肝硬化門(mén)靜脈高壓診斷方法的研究進(jìn)展

劉 騰 綜述,盧俊宇,何 松審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶400010)

門(mén)靜脈高壓是許多致命并發(fā)癥的基礎(chǔ),急性靜脈曲張出血是門(mén)靜脈高壓患者常見(jiàn)危及生命的并發(fā)癥,也是肝硬化患者死亡的主要原因[1]。每年肝硬化并發(fā)食管胃靜脈曲張出血的發(fā)生率為10%～15%,目前肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者的死亡率有所改善,但6周病死率仍高達(dá)15%～25%,在未經(jīng)治療的情況下60%患者會(huì)發(fā)生再出血[2-3]。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG) 在評(píng)估肝硬化并發(fā)癥中具有重要的價(jià)值,正常值為3～5 mmHg。門(mén)靜脈高壓最初在絕大多數(shù)患者中無(wú)癥狀,失代償期肝硬化時(shí)HVPG明顯升高,伴有門(mén)腔側(cè)支循環(huán)形成,可能導(dǎo)致靜脈曲張出血、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等臨床表現(xiàn)。本文主要闡述門(mén)靜脈高壓的測(cè)定方法,包括實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、HVPG測(cè)定及內(nèi)窺鏡檢查等方法。

1 實(shí)驗(yàn)室檢查

在臨床工作中,血清纖維化標(biāo)志物用于初步評(píng)估門(mén)靜脈高壓是簡(jiǎn)單快捷的。到目前為止,已有較多血清肝纖維化指標(biāo)用于預(yù)測(cè)患者的肝硬化門(mén)靜脈高壓,雖然肝纖維化直接血清標(biāo)志物有助于提高肝纖維化診斷,但是與門(mén)靜脈高壓的相關(guān)性并不佳。WANG等[4]認(rèn)為AST、PLT等肝纖維化間接指標(biāo)與門(mén)靜脈高壓相關(guān),在肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷模型中,King評(píng)分、APRI評(píng)分和Lok評(píng)分在預(yù)測(cè)臨床顯著性門(mén)靜脈高壓(clinically significant portal hypertension,CSPH)具有較好的準(zhǔn)確性,但陰性預(yù)測(cè)值較低,不能用于評(píng)估輕度門(mén)靜脈高壓患者。此外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)基于肝臟硬度、PLT和總膽紅素的新模型,可用于排除高危靜脈曲張,因此避免了代償期肝硬化患者不必要的胃鏡檢查[5]。其他實(shí)驗(yàn)室檢查方法,如吲哚菁綠(ICG)是一種水溶性染料,ICG清除率是反映肝實(shí)質(zhì)功能和肝血流的定量肝功能試驗(yàn)。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者ICG 15 min滯留率和HVPG呈線性相關(guān),且ICG 15 min滯留率預(yù)測(cè)門(mén)靜脈高壓的能力不受肝硬化原因影響[6]。近期一項(xiàng)研究通過(guò)探索膽汁酸與門(mén)靜脈高壓的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)血清牛黃鵝去氧膽酸(TCDCA)的水平與HVPG相關(guān),對(duì)預(yù)測(cè)CSPH具有較高的潛力,但是臨床用于門(mén)靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)評(píng)估還需更多的驗(yàn)證[7]。因此實(shí)驗(yàn)室檢查方法可協(xié)助診斷肝纖維化,聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)助肝硬化門(mén)靜脈高壓的診斷,但用于診斷門(mén)靜脈高壓的準(zhǔn)確性相對(duì)于HVPG測(cè)定較低,還需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證。

2 影像學(xué)檢測(cè)

