谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻R床療效的Meta分析

劉數(shù)敬,喻瑛瑛,王 宇,劉麗芳,謝 蓉,唐秋香,王 昊

谷氨酰胺是條件性必需氨基酸,在健康人體中的血濃度為600～650 μmol/L,是血漿中濃度最高的氨基酸[1]。谷氨酰胺是分化快的細(xì)胞如腸黏膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的主要能源,對(duì)腸黏膜細(xì)胞的完整性及免疫功能有重要意義[2]。燒傷患者由于分解代謝加快,血漿及骨骼肌的谷氨酰胺濃度顯著降低[3]。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道了大量應(yīng)用谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻呐R床研究,研究涉及的主要指標(biāo)包括病死率、感染率、重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間及住院時(shí)間等,但各個(gè)研究間得出的結(jié)論不統(tǒng)一。因此,本文采用Meta分析的方法對(duì)使用谷氨酰胺治療成年嚴(yán)重?zé)齻颊叩呐R床療效進(jìn)行分析,以期為臨床使用谷氨酰胺治療成年人嚴(yán)重?zé)齻峁┭C依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、百度學(xué)術(shù)中應(yīng)用谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻呐R床隨機(jī)對(duì)照研究(建庫(kù)至2023年6月28日)。檢索完畢后對(duì)符合條件的論文的參考文獻(xiàn)及書(shū)目進(jìn)行進(jìn)一步手工檢索,中文檢索詞為:“燒傷、谷氨酰胺、安慰劑、臨床隨機(jī)對(duì)照研究”。英文檢索詞為“Burn, glutamine, control, randomized controlled clinical study”。 采用多種檢索邏輯組配進(jìn)行檢索。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)國(guó)內(nèi)外關(guān)于應(yīng)用谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻呐R床隨機(jī)對(duì)照研究;(2)研究中包含死亡率、感染率、重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間、住院時(shí)間等臨床治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo);(3)研究中納入人群為成年人,種族、國(guó)籍、語(yǔ)言、性別等無(wú)限制。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不是谷氨酰胺單一療法的臨床研究,如存在除谷氨酰胺之外的其他藥物治療的變量;(2)針對(duì)同一研究人群在不同隨訪時(shí)間發(fā)表的重復(fù)臨床研究?jī)H納入其中一項(xiàng),其余予以排除;(3)雖然包含死亡率、感染率、住院時(shí)間等評(píng)價(jià)指標(biāo),但試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能提取的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 檢索完畢后依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)由兩名研究者分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,若存在分歧則咨詢第三名研究者的意見(jiàn)。篩選完畢后由兩名研究者分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,提取的數(shù)據(jù)包括患者的年齡、樣本量、谷氨酰胺用法用量、總燒傷面積、病死率、感染率、重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間、住院時(shí)間等。評(píng)價(jià)指標(biāo)為死亡率、感染率、重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)納入的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估,主要通過(guò)以下7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià):(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生;(2)分配隱藏;(3)參試人員與實(shí)施人員之間的盲法;(4)結(jié)果評(píng)價(jià)的盲法;(5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;(6)選擇性報(bào)道;(7)其他偏倚來(lái)源。最終使用Review Manager 5.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件繪制風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖,其中紅色代表高風(fēng)險(xiǎn),黃色代表未知風(fēng)險(xiǎn),綠色代表低風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用 Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)最終所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)連續(xù)性變量采用平均差(mean difference, MD)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P<0.05且95%可信區(qū)間內(nèi)不包含0表示總效應(yīng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)及95% CI進(jìn)行統(tǒng)計(jì),95%可信區(qū)間內(nèi)不包含1表示總效應(yīng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用I2檢驗(yàn)對(duì)所納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),當(dāng)I2>50%時(shí)表示異質(zhì)性較高,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)I2≤50%表示異質(zhì)性較低,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)單個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)納入的文獻(xiàn)超過(guò)10篇時(shí),使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),同時(shí)當(dāng)單個(gè)不同給藥途徑納入文獻(xiàn)超過(guò)4篇(含4篇)時(shí),對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行亞組分析,以檢測(cè)不同給藥途徑對(duì)結(jié)果帶來(lái)的影響。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索1080篇相關(guān)研究,排除重復(fù)文獻(xiàn)及明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后剩余19篇文獻(xiàn),進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文發(fā)現(xiàn)2篇文獻(xiàn)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4, 5],1篇文獻(xiàn)納入患者為兒童[6],3篇文獻(xiàn)為非臨床隨機(jī)對(duì)照研究[7-9],1篇文獻(xiàn)為重復(fù)文獻(xiàn)[10],1篇文獻(xiàn)試驗(yàn)組治療方式為胰島素聯(lián)合谷氨酰胺,并非單一采用谷氨酰胺[11],以上文獻(xiàn)均予以排除。最終共納入11篇臨床隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)[12-22]。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 11篇文獻(xiàn)中,納入患者年齡30～50歲,總燒傷面積30%～55%。文獻(xiàn)中報(bào)道的谷氨酰胺的給藥途徑包括口服、腸內(nèi)給藥、靜脈給藥,除Garrel 等[13]報(bào)道的臨床研究谷氨酰胺用量為26 g/d外,其余研究中谷氨酰胺的用量均為0.5g/(kg·d) ,給藥時(shí)間均超過(guò)7 d。納入的11項(xiàng)研究中,1項(xiàng)為多中心大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究,共納入了1200例患者[14],其余研究均為單中心隨機(jī)對(duì)照研究,詳細(xì)的基本特征見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示:4項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究[19-22]表現(xiàn)為較高風(fēng)險(xiǎn),其余7項(xiàng)研究顯示為較低風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)患者的住院時(shí)間進(jìn)行Meta分析時(shí)共納入10篇文獻(xiàn)[12-18, 20-22],使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),檢驗(yàn)結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱,存在發(fā)表偏倚的可能性較低。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 死亡率 共6項(xiàng)研究[12-16, 21]探討了治療過(guò)程中的死亡率。Meta分析結(jié)果顯示:I2=34%,表示異質(zhì)性較低,因此采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示谷氨酰胺治療組與安慰劑對(duì)照組相比在病死率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR, 0.95, 95% CI, 0.74～1.23;P=0.72,圖1)。

