他克莫司治療重癥肌無力療效觀察

顏聰亞,顧珊珊,趙 帥,乞國艷,尹少華

(1. 石家莊市人民醫(yī)院,河北 石家莊 050030;2. 邢臺市人民醫(yī)院,河北 邢臺 054001)

重癥肌無力(MG)是一種累及神經(jīng)-肌肉接頭的自身免疫性疾病,主要表現(xiàn)為骨骼肌無力,癥狀呈晨輕暮重特點(diǎn)[1]。該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,乙酰膽堿受體抗體 (AChR-Ab)、抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(MUSK-Ab)、抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4抗體( LRP4-Ab)與MG的發(fā)病均有密切關(guān)系[2-4]。近年來,MG的診斷水平不斷提高,治療手段逐步增多,但并沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,治療時需根據(jù)患者年齡、并發(fā)癥、禁忌證、疾病的臨床分型、對治療的反應(yīng)等調(diào)整方案[1]。目前治療MG的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、新型免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體等。其中膽堿酯酶抑制劑主要是減輕肌無力的癥狀,但不能影響自身抗體的產(chǎn)生。糖皮質(zhì)激素是治療MG最有效也是最常用的藥物,幾乎對所有類型MG有效,臨床中70%～75%的患者治療后癥狀明顯改善,且起效快[5],但該類藥物存在多種不良反應(yīng),會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[6],除此之外,臨床上有一部分MG患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)差。硫唑嘌呤是治療MG的一線免疫抑制劑,但通常需要3～6個月起效;環(huán)磷酰胺存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng),限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用[7]。他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,屬于強(qiáng)力的新型免疫抑制劑,因具有起效快、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)在移植領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,也被推薦為MG免疫治療的二線藥物,應(yīng)用越來越廣泛[8]。目前國外有研究認(rèn)為他克莫司可替代硫唑嘌呤[9]。本研究觀察了他克莫司治療MG患者的有效性、安全性及對胸腺瘤可能的影響,旨在為不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑或?qū)ζ浏熜Р睢⒒蚣韧喜⑿叵倭霾∈返腗G患者提供有效治療方案。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①典型的臨床表現(xiàn):眼瞼下垂、復(fù)視、咀嚼吞咽費(fèi)力、言語不清、四肢無力等,活動后加重,休息后減輕,呈晨輕暮重;②新斯的明試驗(yàn)陽性;③AChR-Ab陽性;④肌電圖:重復(fù)頻率電刺激呈低頻衰減,高頻無遞增。符合①+②或③或④中任一項(xiàng)者可以明確診斷。其中AChR-Ab對于診斷MG特異性強(qiáng),是診斷MG的金標(biāo)準(zhǔn),但AChR-Ab陰性并不能排除 MG 的診斷[10]。

1.2分型標(biāo)準(zhǔn) 采用美國重癥肌無力基金會(MGFA)臨床分型標(biāo)準(zhǔn)(由2000年美國重癥肌無力協(xié)會提出),分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型,其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型中還分為Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳa、Ⅳb型。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 在河北省重癥肌無力臨床醫(yī)學(xué)研究中心成員單位中明確診斷為MG,有糖皮質(zhì)激素使用禁忌證或?qū)ζ渌庖咭种苿?硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯)不耐受或療效差者;治療過程中允許聯(lián)合溴吡斯的明,劑量<360 mg/d;受試者均簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①對他克莫司或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏者;②合并感染者;③合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肌炎、皮肌炎等自身免疫性疾病及其他惡性腫瘤者;④合并肝腎功能不全、心力衰竭、嚴(yán)重糖尿病者;⑤備孕、已妊娠或需哺乳者;⑥由于精神或心理疾病導(dǎo)致不能配合治療者;⑦基線時重癥肌無力日常生活量表(MG-ADL)評分、重癥肌無力肌群耐力評分量表(MGMES)評分為0分者;⑧在開始應(yīng)用他克莫司前1個月內(nèi)曾應(yīng)用免疫球蛋白或血漿置換或行胸腺切除術(shù)者。

1.5一般資料 本研究獲得石家莊市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(第90號),以2020年2月—2022年2月就診于河北省重癥肌無力臨床醫(yī)學(xué)研究中心成員單位并確診為MG的63例患者為研究對象。其中男30例,女33例;年齡(57.8±12.2)歲,其中≤50歲18例,>50歲45例;MGFA臨床分型:Ⅰ型(眼肌型)8例,Ⅱa型12例,Ⅱb型15例,Ⅲa型11例,Ⅲb型7例,Ⅳa型5例,Ⅳb型5例,Ⅴ型0例;胸腺切除術(shù)后20例,其中胸腺瘤術(shù)后6例,胸腺增生術(shù)后14例。

