黃芩素PLGA納米粒的制備及制劑學(xué)性質(zhì)研究*

李 楠，范麗麗，劉志東，王愛(ài)潮，郭麗麗，周 沫

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑教育部工程研究中心，天津 300193）

黃芩素PLGA納米粒的制備及制劑學(xué)性質(zhì)研究*

李 楠1，2，范麗麗1，2，劉志東1，2，王愛(ài)潮1，2，郭麗麗1，2，周 沫1，2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑教育部工程研究中心，天津 300193）

[目的]優(yōu)化影響黃芩素聚乳酸/羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒成型工藝參數(shù)，并評(píng)價(jià)優(yōu)化工藝后所制納米粒的制劑學(xué)性質(zhì)。[方法]采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備黃芩素PLGA納米粒，以粒徑、包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，單因素實(shí)驗(yàn)考察了聚乙烯醇（PVA）濃度、PLGA型號(hào)、PLGA分子量、PLGA濃度、水相與有機(jī)相體積比、丙酮與無(wú)水乙醇體積比、藥物與PLGA的比例共7個(gè)參數(shù)對(duì)納米粒成型工藝的作用規(guī)律。[結(jié)果]優(yōu)化處方工藝制備的納米粒包封率為（95.03±1.33）%、平均粒徑為（126.80±4.50）nm、Zeta電位（-21.30±0.23）mV。[結(jié)論]乳化－溶劑揮發(fā)法制備的黃芩素PLGA納米粒圓整，粒徑均一。

黃芩素；乳酸/羥基乙酸共聚物；納米粒；乳化－溶劑揮發(fā)法

黃芩的主要活性成分黃芩苷及其苷元黃芩素具有抗菌[1]、抗氧化[2]、抗病毒、抗輻射、抗腫瘤[3]等藥理活性。黃芩苷對(duì)眼科疾病如角膜炎、結(jié)膜炎等的治療作用已肯定[4]。但其自身理化性質(zhì)以及普通滴眼液劑型的限制，使其滴眼后大量流失，藥效維持時(shí)間短，生物利用度低。新型給藥系統(tǒng)，如納米粒[5-7]、脂質(zhì)體、微乳、原位凝膠[8]等可以改善傳統(tǒng)的眼用液體制劑的生物利用度較低的缺點(diǎn)。

聚乳酸/羥基乙酸共聚物（PLGA）是一種生物相容性好、可生物降解、安全性好、理化性能優(yōu)異的醫(yī)藥用高分子材料，該材料進(jìn)入人體后降解為人體內(nèi)存在的乳酸和羥基乙酸，對(duì)人體無(wú)害[9-11]。本研究選用PLGA作為納米粒載體材料，制備載黃芩素PLGA納米粒，采用單因素試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝，考察了納米粒的相關(guān)藥劑學(xué)性質(zhì)。

1 儀器和試藥

高效液相色譜儀（Agilent 1200，美國(guó)）；KQ-300B超聲清洗器（天津Autoscience公司）；Ap205電子天平（Mettler toledo，瑞士）；電動(dòng)攪拌（Ewka，德國(guó)）；激光粒徑測(cè)定儀（馬爾文NanoZS，英國(guó)）；超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)（JY92-IIN寧波新型生物科技股份有限公司）；高速冷凍離心機(jī)（J-25Beckman美國(guó)）。

黃芩素對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)111595-200905）；黃芩素提取物（成都?xì)W康醫(yī)藥有限公司，含量＞95%）；聚乙烯醇（PVA，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）；PLGA（濟(jì)南岱罡生物科技有限公司）；甲醇、乙腈（天津市康科德科技有限公司，色譜純）磷酸（天津市化學(xué)試劑科貿(mào)有限公司，色譜純）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 納米粒的制備 取適量黃芩素溶于無(wú)水乙醇、PLGA溶于丙酮，將兩溶液混合得均一透明溶液作為有機(jī)相。取適量PVA溶于水中作為水相。在電動(dòng)攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加到水相中。持續(xù)攪拌2～

