蛋白的可用性發(fā)生更慢、更持久的變化,并影響細胞DNA誘導新蛋白質的轉錄[13-14]。研究發(fā)現有氧運動訓練可以引起大腦中短期或長期的神經可塑性變化。早期 LTP 被認為是大腦在急性運動期間或緊隨其后發(fā)生的短期功能變化的潛在機制[15]。晚期 LTP 過程可能在急性運動期間或之后不久被激活,但僅能在長期運動后觀察到可測量的結構變化,同時晚期 LTP 過程中也增加了諸如腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)等生長刺激因子的轉錄。有氧運動訓練引起的大腦中BDNF水平增加,進一步增強了電生理刺激對LTP 的誘導反應[16]。BDNF具有廣泛的神經營養(yǎng)和神經保護特性。它可以由大腦內的神經元、星形膠質細胞和內皮細胞產生。BDNF 的轉錄過程在急慢性有氧運動后都有明顯的增加跡象,一方面骨骼肌細胞可以將BDNF釋放到體液中;另一方面有氧運動期間腦血管系統(tǒng)中的剪切應力增加,這種因血流加速而增加的剪切應力會導致血小板衍生的BDNF大量釋放,同時交感神經系統(tǒng)興奮脾臟收縮時,循環(huán)中含有 BDNF 的血小板的數量會進一步增加[17]。但也有學者提出BDNF 的血腦屏障通透性較差,鍛煉后 BDNF 可用性的中樞增加可能僅僅是由于中樞BDNF合成刺激所致。從分子水平上來看,BDNF 通過興奮性突觸前神經元處的酪氨酸激酶B受體發(fā)揮作用,酪氨酸激酶B受體參與介導早晚期 LTP 的信號級聯反應。其具體機制在于BDNF 與酪氨酸激酶B受體結合導致相鄰受體二聚化和自磷酸化,會出現包含Src同源2結構域轉化蛋白和磷脂酶C-γ的結合位點,并且進一步與Ras基因和磷酸肌醇-3-激酶信號級聯偶聯。Ras激活細胞外信號調節(jié)激酶,它可能通過磷酸化其靶標來激活有絲分裂原活化蛋白激酶的其他幾種途徑[18]。在此期間BDNF的可用性增加可能反過來上調神經發(fā)生途徑,增加海馬齒狀回中神經元的數量[19]。這些新形成的神經元更容易激活LTP過程,同時新形成的神經元依賴于在 LTP 期間釋放的促進存活的因子以進一步成熟并連接到神經功能網絡中。但新生神經元的存活時間不會超過3周,這也強調了運動學習可持續(xù)性的必要[20]。血漿N-乙酰天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)作為另一種神經代謝標志物,具有與BDNF相似的激活通路,較高水平的 NMDA能維持老年人的認知功能,其水平的增加也通常伴隨著灰質體積和白質微結構組織的增加。值得注意的是,介于酪氨酸激酶B受體和 NMDA 受體信號級聯之間的相互作用,對這兩種受體中的任何一種拮抗都會完全消除了有氧運動引起的轉錄物的增加[21]。

2.2 炎癥反應與氧化應激過程 氧化應激和神經炎癥是與MCI或AD等慢性神經退行性疾病的病因相關的兩個主要致病因素[22]。定期的有氧運動能夠支持血管生成、神經營養(yǎng)因子合成和促進新陳代謝,并增加神經元和支持組織抵抗氧化應激的能力,這對神經發(fā)生、記憶和神經可塑性至關重要。由于高能量需求和薄弱的氧化防御機制,神經元特別容易受到氧化損傷誘導的功能障礙和細胞死亡。相關實驗表明,運動不僅增加了過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated preceptory coactivator-1,PGC1-α)的活性,而且還增加了超氧化物歧化酶1和線粒體抗氧化酶的表達,這些酶是神經元抵御神經退行性病變時產生的活性氧所必需的,對氧化應激異常敏感,其中PGC1-α對氧化應激反應和線粒體穩(wěn)態(tài)都很重要,這是神經系統(tǒng)健康和保存的關鍵因素。PGC1-α是一種占主導作用的運動誘導細胞因子,通過調節(jié)幾個協(xié)同細胞通路發(fā)揮神經保護作用。而且其不僅協(xié)調線粒體的生物發(fā)生和功能,也是改善認知缺陷所必需的。目前研究表明PGC1-α通過含III型纖連蛋白域蛋白5 (fibronectin type Ⅲ domain-containing 5,FNDC5)發(fā)揮作用,FNDC5是一種由運動誘導并以鳶尾素形式切割和分泌的肌肉因子,以增加BDNF在海馬區(qū)的表達[23]。有氧運動主要通過誘導抗炎分子抑制小膠質細胞功能來實現減緩神經反應的,包括增加分化簇200和白細胞介素10的表達等。鳶尾素通過降低小膠質細胞活性和腫瘤壞死因子-α的表達水平,從而保護神經元免受炎癥侵害[24]。此外,PGC1-α對于調節(jié)對環(huán)境、代謝和基因毒性應激的神經反應至關重要,并在預防病理性蛋白質聚集和細胞早衰亡中發(fā)揮作用。防止蛋白質聚集體的異常積累是運動可以緩解神經退行性表型的另一個主要途徑。自噬能夠通過有氧運動上調降解易于聚集的蛋白質和受損的線粒體,有助于維持神經系統(tǒng)內穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現增加的自噬與淀粉樣蛋白β肽/tau寡聚體減少以及受損線粒體的去除有關,從而減少AD神經炎癥和異常蛋白質聚集。還有的研究表明,運動可以促進腸道菌群的有利性變化,尤其可以增加抗氧化和抗炎途徑[25]。

