高度近視行SMILE與FS-LASIK術(shù)后早期角膜體積及厚度空間分布的變化

吳媛朋 沈婷 邱培瑾 鄭青青 譚玲童 洪朝陽

作者單位：1杭州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，杭州 310013；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心，杭州 310003；3浙江省人民醫(yī)院 杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院眼科，杭州 310014

高度近視是目前世界范圍內(nèi)造成視力障礙的主要原因之一。隨著電子產(chǎn)品普及、長時間近距離用眼增多等，高度近視的患病率逐年攀升。據(jù)預(yù)測，2050 年全球近視人口將達到47.58 億，其中高度近視將達到9.38億，占世界總?cè)丝诘?.8%[1]。而隨著人們對健康水平及生活質(zhì)量要求的提高，越來越多的近視患者選擇手術(shù)矯正近視以摘掉眼鏡。

角膜激光手術(shù)是治療近視伴有或不伴有散光的有效方法之一，其中SMILE與FS-LASIK是臨床應(yīng)用較為廣泛的2種術(shù)式，它們通過不同的原理去除角膜組織以改變患者的屈光狀態(tài)。長期以來，屈光術(shù)后的安全性、穩(wěn)定性和有效性是臨床醫(yī)師及患者廣泛關(guān)注的問題。研究表明，角膜激光術(shù)后角膜厚度（Corneal thickness，CT）及形態(tài)的變化不僅是評價手術(shù)安全性、穩(wěn)定性的重要指標(biāo)，還可有效監(jiān)測術(shù)后角膜擴張或繼發(fā)圓錐角膜等并發(fā)癥的發(fā)生[2-4]。因此，對于屈光手術(shù)患者而言，CT及空間形態(tài)的穩(wěn)定對術(shù)后視力的恢復(fù)和維持具有重要作用。相對于低、中度近視患者，高度近視患者術(shù)后醫(yī)源性角膜擴張的發(fā)生率更高[5]，術(shù)后角膜修復(fù)情況及穩(wěn)定性需得到更多關(guān)注。

角膜體積（Corneal volume，CV）、角膜厚度空間分布（Corneal thickness spatial profile，CTSP）、角膜厚度變化率（Percentage of thickness increase,PTI）作為角膜形態(tài)學(xué)的計量學(xué)指標(biāo)，可以為屈光術(shù)后角膜重塑過程提供有效信息[6-7]。既往雖有對屈光術(shù)后角膜重塑的相關(guān)研究，但未對高度近視人群SMILE與FS-LASIK術(shù)后早期不同時間點上的角膜空間輪廓變化及PTI進行全面評估。因此，本研究旨在探討臨床實踐中高度近視患者行SMILE及FS-LASIK術(shù)后角膜重塑過程，包括CV、CTSP及PTI的早期評估。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②等效球鏡度（SE）≤-6.00 D；③屈光穩(wěn)定超過2年；④中央角膜厚度（CCT）>480 μm；⑤評估前軟性角膜接觸鏡至少停戴1 周，硬性角膜接觸鏡至少停戴4 周，角膜塑形鏡停戴3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①全身性疾?。虎诨顒有匝鄄考膊?；③眼部手術(shù)或外傷史；④圓錐角膜或可疑圓錐角膜；⑤精神障礙。

連續(xù)納入2020年12月至2022年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心接受SMILE或FSLASIK且完成術(shù)后6個月隨訪的高度近視患者46例（92眼）。按照手術(shù)方式將患者分為SMILE組和FSLASIK組。本研究遵循赫爾辛基宣言，研究方案經(jīng)過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心倫理委員會批準(zhǔn)并豁免知情同意書（批號：I2023405）。