4 h，直至丙酮完全揮干，將初乳于超聲波細(xì)胞破碎儀中超聲分散，經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾后，即得黃芩PLGA納米?；鞈乙?。

2.2 包封率的測(cè)定

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18（200 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相∶甲醇-0.05%磷酸溶液（70∶30，V/V），波長(zhǎng)：276 nm，柱溫：35℃，流速：1.0 mL/min；進(jìn)樣：20 μL。

2.2.2 樣品測(cè)定 精密移取0.5 mL黃芩素PLGA納米粒于10mL量瓶中，2.5mL乙腈超聲20min溶解納米粒，無(wú)水乙醇定容，搖勻，經(jīng)4℃下、2.0×104r/min超速冷凍離心20 min，取上清液適量稀釋過(guò)微孔濾膜后進(jìn)樣20 μL，高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定得藥物總含量W總。另精密量取5mL黃芩素PLGA納米粒膠體溶液，于4℃下、2.0×104r/min超速冷凍離心1h，取上清液，適量稀釋過(guò)微孔濾膜后進(jìn)樣，HPLC測(cè)定得游離藥物含量W游離。按下式計(jì)算包封率。包封率（EE%）=（W總-W游離）/W總×100%。

2.3 粒徑、Zeta電位的測(cè)定 取黃芩素PLGA納米粒，用純化水稀釋10倍，于25℃下用激光粒徑測(cè)定儀中，測(cè)定其粒徑分布及Zeta電位值。

2.4 處方篩選

2.4.1 PVA濃度的確定 分別配制出含有不同濃度PVA的溶液為水相，保持處方中其他組分的量不變，平行制備PLGA納米粒。按2.3項(xiàng)測(cè)定納米粒粒徑，按2.2.3項(xiàng)測(cè)定包封率。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 PVA濃度對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.1 Effect of PVA concentration on drug entrapment efficiency and size（±s）

表1 PVA濃度對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.1 Effect of PVA concentration on drug entrapment efficiency and size（±s）

PVA濃度（%） 粒徑（nm）0.5108.2±3.4 1 110.8±1.2 2 171.9±6.9 3 203.5±8.3 n 3 3 3 3包封率（%）74.72±0.77 90.55±0.71 77.45±1.11 78.50±1.07

由表1可知，PVA濃度對(duì)納米粒粒徑影響很大，PVA濃度為0.5%時(shí)納米粒粒徑最小。在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)隨PVA濃度增大，納米粒包封率先增大后減小，PVA濃度為1%時(shí)，包封率最大，綜合粒徑及包封率結(jié)果最終確定PVA濃度為1%。

2.4.2 PLGA型號(hào)及重均分子質(zhì)量的影響 固定PVA濃度為1%，保持處方中其他組分的量不變，選用PLGA（75/25）、PLGA（50/50）為聚合物材料，5 000、10 000及15 000三種不同重均分子質(zhì)量的PLGA，平行制備PLGA納米粒。按2.3項(xiàng)測(cè)定納米粒粒徑，按2.2.3項(xiàng)測(cè)定包封率。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 PLGA型號(hào)及重均分子量對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.2 Effect of PLGA models and molecular mass on drug entrapment efficiency and size（±s）

表2 PLGA型號(hào)及重均分子量對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.2 Effect of PLGA models and molecular mass on drug entrapment efficiency and size（±s）

PLGA型號(hào) 包封率（%） 粒徑（nm）50/50 61.73±1.39 127.6±2.2 69.17±0.94 121.6±4.4 75.68±0.64 122.3±1.3 75/25 80.81±0.53 126.6±3.5 90.43±1.06 125.2±5.8 93.11±0.53 124.6±3.3 n 3 3 3 3 3 3分子量5 000 10 000 15 000 5 000 10 000 15 000

