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    預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)在生產(chǎn)中的應(yīng)用

    2023-12-09 10:42:54胡海英康璽泰李明福
    機(jī)電信息 2023年23期
    關(guān)鍵詞:膠塞注射劑注射器

    胡海英 趙 鵬 康璽泰 李明福 王 弢

    (蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司,甘肅蘭州 730046)

    0 引言

    隨著新冠疫情的爆發(fā),疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量引起了廣大民眾的廣泛關(guān)注。其中,疫苗質(zhì)量是大眾最為關(guān)切的焦點(diǎn),其重要性不言而喻。2020版《中國(guó)藥典》CHP-0904將因生產(chǎn)工藝不完善或異常事件導(dǎo)致的藥物中的可見物雜質(zhì)定義為“可見異物”[1]??梢姰愇锵抵复嬖谟谧⑸鋭?、眼用液體制劑和無(wú)菌原料藥中,在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì),其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50 μm[1]。

    2007年1 月—8月,某食品藥品檢驗(yàn)所在319件注射劑檢品中發(fā)現(xiàn)異物不合格檢品124件,不合格率為38.9%,涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)68家,主要異物類型有玻屑、纖毛、白點(diǎn)、白塊、色點(diǎn)、色塊等[2]。2008—2010年,某食品藥品檢驗(yàn)所共收驗(yàn)中藥注射劑184批次,其中118批次為存在可見異物的不合格檢品,主要異物類型有玻璃、纖毛、色塊、沉淀物等[3]。

    研究表明,注射劑中的微粒對(duì)人體有嚴(yán)重危害。如有大量不溶性微粒的注射液進(jìn)入身體某部位疊加堆積會(huì)直接造成人體體溫升高、心跳加快、血管阻塞,刺激發(fā)炎、肉芽腫、血液凝結(jié)、微循環(huán)堵塞、動(dòng)脈硬化、過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等,更甚者可導(dǎo)致休克[3-4]。綜上,注射劑中可見異物檢查,無(wú)論是對(duì)患者安全用藥還是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的正常生產(chǎn)都非常關(guān)鍵。

    1 人工燈檢法與預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)的比較

    燈檢主要是對(duì)被檢容器中裝入的藥液、膠塞以及注射器的外觀缺陷等項(xiàng)目進(jìn)行檢查,剔除規(guī)定的不合格品,以確保合格品的質(zhì)量。通常檢查的項(xiàng)目有裝入注射器藥液中的可見異物(如色點(diǎn)、色塊、白點(diǎn)、白塊、黑點(diǎn)、黑渣、纖毛、膠塞屑、玻璃、金屬、沉淀的大顆粒等)、佐劑的濁度、裝量以及注射器瓶身外觀(如劃痕、裂紋、臟污等)、膠塞是否變形漏液、膠塞在注射器中的位置、針帽的完好性等。

    注射劑中可見異物的存在對(duì)人體有著嚴(yán)重的危害,2020版國(guó)家藥典對(duì)可見異物檢查法作了明確要求:燈檢法和光散射法,即人工燈檢法和機(jī)器自動(dòng)檢查方法[1]。相較于人工燈檢法,預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)在工業(yè)化生產(chǎn)過程中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)得到了充分體現(xiàn)。