1.2 手術(shù)方法

所有手術(shù)均按照標(biāo)準(zhǔn)化流程進行，由經(jīng)驗豐富、技術(shù)熟練的主任醫(yī)師在表面麻醉和無菌條件下完成，術(shù)中參數(shù)調(diào)整、切口位置及大小均相同。SMILE采用VisuMax飛秒激光系統(tǒng)（德國Carl Zeiss公司）進行手術(shù)操作，顯微鏡下中心對位，開啟負壓吸引固定術(shù)眼，飛秒激光掃描制作基質(zhì)透鏡，脈沖能量設(shè)置為130～150 nJ，頻率500 kHz，角膜帽厚度設(shè)定為110～130 μm，帽直徑7.5～7.6 mm，微透鏡直徑6.5～6.8 mm，120°位置做2 mm側(cè)切口后將微透鏡鈍性分離并取出，術(shù)后剩余基質(zhì)床厚度≥280 μm。FS-LASIK采用MEL90準(zhǔn)分子激光系統(tǒng)（德國Carl Zeiss公司）進行手術(shù)操作，顯微鏡下中心對位，開啟負壓吸引固定術(shù)眼，飛秒激光制瓣，角膜瓣厚度設(shè)定為85～100 μm，光學(xué)區(qū)直徑6.0～6.6 mm，掀瓣后對角膜基質(zhì)層進行切削，用平衡鹽溶液沖洗基質(zhì)床后復(fù)位角膜瓣。所有研究對象手術(shù)均在10～15 min順利完成，術(shù)后均使用0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d，持續(xù)1周。0.1%氟米龍滴眼液點眼，第1周4次/d，第2周3次/d，第3周2次/d，后改為1次/d，持續(xù)4周。術(shù)后1、3、6個月隨訪未觀察到明顯術(shù)后并發(fā)癥。

1.3 數(shù)據(jù)收集

研究對象均在術(shù)前及術(shù)后1、3、6個月進行臨床檢查，包括電腦驗光、最佳矯正視力（BCVA）、非接觸眼壓測量、裂隙燈顯微鏡及散瞳眼底檢查。通過基于Scheimpflug成像的Pentacam眼前節(jié)分析儀（德國Oculus公司）采集研究對象的CV值。CT值的采集包括角膜中央、最薄點及直徑2、4、6 mm同心圓的45°、135°、225°、315°子午線上各4個測量點，共計14個點，分別計算直徑2、4、6 mm同心圓上的CT值總和并求均值。

1.4 主要結(jié)局指標(biāo)

CTSP 評估包括最小角膜厚度（Minimum corneal thickness, MCT）、CCT及2、4、6 mm同心圓上的平均角膜厚度。CV變化值（△CV）和CT變化值（△CT）為術(shù)后同一區(qū)域相鄰時間點的差值，正值為增加，負值為減少。角膜頂點和直徑2 mm環(huán)為中央角膜，直徑4 mm和6 mm環(huán)為周邊角膜。PTI評估采用公式PTI=（CT@x - MCT）/MCT[8]進行，其中CT@x分別代表中央至外周2、4、6 mm直徑同心圓上的平均CT。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

回顧性研究。使用R語言4.1.1版本對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。所有計量資料采用Shapiro-Wilk法進行正態(tài)性檢驗，其中正態(tài)資料用±s表示，偏態(tài)資料用M（Q1，Q3）表示。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比n（%）描述，采用χ2檢驗分析。Friedman檢驗對術(shù)后不同時間點的CV、CTSP、PTI進行重復(fù)測量分析后，Bonferroni校正的Wilcoxon符號秩和檢驗對術(shù)后不同時間點的CV、CTSP、PTI進行組內(nèi)兩兩比較。采用Mann-WhitneyU檢驗對SMILE與FS-LASIK術(shù)后的△CT、△CV、PTI進行組間比較。利用多元線性回歸進一步分析高度近視患者術(shù)后PTI與不同手術(shù)方式的關(guān)聯(lián)，納入分析的性別、年齡、手術(shù)方式、術(shù)前CCT及眼壓經(jīng)過廣義方差膨脹因子（Generalized variance inflation factors，VIF）檢測未發(fā)現(xiàn)共線性（VIF<2）。以雙側(cè)檢驗P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共納入高度近視患者46例（92眼），其中SMILE組23例（46眼），F(xiàn)S-LASIK組23例（46眼），2組的SE分別為-7.06（-7.75，-6.25）D和-7.31（-8.25，-6.75）D，組間年齡、性別、術(shù)前SE、BCVA（LogMAR）和眼壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），CV、MCT 和CCT 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-3.65，P<0.001；Z=-5.96，P<0.001；t=6.84，P<0.001），見表1。