2.3 神經發(fā)生和腦皮質活動 運動改善神經發(fā)生依賴于各種肌肉因子的調控作用。乳酸是糖酵解的主要產物,作為一種占主導作用的肌肉因子,其在高強度有氧運動期間從收縮的肌肉中釋放到血液中,并通過單羧酸轉運蛋白穿過血腦屏障。乳酸進入神經元是長期記憶形成所必需的,星形膠質細胞中單羧酸轉運蛋白表達的破壞和糖原分解的抑制效應會影響乳酸形成轉運,進而導致記憶受損。研究發(fā)現有氧運動會導致乳酸在海馬體中積累,從而通過增加BDNF表達來促進學習和記憶能力的改善,大腦中乳酸轉運抑制導致運動后BDNF的表達降低[26]。乳酸水平升高(通過腹膜內注射或運動誘導)增加海馬中PGC1-α水平和FNDC5表達的水平[27]。此外,乳酸通過激活核因子κB受體活化因子信號通路誘導大鼠大腦神經發(fā)生[28]。在腦組織解剖結構和功能上,有氧運動可以誘導MCI或AD 患者的大腦結構和功能發(fā)生變化,在長期進行有氧運動的老齡人群中額葉和顳葉、鉤束和扣帶回的白質束完整性更高;顳葉、頂葉和額下區(qū)域的灰質體積增加;皮質、海馬和全腦體積增大。有氧運動訓練擴大了前海馬體的體積,從而導致空間記憶的進步,一定程度上逆轉了與年齡相關的體積減少。而且運動引起的海馬體積增加與血清 BDNF 濃度升高有關[29-30]。從腦電活動來看,MCI 會導致靜息狀態(tài)腦電圖信號“減慢”,即腦電活動的復雜性降低,可以解釋為大腦繼續(xù)任務的能力下降[31]。MCI中的神經元死亡和突觸功能障礙可能是降低腦電復雜性和連接性的主要原因。這對應于低頻段 (δ,θ) 的功率增加和高頻段 (α,β) 的功率降低。MCI患者腦電圖信號的最早改變出現在β和θ波段,而在AD患者中α和δ的變化出現較晚。而有氧運動訓練可以提高 MCI 患者的腦電活動復雜性,并促進較高層次的區(qū)域連接和功能重組[32]。因此,有氧運動引起的腦電圖復雜性和連接性的增加可能反映了神經可塑性的增強。

3 有氧運動訓練的強度、種類與選擇

有氧運動不僅作為一種預防神經退行性疾病的初級干預手段,而且它甚至對中度和晚期認知障礙患者也有一定的作用。因此以有氧運動為首的體育運動鍛煉現在也被視為MCI和AD患者一種康復手段,更鼓勵MCI患者進行運動訓練[33-34]。有部分患者堅持進行了2年的有氧運動訓練,改善了步行耐力、降低了抑郁癥、尿失禁的發(fā)病、提高了日常生活活動能力[35]。但考慮到患者人群差異,規(guī)范進行運動訓練的處方對這些患者認知反應改善更為重要,明確運動訓練的頻率、強度、時間和類型的組合優(yōu)化運動處方,達到干預療效最佳化。中等強度和頻率的有氧運動——中等強度持續(xù)運動訓練 (moderate-intensity continuous training,MICT)方案似乎是最有效的認知改善干預措施(每周至少進行1h,持續(xù)時間為 12～24周;但2h的干預比每周進行2h以上的干預效果更好;與每周進行3次以上的干預相比,每周進行少于3次的干預對改善 AD 患者的認知有更大的作用)[36-37]。然而具體的運動處方仍有待確定,需要開展涉及更大樣本和更長隨訪時間的臨床試驗[38]。從細胞分子水平上來看,與MICT相比高強度劇烈有氧運動(即主要依賴有氧/無氧糖酵解,因此導致乳酸水平高于MICT)可能是對抗MCI或AD更為合適的運動類型。而與低強度運動相比,一次急性高強度運動會引起更多的乳酸產生和更大的BDNF增加。高強度間歇訓練似乎比MICT創(chuàng)造了最佳條件來引發(fā)類似 LTP 的突觸可塑性[39]。但對于中老齡人來說,高強度連續(xù)訓練與MICT相比會導致促炎狀態(tài),可能是由于非習慣性的劇烈體育鍛煉會導致促炎標志物的產生增加[40]。同時較低的肌肉含量與腦萎縮、MCI或AD 風險增加有關,有證據表明肌肉減少癥(即隨著年齡增長而過度喪失肌肉質量和功能)與更嚴重的認知障礙有關,而且自AD患病后肌肉減少癥的發(fā)病率也會有所增加,并缺隨著疾病階段的增加而變得更加普遍,因此更提倡盡早開展習慣性訓練以預防[41]。