2.1 超聲

超聲檢查是評(píng)估慢性肝病患者的主要手段,灰階超聲可以評(píng)估肝臟形態(tài)、肝實(shí)質(zhì)回聲、脾臟大小、門(mén)靜脈擴(kuò)張和血栓形成及側(cè)支循環(huán)等,多普勒超聲可以評(píng)估門(mén)靜脈速度等,上述參數(shù)可以協(xié)助診斷肝纖維化,但與HVPG的相關(guān)性較差[8]。而瞬時(shí)彈性成像(transient elastography,TE)和實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(real-time shear-wave elastography,RT-SWE)則是預(yù)測(cè)肝硬化門(mén)靜脈高壓的常用方法。KUMAR等[9]研究證實(shí)TE可用于評(píng)估肝硬化門(mén)靜脈高壓,在TE≥21.6 kPa時(shí)具有較高的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確性,并且TE和HVPG呈正相關(guān),TE值隨著門(mén)靜脈壓力增加逐漸增加。與TE比較,SWE診斷肝硬化門(mén)靜脈高壓價(jià)值更高,可能是TE檢測(cè)結(jié)果易受肥胖、肋間隙較窄、腹水、代謝性疾病等因素影響,且不能顯示二維圖像[10]。另外,超聲彈性成像測(cè)量肝臟硬度和脾臟硬度可以用于預(yù)測(cè)肝硬化門(mén)靜脈高壓。一項(xiàng)研究納入了140例CSPH患者,并調(diào)查了肝臟硬度測(cè)定值(LSM)在門(mén)靜脈高壓患者中的診斷性能,發(fā)現(xiàn)LSM與門(mén)靜脈高壓的發(fā)生明顯相關(guān)[11]。有研究發(fā)現(xiàn),LSM≥25 kPa對(duì)診斷CSPH有88.9%的特異性,而PLT≥150×109/L聯(lián)合LSM≤15 kPa對(duì)排除CSPH有100%的敏感性[12]。有研究采用2D-SWE測(cè)量大鼠的肝臟硬度和脾臟硬度,發(fā)現(xiàn)脾臟硬度可能比肝臟硬度更有效的預(yù)測(cè)門(mén)靜脈高壓。但是,脾臟硬度測(cè)量需要專用設(shè)備,另外脾臟較小,TE評(píng)估脾臟硬度失敗的可能性高于評(píng)估肝臟硬度的可能性,可能無(wú)法替代已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證且容易獲得的肝臟硬度測(cè)量[13-15]。故超聲彈性成像被認(rèn)為是測(cè)量肝臟、脾臟硬度并隨后判斷是否存在門(mén)靜脈高壓的一種安全有效的方法,也是一種非侵入性、便宜且應(yīng)用廣泛的檢測(cè)方法,但是目前仍不足以替代HVPG。