表1.高度近視患者行SMILE或FS-LASIK術(shù)前基本情況Table 1.Characteristics of patients with high myopia before SMILE or FS-LASIK

2.2 SMILE組與FS-LASIK組術(shù)后不同時間點CV、CTSP

與術(shù)后1個月相比，SMILE組術(shù)后6個月時CV增加（Z=-2.51，P=0.012）。FS-LASIK組的CV在術(shù)后1、3、6 個月時差異不明顯（均P>0.05），見表2。組間術(shù)后相鄰時間點的△CV差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

表2.SMILE與FS-LASIK術(shù)后角膜體積與角膜厚度交間分布變化情況Table 2.Postoperative corneal volume and corneal thickness spatial profile after SMILE and FS-LASIK

表3.SMILE與FS-LASIK術(shù)后角膜體積與角膜厚度變化情況Table 3.Corneal volume and corneal thickness changes after SMILE and FS-LASIK

在SMILE組，與術(shù)后1個月相比，MCT、CCT及2、4、6 mm同心圓上的CT在術(shù)后3個月（Z=-3.49～-2.75，P<0.01）、6個月（Z=-3.98～-2.97，P<0.01）均增加。在FS-LASIK組，與術(shù)后1 個月相比，MCT、CCT及2、4 mm同心圓上的CT在術(shù)后3個月（Z=-3.40～-2.26，P<0.05）、6個月（Z=-4.19～-2.70，P<0.01）均增加，但6 mm同心圓上的CT在術(shù)后不同時間點上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.48，P=0.107），見表2。術(shù)后相鄰時間點△CT組間比較結(jié)果顯示，SMILE組與FS-LASIK組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

2.3 SMILE組與FS-LASIK組術(shù)后不同時間點PTI

各區(qū)域PTI在術(shù)后不同時間點上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（SMILE組：均P<0.05；FS-LASIK組：均P<0.05）。在SMILE組中，與術(shù)后1 個月相比，術(shù)后3 個月時各區(qū)域PTI下降不明顯（均P>0.05），術(shù)后6 個月時2、4、6 mm同心圓上的PTI明顯下降（Z=-2.11，P=0.035；Z=-3.53，P<0.001；Z=-3.90，P<0.001）。在FS-LASIK組中，與術(shù)后1個月比，術(shù)后3 個月時4 mm和6 mm同心圓上的PTI明顯下降（Z=-2.54，P=0.011；Z=-1.97，P=0.049），術(shù)后6個月時2、4、6 mm同心圓上的PTI均明顯下降（Z=-2.26，P=0.024；Z=-3.09，P=0.002；Z=-3.37，P<0.001）。組間術(shù)后3個月與6個月之間的PTI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。FS-LASIK組術(shù)后各區(qū)域不同時間點上的PTI均較SMILE組更高（均P<0.05），見表4。多元線性回歸結(jié)果顯示，在校正性別、年齡、眼壓及CCT后，與SMILE組相比，F(xiàn)S-LASIK組術(shù)后6個月時2、4 mm同心圓上的PTI更高（β=0.55，95%CI：0.15～0.94，P=0.008；β=1.44，95%CI：0.37～2.52，P=0.009）；術(shù)后1個月（β=0.85，95%CI：0.45～1.24，P<0.001；β=2.05，95%CI：0.95～3.15，P<0.001）、3個月（β=0.66，95%CI：0.24～1.08，P=0.002；β=1.81，95%CI：0.66～2.95，P=0.002）的PTI也更高。此外，術(shù)后1、3、6 個月PTI與年齡、性別、術(shù)前眼壓和CCT均無相關(guān)性（均P>0.05）。

表4.SMILE與FS-LASIK術(shù)后角膜厚度變化率變化情況Table 4.The percentage of thickness increase after SMILE and FS-LASIK