由表2可見(jiàn)，隨著PLGA中乙交酯含量的增高，包封率降低。可能因?yàn)楸货ズ拷档?，使PLGA的親水性提高，增加了藥物向外相的擴(kuò)散。同一型號(hào)、不同重均分子質(zhì)量PLGA制備的納米粒，分子量較大時(shí)包封率較高；測(cè)定不同型號(hào)不同分子質(zhì)量PLGA制備的納米膠體溶液粒徑大小均較接近，表明PLGA型號(hào)及重均分子量對(duì)納米粒粒徑影響不大。最終確定選用重均分子質(zhì)量15000的PLGA（75/25）制備納米粒。

2.4.3 PLGA濃度的影響 固定PVA濃度為1%，選用重均分子質(zhì)量15 000萬(wàn)的PLGA（75/25）為聚合物材料，保持處方中其他組分的量不變，選擇PLGA濃度為10、15、20、25、30 mg/mL，平行制備PLGA納米粒。按2.3項(xiàng)測(cè)定納米粒的粒徑，按2.2.2項(xiàng)測(cè)定包封率。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 PLGA濃度對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.3 Effect of PLGA concentration on drug entrapment efficiency and size（±s）

表3 PLGA濃度對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.3 Effect of PLGA concentration on drug entrapment efficiency and size（±s）

PLGA濃度（g/h） 粒徑（nm）10 106.2±2.4 15 110.8±1.2 20 123.2±5.4 25 172.5±4.1 30 204.9±6.3 n 3 3 3 3 3包封率（%）78.25±2.67 81.58±2.52 92.15±1.74 93.48±0.63 94.82±0.62

由表3可以看出，在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)納米粒包封率隨著PLGA濃度增加而提高。分析原因可能為：1）聚合物濃度增高，可以加速納米粒的固化，有效阻止了藥物向外相擴(kuò)散[13]。2）聚合物濃度增高，增加了有機(jī)相的黏度，減緩了小液滴中藥物的擴(kuò)散[14]。粒徑結(jié)果顯示隨著PLGA濃度增加，納米粒粒徑也逐漸變大，最終PLGA濃度確定為20 mg/mL。

2.4.4 水相和有機(jī)相體積比的影響 PVA濃度為1%，PLGA（75/25）重均分子質(zhì)量15 000，PLGA濃度20 mg/mL，保持處方中其他組分的量不變，選擇水相和有機(jī)相的體積比為50∶1、20∶1、10∶1、5∶1，平行制備PLGA納米粒的膠體溶液。按2.3項(xiàng)測(cè)定納米膠體溶液的粒徑，按2.2.2項(xiàng)測(cè)定包封率。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 水相與有機(jī)相體積比對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.4 Effect of aqueous phase/organic phase volume ratio on drug entrapment efficiency and size（±s）

表4 水相與有機(jī)相體積比對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.4 Effect of aqueous phase/organic phase volume ratio on drug entrapment efficiency and size（±s）

水相∶有機(jī)相50∶1 20∶1 10∶1 5∶1 n 3 3 3 3包封率（%） 粒徑（nm）91.46±0.66 126.2±3.4 80.66±1.30 120.8±2.2 75.43±0.68 123.2±4.4 70.81±1.31 122.5±5.1

表4結(jié)果表明，隨著水相與有機(jī)相比例的增大，納米粒包封率逐漸增大。在使用乳化溶劑揮發(fā)法制備納米粒時(shí)，有機(jī)相與水相的比例是影響納米粒包封率的重要因素。文獻(xiàn)報(bào)道，降低兩相比例能顯著增加納米粒包封率，減少突釋[15]。增大水相的量可稀釋溶劑，使有機(jī)溶劑以高濃度梯度跨過(guò)相界面。不同體積比制備納米粒的粒徑測(cè)定結(jié)果相差不大，顯示兩相比例變化對(duì)納米粒粒徑影響不大。為使包封率最大化，最后選定水相∶有機(jī)相=50∶1。