    1.1 人工燈檢法

    人工燈檢法比較常規(guī)原始,在實(shí)際生產(chǎn)中受諸多外界不穩(wěn)定因素影響,例如:(1)該方法對(duì)人員視力要求較高,需每半年對(duì)燈檢人員進(jìn)行一次眼部檢查,要求視力在4.9或4.9以上,矯正視力在5.0或5.0以上,無(wú)色盲[1];(2)在檢測(cè)過程中,燈檢人員容易出現(xiàn)視覺疲勞,可能出現(xiàn)誤檢和漏檢[5];(3)人員的主觀情緒也會(huì)對(duì)燈檢結(jié)果造成一定影響[6];(4)人的視力有限,目檢最大的可見微粒粒徑為50~80 μm[7];(5)人工檢測(cè)生產(chǎn)效率低,以0.5 mL規(guī)格注射劑為例,一人檢查能力為1 500~2 000劑次/h,若以一批15萬(wàn)劑次計(jì)算,10人完成檢測(cè)需要7.5~10 h;(6)人工燈檢強(qiáng)度極大,其間人員需定時(shí)休息,工作1 h休息15 min,工作2 h休息30 min,連續(xù)工作時(shí)間不得超過2 h,否則就會(huì)對(duì)人員工作效率造成影響。

    1.2 預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)

    圖1所示PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī),采用諸多高新技術(shù),檢測(cè)功能先進(jìn)且齊全,可降低不穩(wěn)定因素的影響,例如:(1)自動(dòng)燈檢機(jī)是通過圖像視覺檢測(cè)法來(lái)識(shí)別被檢容器中的液體是否有異物存在,可視性強(qiáng),檢測(cè)精度高,可以檢測(cè)到藥液中≥40 μm的微粒異物;(2)自動(dòng)燈檢機(jī)不會(huì)出現(xiàn)疲勞工作現(xiàn)象,誤檢率和漏檢率均大大降低;(3)以0.5 mL規(guī)格注射劑為例,自動(dòng)燈檢機(jī)生產(chǎn)速度可達(dá)24 000劑次/h,若以一批15萬(wàn)劑次計(jì)算,一臺(tái)自動(dòng)燈檢機(jī)完成檢測(cè)僅需6.25 h;(4)自動(dòng)燈檢機(jī)可以長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)工作,不會(huì)影響工作效率;(5)對(duì)每支次品均可保存其不合格原因,對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,可更好地對(duì)注射劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化;(6)成品質(zhì)量均一穩(wěn)定,不存在質(zhì)量波動(dòng),可降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),完全符合藥典的要求。

    圖1 PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)

    綜上,預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)相較于人工燈檢法有可視性強(qiáng)、精度高、同一性強(qiáng)、不疲勞、生產(chǎn)效率高等諸多優(yōu)勢(shì)。隨著人們對(duì)藥品質(zhì)量的進(jìn)一步重視,加上預(yù)充式注射器的市場(chǎng)需求不斷增長(zhǎng),未來(lái)預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)在藥品領(lǐng)域必然得到更進(jìn)一步的發(fā)展[8]。

    2 預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)的應(yīng)用

    目前,全自動(dòng)燈檢機(jī)已代替人工燈檢成為檢測(cè)可見異物的重要設(shè)備。自西林瓶、安瓿瓶等的全自動(dòng)燈檢機(jī)在我國(guó)全面推廣后,國(guó)產(chǎn)預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)也憑借自身的優(yōu)勢(shì)逐步在各個(gè)藥企廣泛使用。

    如圖2所示,PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)的檢測(cè)過程包括進(jìn)瓶、視覺燈檢、高壓檢漏和分選出瓶。異物檢測(cè)過程是采用視覺檢測(cè)原理,待檢制品進(jìn)入設(shè)備并沿著軸心高速旋轉(zhuǎn)后急停,進(jìn)入檢測(cè)工位,瓶體靜止,液面基本保持平穩(wěn),瓶體內(nèi)異物離開瓶底并隨藥液螺旋上升,由于慣性作用,異物會(huì)繼續(xù)在藥液中按不同的軌跡運(yùn)動(dòng)。此時(shí)相機(jī)在光源輔助作用下連續(xù)采集一定數(shù)目的圖像序列,通過圖像處理技術(shù)對(duì)圖像序列進(jìn)行分析,根據(jù)異物的灰度、形狀和運(yùn)動(dòng)軌跡進(jìn)行判別,即可判斷出合格品及不合格品。其間,若前端檢測(cè)無(wú)法區(qū)分氣泡,系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)將產(chǎn)品分選進(jìn)入前端異物檢測(cè)工位重新進(jìn)行檢測(cè),以此來(lái)降低設(shè)備的誤檢率。