3 討論

近年來隨著飛秒激光技術(shù)的發(fā)展與成熟，飛秒激光在矯正近視中的應(yīng)用逐漸增多。FS-LASIK以飛秒激光取代傳統(tǒng)角膜板層刀制作角膜瓣，并對基質(zhì)組織進行準(zhǔn)分子激光消融，使手術(shù)的安全性明顯提高。SMILE作為一種較新的角膜屈光術(shù)式，通過飛秒激光系統(tǒng)對角膜組織進行均勻、整齊、精準(zhǔn)的掃描并制作基質(zhì)透鏡，術(shù)后保留了完整的角膜上皮、Bowman膜及大部分角膜基質(zhì)，最大限度地保持了角膜組織形態(tài)的完整性及生物力學(xué)的穩(wěn)定性。盡管如此，作為屈光術(shù)后角膜擴張、繼發(fā)性圓錐角膜的影響因素，角膜厚度及組織形態(tài)的穩(wěn)定仍然是近視手術(shù)術(shù)前和術(shù)后臨床醫(yī)師和患者關(guān)注的重點。既往雖有對屈光術(shù)后角膜重塑的相關(guān)研究，但均未對高度近視術(shù)后早期不同時間點上的角膜空間輪廓變化及PTI進行全面評估。本研究則基于Pentacam三維眼前節(jié)分析儀[9-10]對高度近視患者SMILE與FS-LASIK術(shù)后1、3、6個月的CV、CTSP及PTI進行分析，以探討術(shù)后早期角膜重塑的動態(tài)變化過程。

我們的研究表明，與術(shù)后1個月相比，高度近視行SMILE與FS-LASIK術(shù)后3、6 個月時角膜中央及周邊均表現(xiàn)為增厚，而3個月與6個月期間CT變化不明顯，這一結(jié)論與既往研究結(jié)果[11-13]相似。但本研究并未發(fā)現(xiàn)組間術(shù)后相鄰時間點的△CV、△CT存在明顯差異。之前關(guān)于角膜屈光術(shù)后角膜上皮的研究發(fā)現(xiàn)，由于術(shù)中角膜組織的切削，術(shù)后角膜基質(zhì)出現(xiàn)形態(tài)與結(jié)構(gòu)的改變，誘導(dǎo)角膜上皮層通過補償機制形成規(guī)則、光滑、完整的角膜表面以維持正常的光學(xué)功能，可表現(xiàn)為角膜上皮的不規(guī)則增生，這種重建過程在術(shù)后3個月內(nèi)較為明顯，之后趨于穩(wěn)定[14-15]。Wei等[16]通過對SMILE術(shù)后兔角膜的觀察發(fā)現(xiàn)，微透鏡取出后有黏液樣分泌物粘附在角膜基質(zhì)間隙中，且主要聚集于角膜中央?yún)^(qū)域，一定程度上導(dǎo)致術(shù)后CV與CT的增加。還有研究表明，角膜屈光術(shù)后，角膜基質(zhì)中活化的成纖維細胞增加了細胞外基質(zhì)的合成與活性，如纖維連接蛋白活性的增加[17]，進一步促進成纖維細胞的遷移，其移行至角膜傷口邊緣無細胞區(qū)時被轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞[18]，從而完成角膜基質(zhì)的增生與重塑，這也是SMILE與FS-LASIK術(shù)后CV、CT增加的重要因素。在本研究中，高度近視行FS-LASIK患者6 mm同心圓上的CT在術(shù)后1、3、6 個月時差異不明顯，這與Lazaridis等[6]的研究結(jié)果一致。相對于SMILE術(shù)中制作的透鏡，F(xiàn)S-LASIK的消融光學(xué)區(qū)直徑更小，周邊CT的變化更不明顯。