2.4.5 丙酮和無(wú)水乙醇比例的影響 固定PVA濃度為1%，PLGA（75/25）重均分子質(zhì)量15 000，PLGA濃度20 mg/mL，水相和有機(jī)相的體積比為50∶1，保持處方中其他組分的量不變，選擇丙酮和無(wú)水乙醇的比例為7∶3、3∶1、4∶1，平行制備PLGA納米粒。按2.3項(xiàng)測(cè)定納米粒粒徑，按2.2.2項(xiàng)測(cè)定包封率。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 丙酮與無(wú)水乙醇體積比對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.5 Effect of acetone/ethanol volume ratio on drug entrapment efficiency and size（±s）

表5 丙酮與無(wú)水乙醇體積比對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.5 Effect of acetone/ethanol volume ratio on drug entrapment efficiency and size（±s）

丙酮∶無(wú)水乙醇 粒徑（nm）7∶3 162.2±1.4 3∶1 120.9±3.2 4∶1 111.2±7.4 n 3 3 3包封率（%）48.70±4.67 91.71±0.65 87.73±1.31

由表5可知，丙酮與無(wú)水乙醇的比例對(duì)納米粒包封率及粒徑均有較大影響，一定范圍內(nèi)，隨著丙酮與無(wú)水乙醇比值的增大，納米粒包封率逐漸增大，比值繼續(xù)增大，包封率有所下降；納米粒的粒徑變化正好相反，隨著二者比值的增大，納米粒粒徑逐漸減小。最終選定丙酮∶無(wú)水乙醇=3∶1。

2.4.6 藥物與PLGA比例的影響 PVA濃度為1%，PLGA（75/25）分子質(zhì)量15000，PLGA濃度20 mg/mL，水相和有機(jī)相的體積比為50∶1，丙酮和無(wú)水乙醇的比例3∶1，保持處方中其他組分的量不變，選擇黃芩素的投藥量為2、4、8、16 mg，平行制備PLGA納米粒。按2.3項(xiàng)測(cè)定納米粒的粒徑，按2.2.2項(xiàng)測(cè)定包封率。結(jié)果見(jiàn)表6。

由表6可知隨著藥物與PLGA比例的增大，納米粒包封率逐漸降低。主要是因?yàn)榻档退幬锱cPLGA比例可有效阻止制劑制備過(guò)程中藥物向外相的滲漏，提高包封率。但藥物與PLGA比例應(yīng)控制在一定的范圍內(nèi)，若藥物過(guò)多，PLGA不能完全將藥物聚合包封，造成藥物的損失，降低包封率。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)黃芩素∶PLGA=1∶40時(shí)納米粒包封率最高，藥物與PLGA不同比例對(duì)納米粒的粒徑基本無(wú)影響，所以最終選擇黃芩素∶PLGA＝1∶40。

表6 藥物與聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)比例對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.6 Effect of Scutellarein/PLGA mass ratio on drug entrapment efficiency（±s）

表6 藥物與聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)比例對(duì)納米粒包封率及粒徑的影響（±s）Tab.6 Effect of Scutellarein/PLGA mass ratio on drug entrapment efficiency（±s）

藥物量（mg） 包封率（%） 粒徑（nm）2 98.07±1.36 119.2±1.4 4 90.71±0.96 120.9±3.2 8 81.07±0.78 123.2±7.3 16 43.40±1.97 121.2±5.4 n 3 3 3 3藥物∶PLGA 1:40 1:20 1:10 1:5

2.5 處方的確定 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定PVA濃度為1%，分子質(zhì)量15 000 PLGA（75/25），PLGA濃度20 mg/mL，有機(jī)相中丙酮∶無(wú)水乙醇=3∶1，有機(jī)相與水相體積比為1∶50，藥物與PLGA比例為1∶40，為最優(yōu)處方。

2.6 優(yōu)化處方納米粒的表征

2.6.1 包封率的測(cè)定 按照2.2.2項(xiàng)下測(cè)定按照優(yōu)化處方制備的3批納米粒的包封率，結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 不同批次黃芩素納米粒包封率（±s）Tab.7 The drug entrapment efficiency in different batch of Scutellarein－PLGANP（±s）

表7 不同批次黃芩素納米粒包封率（±s）Tab.7 The drug entrapment efficiency in different batch of Scutellarein－PLGANP（±s）