除了有氧運動強度,運動頻率是另一個較為重要的運動參數。但MCI患者進行有氧運動訓練時最佳轉歸結局所需的最小運動頻率目前仍然未知。美國神經病學學會的指南中提到MCI患者應每周鍛煉兩次用以提高認知能力[42]。有部分研究提出低頻次有氧運動訓練可能有助于降低心血管和癌癥死亡風險;每周1次和每周3次的有氧運動訓練都顯著改善了MCI患者的認知表現;中等頻率的運動訓練比低頻率可能具有更大的效果[43]。但總體來看不論運動頻率為兩次或多次都產生了類似較好的臨床結局,所以對于MCI患者,可能要根據患者的具體臨床情況以設定較為靈活的運動頻率。同時運動的持續(xù)時間也是阻礙患者進行定期鍛煉的主要障礙之一?；加蠱CI的中老年人可根據世界衛(wèi)生組織的建議,每周進行一次適當強度的有氧運動,即75min高強度或150min中等強度的有氧運動。

從目前開展的臨床試驗來看,區(qū)別于抗阻運動以及通過練習一系列控制性動作的身心運動(如太極、瑜伽、健美操、普拉提和舞蹈),通常將旨在主要單純改善心血管功能的運動干預措施歸為有氧運動的范疇,包括步行、跑步、游泳、慢跑和騎自行車[44]。但不論采用何種有氧訓練類型,都對MCI患者的認知功能有著較好的改善作用,臨床上可根據MCI患者本身的需求偏好和熟練程度進行選擇。而在不同種類的有氧運動訓練中,水上運動訓練這種非負重的訓練方式要比陸上運動更具有優(yōu)勢,其顯現出更為全面的語言視覺空間能力、執(zhí)行能力和記憶能力的整體水平提升[45]。一方面可能由于水上運動本身的性質,MCI患者部分浸入水中會增加腦血流量,可能更能充分參與水上運動,訓練時所犯的認知錯誤降低,患者承受了更高的認知負荷,并可能更好的誘導了神經發(fā)生和突觸可塑性。值得注意的是,目前由于臨床上不同性別不同地區(qū)MCI患者本身數量和運動水平的差異,多種運動類型組合的多元化運動方式可能更適合患者群體的大量推廣和量化,但只有當運動干預中包括有氧運動時,多元化體育鍛煉才能對MCI或AD患者的整體認知產生影響[46]。

4 總結與展望

缺乏規(guī)律的身體活動鍛煉是全球MCI或AD患者的第三大潛在風險因素。總體上來看,有氧運動訓練已被證明對MCI患者的執(zhí)行能力、行為和活動能力以及整體認知水平有積極影響,尤其執(zhí)行功能已被研究認為是對有氧運動干預最敏感的認知領域,潛在機制可能與有氧運動引起的大腦有氧適能和功能連接性增加有關。有氧運動主要基于神經突觸可塑性機制通過多途徑改善MCI的病理過程,以改善耗氧量提高循環(huán)和呼吸效率,激活神經營養(yǎng)因子信號通路,促進血管生成神經,減少神經炎癥和氧化應激等,在一定程度上為臨床開展有氧運動治療提供了理論基礎。盡管運動在預防、減緩和逆轉各種運動認知功能障礙方面具有良好的積極作用,但科學運動“劑量”的影響仍不確鑿。運動刺激的最佳參數和確定運動干預有效程度的神經生物學機制還有待進一步確定。另外由于肌肉減少癥患病率增加和肌肉因子的神經內分泌功能,在日后的研究中也可以進一步驗證肌肉含量與認知功能障礙之間的聯系。值得注意的是在MCI患者某些個體領域(即注意力、語言流利度和視覺空間領域)中,有氧運動干預結局未得到顯著改善,且記憶功能是對運動最不敏感的認知領域。未來應該進行額外的研究深入探討其內在可行性,進行高質量臨床試驗以降低異質性?，F有的臨床研究存在樣本量小、干預期短、對整個運動過程監(jiān)測不足以及運動效果評估不均勻等問題。未來應開展更多的隨機對照試驗,以探索最有效、最低成本和最簡單的干預措施,尤其是針對MCI的四種不同亞型進一步細化研究,以滿足不同MCI患者的需求。