2.2 CT

CT在臨床上常用于肝硬化門(mén)靜脈高壓患者食管胃靜脈曲張的評(píng)估,可以為靜脈曲張和側(cè)支循環(huán)提供直接清楚的影像,減少不必要的內(nèi)窺鏡檢查,在評(píng)價(jià)食管胃靜脈曲張及相應(yīng)血流動(dòng)力學(xué)上發(fā)揮了重要作用。QI等[16]在三維重建模型和計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)分析的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一種基于CT血管造影圖像的計(jì)算模型(虛擬HVPG),評(píng)估門(mén)靜脈不同部位的壓力,它預(yù)測(cè)CSPH的AUC為0.83,在驗(yàn)證隊(duì)列中AUC為0.89,同時(shí)與TE、基于CT的門(mén)靜脈壓力評(píng)分、門(mén)靜脈直徑等其他無(wú)創(chuàng)檢查相比,虛擬HVPG表現(xiàn)出良好的性能,并且與侵入性HVPG具有一致性。另外,YU等[17]納入完善了HVPG測(cè)量和腹部增強(qiáng)CT的潛在肝硬化患者,開(kāi)發(fā)了一種基于CT放射組學(xué)的HVPG定量模型(aHVPG),并通過(guò)內(nèi)外部驗(yàn)證證實(shí)了該模型在不同HVPG分期(≥10 mmHg、≥12 mmHg、≥16 mmHg和≥20 mmHg)上具有良好的準(zhǔn)確性,可能有助于臨床醫(yī)生初步評(píng)估并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。但是虛擬HVPG的血管造影不夠個(gè)性化,且入組患者中缺乏CSPH、輕度門(mén)靜脈高壓患者,需要更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床實(shí)用性。在一項(xiàng)前瞻性多中心研究中,LIU等[18]通過(guò)提取納入人群門(mén)靜脈CT圖像的放射組學(xué)特征開(kāi)發(fā)了無(wú)創(chuàng)放射組學(xué)模型(稱為CSPH的rHVPG),在診斷CSPH上獲得了滿意的效果,且在外部驗(yàn)證獲得較高敏感性和特異性。WAN等[19]通過(guò)測(cè)量CT下食管曲張靜脈的相關(guān)參數(shù):食管靜脈曲張等級(jí)、直徑、截面積、體積及脾靜脈、胃左靜脈直徑等來(lái)預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的嚴(yán)重程度,均有較高的敏感性及特異性。同樣還有基于CT的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建立,在識(shí)別CSPH有著較高的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性[20]。因此基于放射組學(xué)和人工智能所開(kāi)發(fā)的相關(guān)HVPG檢測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性。而在臨床診斷肝硬化食管胃靜脈曲張患者常選擇胃鏡檢查,CT與胃鏡檢查對(duì)診斷食管胃靜脈曲張具有良好的一致性,且CT能夠發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡無(wú)法發(fā)現(xiàn)的腔外靜脈分流情況,但其對(duì)一些較輕的食管胃靜脈曲張可能造成假陰性結(jié)果[21]。CT有著無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性、便捷等特點(diǎn),還能清楚地顯示靜脈曲張的程度,基于CT所開(kāi)發(fā)的相關(guān)HVPG檢測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性,因此CT在診斷肝硬化門(mén)靜脈高壓上有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值,但尚需進(jìn)一步多中心前瞻性對(duì)照研究予以驗(yàn)證,且CT具有電離輻射,對(duì)于需要長(zhǎng)期隨訪的患者有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 MRI

MRI與CT一樣可直接顯示食管胃靜脈曲張,且沒(méi)有電離輻射的風(fēng)險(xiǎn)。MRI可通過(guò)對(duì)門(mén)靜脈系統(tǒng)的不同層面進(jìn)行分期掃描,定量測(cè)定其內(nèi)血液的流速、流量,進(jìn)而在更全面的空間上顯示門(mén)靜脈系統(tǒng)內(nèi)部的血管分布狀況[22]。MESROPYAN等[23]評(píng)估了用于門(mén)靜脈高壓無(wú)創(chuàng)評(píng)估的不同MRI參數(shù),發(fā)現(xiàn)脾臟細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)與門(mén)靜脈壓力(r=0.72,P<0.001)和HVPG(r=0.50,P=0.003)相關(guān),且肝臟細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)在CSPH方面同樣表現(xiàn)出較高的診斷性能,因此MRI衍生的細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)值可能是評(píng)估和監(jiān)測(cè)門(mén)靜脈壓力的潛在新標(biāo)志物,但是此研究均為終末期肝病和CSPH的患者,關(guān)于更廣泛的肝硬化患者門(mén)靜脈壓力的診斷性能不清楚。而在PALANIYAPPAN等[24]的一項(xiàng)研究中,將所有懷疑CSPH并接受HVPG測(cè)量的患者納入研究人群,評(píng)估患者中肝脾縱向弛豫時(shí)間、肝臟和脾臟灌注,以及門(mén)靜脈、內(nèi)臟和側(cè)支循環(huán)中血流的MR參數(shù),發(fā)現(xiàn)縱向弛豫時(shí)間、脾動(dòng)脈速度與HVPG相關(guān),并且在驗(yàn)證隊(duì)列中證實(shí)。LIU等[25]開(kāi)發(fā)了一種基于非增強(qiáng)MRI對(duì)肝臟表面結(jié)節(jié)進(jìn)行量化的評(píng)分:CHESS-DIS評(píng)分,它與HVPG呈正相關(guān),且在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組有較高的準(zhǔn)確性與一致性,可用于檢測(cè)肝硬化患者的CSPH。同樣還有基于MRI的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建立,在識(shí)別CSPH有著較高的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性[20]。MRI在肝硬化門(mén)靜脈高壓上有較高的診斷性能,可用于評(píng)估和隨訪門(mén)靜脈高壓患者,但與CT相同的是,在診斷肝硬化門(mén)脈高壓上需要更多的研究予以驗(yàn)證,且與TE相比較昂貴,可能會(huì)限制其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