1.6治療方案 患者均給予他克莫司(國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080457)治療,起始劑量為3 mg/d(早1 mg,晚2 mg),均為餐前1 h或餐后2 h空腹口服;2 周后檢測他克莫司血藥濃度,結(jié)合他克莫司血藥濃度、不良反應(yīng)、臨床療效,調(diào)整他克莫司劑量或針對不良反應(yīng)給予對癥治療。他克莫司維持劑量為2～6 mg/d,他克莫司血藥濃度維持在5～10 nmol/L。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1MG-ADL評分、MGMES評分及血清AChR-Ab水平 記錄治療前、治療1個月、治療3個月和治療6個月時MG-ADL評分、MGMES 評分及血清AChR-Ab水平。其中 MG-ADL量表包含8個條目(說話、咀嚼、吞咽、呼吸、刷牙或梳頭能力受損、站起困難、復(fù)試、眼瞼下垂),采用4級評分法,0分為正常,1分為輕度,2分為中度,3分為重度,總分為0～24分,分值越高提示MG癥狀越重。MGMES量表包含眼肌(上瞼遮擋角膜,鐘表位)、頭肌、頸肌、四肢及軀干肌、球部肌、呼吸肌共13個條目,采用4級評分法,左右分別計(jì)分(0～3分),其中球部肌及呼吸肌加權(quán)計(jì)分(0～25分),總分為0～100分,得分越高提示癥狀越重[11]。

1.7.2臨床療效 治療1個月、3個月、6個月后各評估1次療效。判定方法為口服溴吡斯的明4 h后,由2～3名重癥肌無力專科醫(yī)師共同對患者進(jìn)行臨床絕對評分和臨床相對評分。臨床絕對評分包括上瞼無力、眼球水平活動、上瞼及上下肢疲勞試驗(yàn)、面肌無力、咀嚼吞咽功能、呼吸肌功能8個條目,采用5級評分法,左右分別計(jì)分(0～4分),對咀嚼吞咽困難及呼吸困難程度采用雙倍記分(0～8分),總分為0～60分,分值越高提示癥狀越重[12];臨床相對評分=(治療前絕對評分-治療后絕對評分)/治療前絕對評分100%。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):臨床相對評分≥90%為痊愈,臨床相對評分50%～89%為顯效,臨床相對評分25%～49%為好轉(zhuǎn),臨床相對評分<25%為無效。痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)為總有效。

1.7.3胸腺瘤復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況 對有胸腺瘤病史的6例患者,在治療1個月、6個月、12個月時復(fù)查胸腹CT,觀察是否存在胸腺瘤復(fù)發(fā);監(jiān)測所有患者治療過程中血清肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平,如高于正常上限定義為肝腎功能受損;同時觀察并記錄患者他克莫司治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

63例患者均完成6個月的他克莫司治療,其中合并胸腺瘤的患者完成12個月的他克莫司治療。

2.1治療不同時間點(diǎn)MG-ADL評分、MGMES評分及血清AchR-Ab水平 治療1個月后,患者M(jìn)G-ADL評分、MGMES評分及血清AchR-Ab水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療3個月、6個月后MG-ADL評分、MGMES評分及治療6個月后血清AchR-Ab水平均明顯低于治療前(P均<0.05)。見表1。

表1 63例重癥肌無力患者治療不同時間點(diǎn)MG-ADL評分、MGMES 評分及血清AchR-Ab水平比較

2.2治療不同時間點(diǎn)臨床療效 他克莫司治療1個月后總有效率為9.52%,治療3個月后為46.03%,治療6個月后為69.84%。見表2。

2.3胸腺瘤復(fù)發(fā)情況及治療安全性 有胸腺瘤病史的6例患者,各時間點(diǎn)復(fù)查胸腹CT均未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤復(fù)發(fā)。在治療期間,有5例(7.94%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng),其中腹瀉1例,血糖升高2例,雙手震顫1例,肌酐升高1例,所有不良反應(yīng)均為輕度,減量或?qū)ΠY處理后均緩解,均未停藥,未發(fā)現(xiàn)尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高者,無死亡者。

表2 63例重癥肌無力患者他克莫司治療不同時間點(diǎn)療效 例(%)