批次 RSD（%）20130327 1.44 20130330 2.14 20130415 1.40 n 3 3 3包封率（%）93.4±1.35 93.3±1.99 95.03±1.33

2.6.2 粒徑、Zeta電位的測(cè)定 取優(yōu)化處方制備的黃芩素PLGA納米粒，用純化水稀釋5倍，于25℃下用激光粒徑測(cè)定儀中，測(cè)定其粒徑分布及Zeta電位值（見(jiàn)圖1，圖2）。

3 討論

有機(jī)相中加入無(wú)水乙醇，是由于前期只選用丙酮為有機(jī)相制備納米粒的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)有機(jī)相滴入水相時(shí)，在生成納米粒的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)部分的聚合物聚集成團(tuán)或在水相表面成膜的現(xiàn)象，嚴(yán)重影響了納米粒的產(chǎn)率，PLGA浪費(fèi)較多。加入一定量的無(wú)水乙醇后，再將其滴入到1%PVA水相中制備納米粒時(shí)明顯減少了PLGA團(tuán)聚的量，納米粒產(chǎn)率提高了，減少了浪費(fèi)。分析原因可能是無(wú)水乙醇優(yōu)先從有機(jī)相向水相擴(kuò)散，從而使丙酮迅速地穿越相界面揮發(fā)除去，處于乳滴中的載體材料PLGA迅速析出并最終固化形成納米粒。

圖1 黃芩素PLGA納米粒粒徑圖Fig.1 The submicron size of Scutellarein-PLGANP

圖2 黃芩素PLGA納米粒電位圖Fig.2 The zeta potential of Scutellarein-PLGANP

PLGA納米粒粒徑小于微球，釋藥特性與微球相似。PLGA納米粒因其特定的粒徑范圍具有特定的物理靶向性能，對(duì)特定部位的治療效果顯著。但與微球一樣，如何提高納米粒的包封率，是藥劑工作者面臨的一個(gè)亟待解決的問(wèn)題[11]。

本研究初步考察了PLGA納米粒制備過(guò)程中影響包封率的因素，成功制備了具較高包封率的載黃芩素的PLGA納米粒，納米粒的釋放情況及體內(nèi)生物利用還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。

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Preparation and character in pharmacy of Scutellarein loaded PLGA nanoparticles

LI Nan1,2,FAN Li-li1,2,LIU Zhi-dong1,2,WANG Ai-chao1,2,GUO Li-li1,2,ZHOU Mo1,2
（1.Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193,China；2.Engineering Research Center of Modern Chinese Medicine Discovery and Preparation Technique,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China）

[Objective]To optimize the processing parameters of Scutellarein loaded PLGA nanoparticles(PLGANP)and study the character in pharmacy of the optimal Scutellarein-PLGANP.[Methods]Seven processing parameters were assessed systematically to enhance the Scutellarein incorporation into PLGA nanoparticles and to minimize the particle size，including PVA concentration in the aqueous phase,PLGA models,PLGA molecular mass,PLGA concentration in the organic phase,aqueous phase/organic phase volume ratio,acetone/ethanol volume ratio,Scutellarein/PLGA mass ratio.[Results]The Scutellarein-PLGANP produced by the optimal formulation were submicron size of(126.80±4.50)nm and the zeta potential was(-21.30±0.23)mV，with the entrapment efficiency of(95.03± 1.33)%.[Conclusion]Scutellarein drug loaded PLGANP can be prepared by O/W emulsion solvent evaporation.

Scutellarein;PLGA;nanoparticle;emulsion solvent evaporation

R283.6

：A

：1672-1519（2014）03-0173-04

2013-07-07）

（本文編輯：高 杉，馬曉輝）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.03.15

國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目（2012 ZX09304007）；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃（NCET-12-1068A）；天津市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（12JCYBJC18700）。

李 楠（1982－），女，博士，從事中藥制劑研究。

劉志東，E-mail:lonerliuzd@163.com。