3 HVPG測(cè)定

門(mén)靜脈高壓患者隨著病情進(jìn)展,門(mén)靜脈壓力逐漸增高,因此測(cè)量門(mén)靜脈壓力有著重要的臨床意義[26]。HVPG是評(píng)估肝硬化門(mén)靜脈壓力較準(zhǔn)確的方法,而肝靜脈插管是目前測(cè)量HVPG的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù),通過(guò)計(jì)算出肝靜脈楔壓(WHVP)和肝靜脈游離壓(FHVP)之間的差值,反映門(mén)靜脈和腹腔靜脈壓力差,且不受腹內(nèi)壓升高(如腹水、肥胖、積氣)的影響,更能準(zhǔn)確反映肝硬化患者的門(mén)靜脈壓力[27]。有研究顯示,HVPG≤5 mmHg是正常的,而HVPG>5 mmHg則可診斷門(mén)靜脈高壓,HVPG≥10 mmHg代表CSPH,提示肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張出血、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌的發(fā)生和肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)升高[28-29]。LA MURA等[29]通過(guò)隨訪193例肝硬化患者非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)+食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(EVL)前與術(shù)后HVPG變化、再出血及無(wú)移植存活率情況,發(fā)現(xiàn)肝性腦病患者的生存率低于非肝性腦病患者(40%vs.63%,P=0.005),在腹水和/或肝性腦病患者中,開(kāi)始NSBBs治療前HVPG>16 mmHg,以及持續(xù)對(duì)NSBBs缺乏足夠的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答(未能將HVPG降低至基線的20%,或HVPG≤12 mmHg)是高危靜脈曲張的特征,因此僅在腹水和/或肝性腦病患者中測(cè)量HVPG變化,從而減少了不必要的HVPG檢測(cè),并根據(jù)實(shí)際情況選擇積極治療,可減少再出血和死亡率。另外PATERNOSTRO等[30]發(fā)現(xiàn)基線HVPG≥20 mmHg、Child-Pugh B/C期和MELD評(píng)分≥15分是肝硬化和靜脈曲張患者失代償、死亡的預(yù)測(cè)因素。雖然不同的研究得出了不同HVPG的危險(xiǎn)分層截?cái)嘀?但基于目前證據(jù),HVPG可能是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者風(fēng)險(xiǎn)分層的可靠指標(biāo)。同時(shí),門(mén)靜脈壓力的變化對(duì)預(yù)后有著顯著的重要性,NSBBs應(yīng)答中HVPG的降低證明可以防止第1次靜脈曲張出血、腹水的發(fā)展和死亡,在CSPH患者中NSBBs的使用可提高代償期肝硬化患者的生存率[2,31]。雖然目前HVPG已經(jīng)被公認(rèn)為是肝硬化門(mén)靜脈高壓測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn),但一項(xiàng)研究顯示HVPG與病毒和酒精相關(guān)性肝硬化患者門(mén)靜脈壓力相關(guān),在HVPG<10 mmHg時(shí)不會(huì)出現(xiàn)失代償,而在非酒精性脂肪性肝病患者中可能出現(xiàn)失代償[32]。BAI等[33]對(duì)肝硬化患者已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了檢索,比較了患者基線和干預(yù)后的HVPG水平,發(fā)現(xiàn)HVPG的可重復(fù)性較高。盡管HVPG具有安全性和可重復(fù)性,但還存在一定的局限性,如HVPG只能間接測(cè)量門(mén)靜脈壓力,在測(cè)量過(guò)程中是有創(chuàng)的,風(fēng)險(xiǎn)高,同時(shí)需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師操作,因此臨床推廣困難,同時(shí)HVPG相較于其他無(wú)創(chuàng)檢查昂貴。由于近年來(lái)門(mén)靜脈壓力無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法的快速發(fā)展,雖然HVPG測(cè)量是一種評(píng)估門(mén)靜脈壓力、評(píng)估治療效果和指導(dǎo)臨床治療的侵入性方法,但HVPG在臨床實(shí)踐中仍然是不可替代的。