    圖2 PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)工藝流程圖

    PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的性質(zhì)以及灌裝容器的特性,按照檢測(cè)要求和檢測(cè)內(nèi)容的差異共設(shè)有如圖3所示的11個(gè)檢測(cè)工位。

    圖3 PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)結(jié)構(gòu)原理圖

    PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)3、4、5、6四個(gè)檢測(cè)工位均對(duì)待檢藥液中的可見異物(異物類型:玻璃、纖毛、金屬屑、膠塞屑、黑點(diǎn)、黑渣、白點(diǎn)、色點(diǎn)、白塊、色塊等)有針對(duì)性檢測(cè),均采用高速旋轉(zhuǎn)、急停、跟蹤拍照的方式,相機(jī)高速連續(xù)拍照不少于25張,采用前后幀圖像對(duì)比方式進(jìn)行異物識(shí)別,并通過系統(tǒng)分析氣泡的運(yùn)動(dòng)軌跡和形狀來(lái)區(qū)分氣泡和玻璃。

    第3檢測(cè)工位:引入高分辨率線陣相機(jī)檢測(cè)瓶身表面缺陷及靜止異物,如瓶身上部裂紋、劃痕、結(jié)石、不動(dòng)玻璃及黑渣。采用跟蹤旋轉(zhuǎn)大于一周的方式,相機(jī)拍照時(shí)瓶子緩慢旋轉(zhuǎn),相機(jī)高速連續(xù)拍照大于瓶子一周,把瓶子側(cè)面原圓形展開成一個(gè)平面,提取柱塞表面缺陷、柱塞傾斜、柱塞側(cè)面缺陷及柱塞上部固定不動(dòng)異物。通過背光源及前條形光源打光,瓶子由棱鏡反射到相機(jī)成像。

    第4檢測(cè)工位:主要檢測(cè)藥液中可反光異物(玻璃、白塊、白點(diǎn)、色點(diǎn)、色塊、金屬屑等)及纖毛,由相機(jī)及偏振光源組成,檢測(cè)時(shí)以兩個(gè)藥瓶為單位進(jìn)行跟蹤拍攝。在檢測(cè)工位前,瓶子在旋瓶伺服電機(jī)的帶動(dòng)下做自旋運(yùn)動(dòng),瓶子即將進(jìn)入檢測(cè)工位時(shí),伺服電機(jī)停止并制動(dòng)預(yù)充針的自旋運(yùn)動(dòng),達(dá)到藥液自旋而藥瓶不旋的檢測(cè)要求。

    第5檢測(cè)工位:主要由相機(jī)和背光源組成,檢測(cè)時(shí),以兩個(gè)藥瓶為單位進(jìn)行跟蹤拍攝。與第4檢測(cè)工位類似,同樣設(shè)有旋瓶機(jī)構(gòu),但預(yù)充針轉(zhuǎn)速較慢,其重點(diǎn)檢測(cè)不反光異物(膠塞屑、黑點(diǎn)、毛發(fā)等)及液體裝量。

    第6檢測(cè)工位:主要由相機(jī)、底部點(diǎn)光源和輔助條形光源組成,檢測(cè)時(shí),以兩個(gè)藥瓶為單位進(jìn)行跟蹤拍攝。與第4檢測(cè)工位類似,同樣設(shè)有旋瓶機(jī)構(gòu),預(yù)充針轉(zhuǎn)速與第4檢測(cè)工位接近,但其檢測(cè)重點(diǎn)在于較小的異物,如毛塊、小白點(diǎn)、小玻璃、小纖毛等。