3 討 論

MG病變部位在神經(jīng)和肌肉連接處,由于免疫抗體阻斷了神經(jīng)與肌肉的連接,導(dǎo)致不能傳導(dǎo)神經(jīng)到肌肉的指令,進(jìn)而造成肌肉無力[13]。免疫抑制劑治療MG的目的是降低自身免疫反應(yīng),以達(dá)到長期的臨床緩解。常用的免疫抑制劑有糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等,但部分患者對傳統(tǒng)的免疫抑制劑療效不滿意,或因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停藥。比如激素可以引起向心性肥胖、高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松、加重或誘發(fā)感染,嚴(yán)重者致不可逆的股骨頭壞死,部分患者在遞減激素的過程中出現(xiàn)肌無力的復(fù)發(fā);老年患者免疫功能低下,常常合并心腦血管疾病、糖尿病或骨質(zhì)疏松,這也限制了糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。

他克莫司可以選擇性地抑制輔助T細(xì)胞,抑制白細(xì)胞介素-2的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫抑制作用[14],一般2周左右起效。李久偉等[15]對28例糖皮質(zhì)激素依賴性MG患兒加用他克莫司治療并隨訪,結(jié)果顯示隨著治療時間的延長,MG-ADL絕對評分呈逐漸降低趨勢,約一半的患兒在治療1個月時病情好轉(zhuǎn),80%患兒于治療 3 個月時病情得到改善。本研究中發(fā)現(xiàn),他克莫司治療1個月后MG-ADL和MGMES評分與治療前相比下降不明顯,治療3個月和6個月的MG-ADL和MGMES評分明顯下降,且隨著治療時間的延長,評分逐步降低,提示他克莫司起效時間可能在1個月之后,尤其是在治療3個月時療效最明顯。結(jié)合既往文獻(xiàn),可將3個月作為評價(jià)他克莫司是否有效的時間節(jié)點(diǎn)。

目前越來越多的研究表明他克莫司治療MG起效快,可以緩解MG所有的臨床癥狀,特別是上瞼下垂和球部癥狀[16],可以作為MG患者的首選,特別是年輕的、癥狀輕、AchR-ab滴度低的患者[17]。本研究結(jié)果顯示,隨著治療時間的延長,他克莫司治療總有效率逐步升高,治療6個月后達(dá)到69.84%。本研究中的患者大部分為晚發(fā)型MG,提示晚發(fā)型MG患者可以優(yōu)先選擇他克莫司,這和日本的研究結(jié)果一致[18]。

AchR-Ab是MG最常見的致病抗體,目前檢測AChR-Ab主要用于MG的診斷,但其滴度的高低與MG病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系不明確[4,19]。有研究發(fā)現(xiàn),臨床穩(wěn)定緩解的MG患者,AchR-Ab抗體滴度低,隨病情的加重,抗體滴度水平呈遞增趨勢[20-22],提示癥狀重的MG患者,其AChR-Ab滴度也高。 Aguirre等[22]研究提示AChR-Ab滴度與MG患者癥狀的嚴(yán)重程度明顯相關(guān),可以判斷MG患者臨床癥狀是否嚴(yán)重。 Borges等[23]研究提出了“AChR-Ab降低率”的概念,“AChR-Ab降低率”可以預(yù)測MG患者的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn),他克莫司治療1個月、3個月后AchR-Ab下降不明顯,治療6個月后明顯下降,提示AChR-Ab滴度的變化對評估MG患者治療療效及預(yù)后有一定的參考意義。

目前關(guān)于他克莫司是否影響胸腺瘤的報(bào)道極少,本研究中觀察發(fā)現(xiàn)合并胸腺瘤病史的患者經(jīng)他克莫司治療后胸腺瘤均未復(fù)發(fā),但樣本量較小,并且為回顧性研究,證據(jù)強(qiáng)度較弱,需要更多研究進(jìn)一步探討。

他克莫司治療MG的不良反應(yīng)主要有頭痛、震顫、肝腎損傷、骨髓抑制、高血壓、高血糖等[24]。本研究中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括腹瀉、血糖升高、雙手震顫、肌酐升高,反應(yīng)均為輕度,減量或?qū)ΠY處理后均緩解,未發(fā)現(xiàn)肝腎損傷者;但本研究觀察時間較短,對于長期口服他克莫司的患者還需嚴(yán)密監(jiān)測,避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良后果。

綜上所述,他克莫司治療MG患者總有效率高,且不良反應(yīng)少,為不能接受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑治療或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者提供了新的選擇。由于MG屬于少見病,需積極參與多中心的研究,以進(jìn)一步明確他克莫司的作用、不良反應(yīng)等,為其臨床應(yīng)用提供更多循證依據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。