2.3.2 住院期間感染率 共6篇文獻(xiàn)[12-14, 16-18]探討了治療過(guò)程中的感染率。Meta分析結(jié)果顯示:I2=29%,表示異質(zhì)性較低,因此采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示谷氨酰胺治療組與安慰劑對(duì)照組相比在感染率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.94, 95% CI, 0.77～1.14;P=0.51,圖2)。

圖1 谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻∷缆实腗eta分析森林圖

圖2 谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻≡浩陂g感染率的Meta分析森林圖

2.3.3 重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間 共5項(xiàng)研究[12, 14-16, 19]探討了重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示:I2=80%,表示異質(zhì)性較高,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示谷氨酰胺治療組與安慰劑對(duì)照組相比在重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.85 d; 95% CI, -6.31～2.60 d;P=0.41,圖3)。

2.3.4 平均住院時(shí)間 共10項(xiàng)研究[12-18, 20-22]探討了平均住院時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示:I2=80%,表示異質(zhì)性較大,因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示平均住院時(shí)間谷氨酰胺治療組少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.77 d; 95% CI, -9.43～-0.12 d;P=0.04)。同時(shí)為研究給藥途徑不同帶來(lái)的影響,設(shè)置了靜脈給藥組和腸內(nèi)給藥組進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:經(jīng)靜脈給藥谷氨酰胺治療組與安慰劑對(duì)照組相比平均住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.40 d; 95% CI, -8.69～5.90 d;P=0.71);經(jīng)腸內(nèi)給藥平均住院時(shí)間谷氨酰胺治療組少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-6.72 d; 95% CI, -13.13～-0.30 d;P=0.04, 圖4)。