    此外,PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)還設(shè)有法蘭檢測(cè)、針帽檢測(cè)、膠塞檢測(cè)、針尖穿刺針帽檢測(cè)、上表面外觀檢測(cè)、瓶身下部外觀檢測(cè)以及瓶身高壓放電檢漏等工位,一旦發(fā)現(xiàn)待檢制品的法蘭缺失破損、膠塞缺失、針帽損壞/彎曲/臟、針尖露出針帽、反塞、瓶身裂紋、表面缺陷、不動(dòng)玻璃、瓶身瑕疵、瓶壁臟污以及液體灰度、裝量、瓶身密封性等出現(xiàn)異常,也會(huì)通過這些檢測(cè)工位高精度剔除。PIM40預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)還采用了3D打印技術(shù)、AI人工智能技術(shù)、磁懸浮傳輸技術(shù)、先進(jìn)的藥品氣密性檢測(cè)技術(shù)等諸多高新技術(shù),穩(wěn)定速度可達(dá)24 000支/h,生產(chǎn)速度快,檢測(cè)功能先進(jìn)且齊全。

    當(dāng)然,根據(jù)檢測(cè)要求和檢測(cè)內(nèi)容的升級(jí),還可設(shè)計(jì)更加精密、更加先進(jìn)和更加符合產(chǎn)品性質(zhì)的檢測(cè)設(shè)備。

    3 預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)的驗(yàn)證

    預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)如何能更好地代替人工,服務(wù)于生產(chǎn),這就需要嚴(yán)格按照GMP要求進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。例如新購(gòu)置的預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī),需要經(jīng)過IQ確認(rèn)、OQ確認(rèn)合格后,在模擬生產(chǎn)條件下對(duì)設(shè)備進(jìn)行PQ性能確認(rèn)。在性能確認(rèn)過程中進(jìn)行國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的KNAPP測(cè)試、異物不合格品挑戰(zhàn)試驗(yàn)和性能測(cè)試。

    3.1 KNAPP測(cè)試

    由燈檢人員準(zhǔn)備250支樣品,其中包含170支尚未檢測(cè)的樣品、40支含有大顆粒異物的樣品和40支含有小顆粒的樣品。同時(shí)給所有樣品編號(hào)(1~250),并記錄80支不合格樣品的編號(hào)和污染物類型。

    由燈檢人員將全部樣品放于燈檢機(jī)上進(jìn)行檢測(cè),記錄所有被剔除的樣品編號(hào)及設(shè)備檢測(cè)結(jié)果的FQB(燈檢機(jī)檢測(cè)質(zhì)量因數(shù))值。

    待機(jī)檢結(jié)束后再由5名燈檢人員對(duì)所有樣品進(jìn)行10遍隨機(jī)檢測(cè)(人工目檢過程中每次只能對(duì)一支樣品進(jìn)行一次檢測(cè),杜絕連續(xù)檢測(cè),以降低人為因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響),記錄所有不合格結(jié)果及每一項(xiàng)FQA(人工燈檢方法質(zhì)量因數(shù))值。

    按“[∑FQB(7,10)/∑FQA(7,10)]×100%”計(jì)算以上兩個(gè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的比率值,保證該比率值相同或者大于100%,才可證明自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)是確實(shí)有效的,也就是自動(dòng)檢測(cè)好于傳統(tǒng)的人工檢測(cè)。

    3.2 異物不合格品挑戰(zhàn)試驗(yàn)

    由燈檢人員準(zhǔn)備已檢測(cè)的合格品900支、不合格樣品100支(其中包括含有膠塞屑、玻璃屑、金屬屑、纖維、白點(diǎn)、白塊、色點(diǎn)、色塊、膠塞塊、玻璃塊的不合格樣品各10支),同時(shí)對(duì)不合格樣品進(jìn)行標(biāo)記。