4 內(nèi)窺鏡檢查

臨床診斷肝硬化食管胃靜脈曲張多選擇胃鏡檢查,能準(zhǔn)確地顯示出曲張的靜脈,明確靜脈曲張程度,診斷準(zhǔn)確率高,能夠?qū)o脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。食管胃靜脈曲張的發(fā)展需要10～12 mmHg的HVPG,HVPG與食管靜脈曲張的內(nèi)鏡分級(jí)呈正相關(guān),且使用球囊導(dǎo)管經(jīng)頸靜脈HVPG測(cè)量(B-HVPG)相關(guān)性強(qiáng)于使用末端全導(dǎo)管經(jīng)頸靜脈HVPG測(cè)量(EH-HVPG),但是食管靜脈曲張的分級(jí)是基于內(nèi)鏡醫(yī)生的主觀判斷而不是定量測(cè)定[14,34]。另外,SUN等[35]開(kāi)發(fā)了內(nèi)窺鏡光纖壓力傳感器,并通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,得出了靜脈曲張的壓力,但是并未與HVPG進(jìn)行對(duì)比,且受到食道蠕動(dòng)的影響,很難對(duì)輕度靜脈曲張進(jìn)行測(cè)量。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)的門(mén)靜脈壓力梯度(EUS-PPG)和HVPG/PPG(經(jīng)頸靜脈入路進(jìn)行)分別為(18.07±4.32)mmHg和(18.82±3.43)mmHg,兩種方法的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.923(P<0.001),可以看出EUS-PPG 是一種較準(zhǔn)確評(píng)估門(mén)靜脈高壓的方法,因此有可能作為肝臟疾病HVPG測(cè)量的補(bǔ)充,但是該研究樣本量較小,HVPG測(cè)量是在意識(shí)清醒的患者中進(jìn)行的,而EUS-PPG測(cè)量是在處于中度鎮(zhèn)靜的患者中進(jìn)行的,同時(shí)該技術(shù)不適用于門(mén)靜脈高壓伴有中重度腹水的患者[36]。因此,目前胃鏡檢查是食管胃靜脈曲張?jiān)\斷的金標(biāo)準(zhǔn),靜脈曲張的出現(xiàn)確定了門(mén)靜脈高壓的存在,可用于靜脈曲張患者的隨訪及評(píng)估,用于臨床診斷門(mén)靜脈高壓仍需更多的研究證實(shí)。

5 小 結(jié)

在代償期肝硬化患者中,門(mén)靜脈高壓的診斷對(duì)于預(yù)防肝硬化失代償是必要的。目前HVPG仍然是診斷肝硬化相關(guān)門(mén)靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn),但是測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)較高,操作難度較大,很難在臨床上應(yīng)用推廣。另外肝硬化門(mén)靜脈高壓無(wú)創(chuàng)測(cè)量方法較多,血清學(xué)檢測(cè)、超聲、CT、MRI等無(wú)創(chuàng)檢查對(duì)肝硬化門(mén)靜脈高壓有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,且方法間各有利弊,均無(wú)法完成對(duì)門(mén)靜脈壓力的定量測(cè)定。目前超聲測(cè)量脾臟硬度值,基于放射組學(xué)和人工智能所開(kāi)發(fā)的相關(guān)HVPG檢測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性,MRI的新技術(shù)也在不斷完善,因此采用無(wú)創(chuàng)方法診斷門(mén)靜脈高壓具有重要的臨床意義,在臨床工作中也可適當(dāng)聯(lián)合運(yùn)用無(wú)創(chuàng)指標(biāo)以獲得更好的預(yù)測(cè)價(jià)值,并在臨床上得到廣泛應(yīng)用。