Ⅱ～Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素分析及列線圖預(yù)測模型的建立

羅芳，陳靜宜

浙江省臺州醫(yī)院 （浙江臺州 318050）

結(jié)腸癌（colon cancer，CC）是常見的腸道惡性腫瘤之一[1]，其發(fā)病率與病死率位分別居癌癥譜第3 位和第2 位[2-3]。根治性手術(shù)是CC 的首選治療方案，但術(shù)后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者生存時間縮短及生命質(zhì)量下降的主要原因，Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌根治術(shù)后20%～30%的患者復(fù)發(fā)[4-5]。因此，監(jiān)測及預(yù)測患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險具有重要的臨床價值和意義，有利于對CC患者開展輔助治療，從而改善患者的生存質(zhì)量[6]。近年來，列線圖預(yù)測模型在腫瘤的預(yù)后分析中得到了廣泛應(yīng)用。左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌的胚胎起源不同，解剖學(xué)、組織學(xué)、遺傳和免疫學(xué)特征也有不同[7-9]。與右半結(jié)腸癌相比，左半結(jié)腸癌雖然多見分化程度較高，全身癥狀輕微，但更傾向于侵入性生長，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[10-11]，因此導(dǎo)致其預(yù)后不確定性較高[12]。因此，本研究通過分析Ⅱ～Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者行根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，并建立列線圖預(yù)測模型，或可為臨床此類患者的診治及預(yù)后評估提供重要的參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年6 月至2022 年6 月于我院行根治性切除術(shù)的114 例Ⅱ～Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者的臨床資料，其中男59 例，女55 例；年齡26～82 歲，中位年齡61 歲。N0期86 例，N1期24 例，N2期4 例；高分化2 例，中分化93 例，低分化19 例。淋巴結(jié)總數(shù)＜12 枚35 例，≥12 枚79 例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理審批號：K20230303 號）。

納入標準：首次確診為結(jié)腸癌，無遠處轉(zhuǎn)移；具有根治性手術(shù)的適應(yīng)證；病理學(xué)TNM 分期為Ⅱ～Ⅲ期；術(shù)前未行放化療；資料齊全，接受隨訪。排除標準：資料丟失或不全；隨訪期間失訪；隨訪期間非腫瘤進展導(dǎo)致死亡。

1.2 研究方法

記錄患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況（復(fù)發(fā)時間、復(fù)發(fā)例數(shù)）；隨訪截止2023 年6 月，分析影響左半結(jié)腸結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的因素，如性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、婚姻狀態(tài)、腸梗阻、腹腔積液、合并高血壓、合并糖尿病、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）陽性、血管侵犯、T 分期、N 分期、淋巴結(jié)總數(shù)、腫瘤直徑、腫瘤分化程度；根據(jù)多因素分析篩選獨立危險因素，根據(jù)獨立危險因素建立列線圖預(yù)測模型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，單因素分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。獨立危險因素采用多因素Logistic逐步回歸分析，將獨立危險因素引入R 3.6.1 軟件，建立列線圖預(yù)測模型。繪制受試者工作特征曲線（receiver operation characteristic curve，ROC），以曲線下面積（area undercurve，AUC）評價列線圖預(yù)測模型的區(qū)分度。使用R 軟件繪制校準曲線圖評價列線圖預(yù)測模型的一致性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ⅱ～Ⅲ 期左半結(jié)腸癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

術(shù)后隨訪1 年，114 例Ⅱ～Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)34 例（29.82%）。單因素分析結(jié)果顯示，腸梗阻、腹腔積液、合并糖尿病、CEA 陽性、血管侵犯、N 分期是影響左半結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素（P＜0.05），見表1。

2.2 Ⅱ～Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

選擇表1 中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，納入Logistic因素回歸，以“有無復(fù)發(fā)”為因變量（無=0，有=1），以“腸梗阻（無=0，有=1）”“腹腔積液（無=0，有=1）”“合并糖尿病（無=0，有=1）”“CEA 陽性（無=0，有=1）”“血管侵 犯（無=0，有=1）”“N 分 期（N0=1，N1=2，N2=3）”。多因素分析結(jié)果顯示，腹腔積液、合并糖尿病、CEA 陽性、血管侵犯及N 分期為N1、N2是CC 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 Ⅱ～Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

2.3 列線圖預(yù)測模型的建立

建立列線圖預(yù)測模型，腹腔積液71 分，合并糖尿病62 分，CEA 陽性80 分，血管侵犯84 分，N 分期為N131 分，N 分期為N296 分。繪制ROC曲線，AUC為0.851。校準曲線圖顯示，列線圖預(yù)測模型具有較好的一致性，見圖1～3。