圖3 谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻匕Y監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間的Meta分析森林圖

圖4 谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻骄≡簳r(shí)間的Meta分析森林圖

3 討 論

谷氨酰胺在重癥患者的關(guān)鍵應(yīng)激反應(yīng)途徑中起到非常重要的作用[23],研究表明在燒傷后人體內(nèi)的谷氨酰胺水平迅速下降[3, 18]。低水平的谷氨酰胺與死亡率增高有關(guān)[24, 25],多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示及時(shí)補(bǔ)充谷氨酰胺能夠降低死亡率并縮短住院時(shí)間[12,13,16,21, 22],目前國(guó)際營(yíng)養(yǎng)指南建議給嚴(yán)重?zé)齻颊吣c內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺[26]。然而,有涉及其他危重病患者群體的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)于治療危重病患者可能無(wú)效甚至有害[27, 28],Heyland等[14]發(fā)表的一項(xiàng)多中心大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示,對(duì)于成年嚴(yán)重?zé)齻颊?使用谷氨酰胺在死亡率、感染率、重癥監(jiān)護(hù)治療時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間,以及住院時(shí)間方面與安慰劑相比并未給患者帶來(lái)益處。

為進(jìn)一步研究谷氨酰胺作用,為臨床應(yīng)用谷氨酰胺治療成人嚴(yán)重?zé)齻峁┰冏C依據(jù),本文采用Meta分析的方法對(duì)谷氨酰胺治療成年嚴(yán)重?zé)齻颊叩呐R床療效進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示在病死率、感染率、重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間方面,谷氨酰胺與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用谷氨酰胺與安慰劑相比能夠縮短住院時(shí)間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步針對(duì)不同的給藥途徑進(jìn)行亞組分析,結(jié)果表明靜脈給藥兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而經(jīng)腸內(nèi)給藥谷氨酰胺組與安慰劑組相比能夠縮短住院時(shí)間,但考慮到納入的各臨床隨機(jī)對(duì)照研究沒(méi)有統(tǒng)一的出入院標(biāo)準(zhǔn),住院時(shí)間的Meta分析結(jié)果可能存在一定的異質(zhì)性。在本項(xiàng)Meta分析結(jié)果之前發(fā)表的Meta分析[29-31]發(fā)表時(shí)間較久且納入文章較少,未納入近年來(lái)報(bào)道的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究,且Meta分析結(jié)果與本項(xiàng)Meta分析結(jié)果不同,因此本文能夠?yàn)榕R床治療燒傷提供最新的循證依據(jù)。

本文存在一些局限性:(1)對(duì)住院時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間進(jìn)行Meta分析時(shí)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2均大于50%,表示異質(zhì)性較高,這可能是由納入的各項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究中出院標(biāo)準(zhǔn)以及重癥監(jiān)護(hù)治療標(biāo)準(zhǔn)不同造成的,給本項(xiàng)Meta分析結(jié)果帶來(lái)一定的異質(zhì)性,我們采用了隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)這兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,盡量減少風(fēng)險(xiǎn)偏倚;(2)各項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究中,谷氨酰胺的給藥途徑、給藥量以及給藥時(shí)間存在差異,這也可能帶來(lái)一定的異質(zhì)性;(3)本項(xiàng)Meta分析中納入的各項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究中的患者均為成年人,燒傷程度為重度以上,因此本項(xiàng)Meta分析結(jié)果對(duì)其余類型的燒傷患者不適用,具有一定的局限性。以上局限性都會(huì)對(duì)Meta結(jié)果產(chǎn)生一定的影響,希望接下來(lái)能納入更高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究,進(jìn)一步探索使用谷氨酰胺對(duì)燒傷患者是否能夠帶來(lái)益處。

總之,使用谷氨酰胺治療成年嚴(yán)重?zé)齻颊吣軌蚩s短平均住院時(shí)間,但在降低死亡率和感染率,以及減少重癥監(jiān)護(hù)室治療時(shí)間方面未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì),建議臨床謹(jǐn)慎使用。