    燈檢人員開啟預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)異物檢測(cè)工位,同時(shí)關(guān)閉其他檢測(cè)工位,將全部樣品放于燈檢機(jī)上進(jìn)行檢測(cè),記錄檢測(cè)結(jié)果。將此檢測(cè)過程重復(fù)進(jìn)行3次,確保所有不合格品全部剔除,且誤檢率≤5%方算合格。

    3.3 性能測(cè)試

    在模擬生產(chǎn)條件下對(duì)設(shè)備進(jìn)行性能測(cè)試,是確認(rèn)預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)的生產(chǎn)速度及合格率滿足設(shè)計(jì)和生產(chǎn)要求的關(guān)鍵。

    測(cè)試方法:由燈檢人員準(zhǔn)備1萬(wàn)支尚未檢測(cè)的樣品,設(shè)定設(shè)備速度為500支/min,清零計(jì)數(shù),開始計(jì)時(shí),連續(xù)檢測(cè)1萬(wàn)支(因包材原因造成設(shè)備停機(jī),不計(jì)入運(yùn)行時(shí)間)。記錄開始時(shí)間、結(jié)束時(shí)間、運(yùn)行時(shí)間、任何出現(xiàn)的故障和解決措施。待機(jī)檢結(jié)束后由目檢人員對(duì)設(shè)備檢測(cè)的合格品及不合格品進(jìn)行復(fù)檢,記錄檢測(cè)結(jié)果。

    將以上檢測(cè)過程重復(fù)進(jìn)行3次,統(tǒng)計(jì)生產(chǎn)總數(shù)、合格品數(shù)量、不合格品數(shù)量,與設(shè)備計(jì)數(shù)值比對(duì),確定計(jì)數(shù)準(zhǔn)確性,確保設(shè)備實(shí)際生產(chǎn)速度不低于設(shè)定速度的95%、破瓶率≤0.01%、漏檢率為0方算合格。

    此外,在模擬生產(chǎn)條件下對(duì)設(shè)備進(jìn)行PQ性能確認(rèn)時(shí),外觀挑戰(zhàn)試驗(yàn)、濁度挑戰(zhàn)試驗(yàn)、裝量挑戰(zhàn)試驗(yàn)、檢漏測(cè)試等也是驗(yàn)證的關(guān)鍵。所有測(cè)試均采用設(shè)備檢測(cè)和人工檢測(cè)相結(jié)合的方式,將檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行人機(jī)對(duì)比,以證明預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)功能正常,滿足生產(chǎn)工藝的要求,具有生產(chǎn)適用性。通過大量的數(shù)據(jù)驗(yàn)證,選擇滿足產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)需求的最佳參數(shù),以達(dá)到驗(yàn)證的目的[5]。

    同時(shí),可以建立相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品臺(tái)賬,每天每批次進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)品挑戰(zhàn)測(cè)試,按量抽取樣品進(jìn)行人工復(fù)核檢測(cè),并每年進(jìn)行系統(tǒng)性驗(yàn)證,以保證預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)性能滿足生產(chǎn)要求。

    4 結(jié)束語(yǔ)

    藥品中可見異物顆粒的存在,輕則影響藥液質(zhì)量,影響產(chǎn)品的申報(bào)和上市,重則影響人體健康,甚至危及生命。為確保每一支疫苗的質(zhì)量安全,精密的機(jī)器人檢測(cè)系統(tǒng)成為藥液質(zhì)量保證的關(guān)鍵把控手段之一。隨著科技的不斷發(fā)展,預(yù)充針以其高精度的注射劑量、更加安全便捷的注射方式,逐漸成為皮下注射生物制品劑型的首選,預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)先進(jìn)的機(jī)械結(jié)構(gòu)及智能檢測(cè)技術(shù),可以有效保證預(yù)充針產(chǎn)品質(zhì)量,為人體健康保駕護(hù)航。因此,預(yù)充式注射器自動(dòng)燈檢機(jī)在藥品生產(chǎn)中必將得到更好的發(fā)展。

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