圖1 列線圖預(yù)測模型

圖2 列線圖模型預(yù)術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC 曲線

3 討論

本研究入選的114例Ⅱ～Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者，術(shù)后復(fù)發(fā)34 例（29.82%）。單因素分析結(jié)果顯示，伴有腸梗阻、腹腔積液、合并糖尿病、出現(xiàn)CEA陽性、出現(xiàn)血管侵犯及N 分期較高是影響左半結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素（P＜0.05），進一步通過多因素分析顯示，腹腔積液、合并糖尿病、CEA 陽性、血管侵犯及N 分期為N1、N2是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05），基于上述因素構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型的AUC為0.851，此結(jié)果提示該模型具有較好的區(qū)分度。

研究發(fā)現(xiàn)，腹腔積液是影響左半結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的因素之一[13]，分析如下：（1）體內(nèi)的毒性代謝物不斷刺激細胞代謝，細胞釋放大量的腫瘤抗原進入胸腹腔積液，通過形成獨特的內(nèi)環(huán)境而提高耐藥性，降低減瘤率，影響其近期和遠期療效；（2）手術(shù)無法徹底清除腹腔液，即使引流腹腔液，也可導(dǎo)致蛋白質(zhì)丟失，電解質(zhì)紊亂，進一步加快產(chǎn)生腹腔積液，導(dǎo)致增加術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。一項大型的隊列研究證實，結(jié)腸癌腹腔游離癌細胞陽性率與腹腔積液密切相關(guān)（P＜0.05），且術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)有腹腔積液的患者較未發(fā)現(xiàn)腹腔積液的患者更易復(fù)發(fā)，提示合并腹腔積液的患者可能存在腹腔游離癌細胞，導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險升高[14]。

既往文獻報道顯示，糖尿病患者因存在胰島素抵抗，可引發(fā)局部慢性炎癥反應(yīng)，從而降低自身抵抗力，增加了惡性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[15]。一項Meta 分析研究顯示，合并糖尿病會增加結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險，因此建議對糖尿病患者行結(jié)腸鏡檢查[16]。

CEA 是一種廣譜腫瘤標記物，研究證實，其在乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤患者外周血呈高表達，目前被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診斷及療效評價中[17]。進一步研究表明，對行根治性手術(shù)的結(jié)直腸癌患者進行5 年隨訪，CEA 陽性結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)率達38%，遠高于CEA 陰性復(fù)發(fā)率的7%[18]，提示CEA 在病情診斷、評估放化療療效及預(yù)測復(fù)發(fā)等方面具有重要價值，建議臨床應(yīng)對CEA 指標予以重視。本研究經(jīng)單因素和多因素分析結(jié)果顯示，CEA 陽性是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險因素之一，也證實了上述文獻的報道。

本研究多因素分析結(jié)果顯示，血管侵犯是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。血管侵犯或血管受累均可影響結(jié)直腸癌根治術(shù)患者切除腫瘤組織的效果，表現(xiàn)為腫瘤細胞經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肝臟或侵犯周圍組織，使術(shù)后腫瘤短期內(nèi)復(fù)發(fā)。一項大型隊列研究結(jié)果顯示[19]，血管侵犯是Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，血管種植潛力更大，患者發(fā)生隱匿性腫瘤的風(fēng)險更高。本研究中，N1、N2是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，N 分期越高的患者，腫瘤轉(zhuǎn)移或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險也越高。研究表明，對于Ⅲ期結(jié)腸癌患者，在調(diào)整化療策略后，陽性淋巴結(jié)每增加1枚，復(fù)發(fā)風(fēng)險升高24%[20]。

列線圖模型在結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測中有廣泛應(yīng)用。程晨等[21]在228 例行根治性切除術(shù)治療Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者的研究中構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型具有較好的預(yù)測效果，AUC為0.805，可信區(qū)間為0.737～0.873。本研究通過分析114 例左半結(jié)腸癌患者臨床資料建立了列線圖預(yù)測模型，結(jié)果顯示，腹腔積液71 分，合并糖尿病62 分，CEA陽性80 分，血管侵犯84 分，N 分期中N131 分，N296 分。繪制ROC 曲線圖，AUC為0.851（靈敏度為0.812，特異度為0.785，95%CI為0.789～0.903）。校準曲線圖顯示，列線圖預(yù)測模型具有較好的一致性（圖3）。本研究通過建立列線圖預(yù)測模型，可有效預(yù)測左半結(jié)腸癌患者根治術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險，為臨床治療及術(shù)后監(jiān)護提供指導(dǎo)依據(jù)。

圖3 校準曲線圖

綜上所述，腹腔積液、合并糖尿病、CEA 陽性、血管侵犯及N 分期為N1、N2是Ⅱ～Ⅲ期左半結(jié)腸癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。本研究受限于單中心觀察回顧性分析，樣本量較小，仍需進一步擴大研究，在多中心數(shù)據(jù)隊列中驗證相關(guān)結(jié)論。