SMILE與FS-LASIK術(shù)后角膜重塑的變化也體現(xiàn)在PTI結(jié)局指標(biāo)中。本研究發(fā)現(xiàn)，SMILE組2、4、6 mm同心圓內(nèi)的PTI值在術(shù)后1個月至3個月期間變化較為穩(wěn)定，而FS-LASIK組術(shù)后1個月與3個月的PTI值仍存在差異，3個月之后變化趨于穩(wěn)定，且FS-LASIK組2、4 mm同心圓范圍內(nèi)的PTI值在術(shù)后各個時間點相較于SMILE組均更高。這一結(jié)果在之前的研究中尚未發(fā)現(xiàn)。Khamar等[19]與He等[20]研究表明，相較于后角膜基質(zhì)，前角膜基質(zhì)中活性膠原束更硬，其層間更為緊密的自然黏附力為角膜提供了主要的生物力學(xué)強度[21]。SMILE角膜帽厚于FS-LASIK角膜瓣，對前角膜基質(zhì)破壞更少，因而相較于SMILE，術(shù)后角膜生物力學(xué)特性的降低在FS-LASIK中表現(xiàn)更為明顯。SMILE術(shù)中側(cè)切口周邊區(qū)域的膠原纖維被切割，前基質(zhì)中的膠原纖維相對較為完整，且透鏡摘除后角膜基質(zhì)的層間黏度和張力降低，對角膜增生和變化的局部抵抗力降低，隨著膠原纖維的重排及剩余基質(zhì)的增厚，角膜中央扁平化程度降低[22]，術(shù)后PTI值降低且逐漸趨于穩(wěn)定。而FS-LASIK在制作角膜瓣的過程中破壞前角膜基質(zhì)，會導(dǎo)致角膜生物力學(xué)特性發(fā)生更大的變化。角膜中央部分的切割伴隨著周邊區(qū)域基質(zhì)層間張力的降低和CT的增加[23]，周邊到中央的內(nèi)聚拉力增強，這可能引起角膜中央的過度扁平化，導(dǎo)致術(shù)后2 mm和4 mm直徑同心圓處到最薄點的PTI相較于SMILE更高，且術(shù)后3個月內(nèi)變化更不穩(wěn)定。多項研究表明，術(shù)后角膜形態(tài)的變化不僅對屈光結(jié)果的長期穩(wěn)定起著重要作用，也可有效監(jiān)測角膜擴張等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[24-25]，因而臨床中對于高度近視LASIK術(shù)后早期角膜變化的關(guān)注是必要的。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究僅評估了角膜屈光術(shù)后早期的角膜重塑過程，而術(shù)后6個月至1年的CV、CTSP和PTI可能會繼續(xù)發(fā)生變化，需要進行更長期的隨訪。其次，本研究樣本量較少，未來需要更大樣本的研究來探討SMILE與FSLASIK術(shù)后的角膜重塑。

隨著屈光手術(shù)的發(fā)展，臨床醫(yī)師及患者往往根據(jù)自身實際情況選擇合適的手術(shù)方式，術(shù)前及術(shù)后角膜的篩查與評估也是持續(xù)關(guān)注的重點。我們的研究通過分析高度近視人群SMILE與FS-LASIK術(shù)后6 個月內(nèi)的CV、CTSP和PTI變化趨勢，了解了不同屈光術(shù)后角膜組織的愈合反應(yīng)過程及規(guī)律。SMILE與FS-LASIK術(shù)后早期角膜呈現(xiàn)出相似的增厚，且在3個月后均趨于穩(wěn)定，F(xiàn)S-LASIK術(shù)后角膜厚度變化相較于SMILE更大且達到穩(wěn)定的時間更長，提示在臨床實踐中應(yīng)充分關(guān)注高度近視行FSLASIK術(shù)后人群的角膜變化情況。綜上所述，屈光術(shù)后角膜的增生、愈合及穩(wěn)定是一個動態(tài)、長期的過程，進一步的組織病理學(xué)研究及長期的隨訪是必要的。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明 吳媛朋：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋，撰寫論文，根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。沈婷：參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋，審閱論文中關(guān)鍵性結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修。邱培瑾：審閱論文中關(guān)鍵性結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修。鄭青青、譚玲童：收集數(shù)據(jù)，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，對編輯部的修改意見進行核修。洪朝陽：參與選題、設(shè)計和修改論文的結(jié)果、結(jié)論