感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制及臨床治療中西醫(yī)研究進(jìn)展

吳 儀 魏雅平 張香玉 才子航 玄振玉

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)2019級碩士研究生,上海 201203;2.蘇州玉森新藥開發(fā)有限公司,江蘇 蘇州 215000)

感染后咳嗽是指在排除慢性呼吸系統(tǒng)疾病既往史和其他原因致咳,且胸片檢查無特殊異常,在呼吸道感染急性期癥狀已消失的情況下,仍存在頑咳、久咳的病癥[1]。感染后咳嗽雖然具有自限性,病程一般不超過2個月,但仍會對患者的日常生活、工作造成困擾[2]。在2009版《咳嗽的診斷與治療指南》中明確將感染后咳嗽劃分為亞急性咳嗽范疇,此后關(guān)于感染后咳嗽的臨床研究報道愈來愈多。但目前尚缺乏對感染后咳嗽病因病機(jī)的廣泛共識,加之其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣[3],臨床上也缺乏特征性意義檢測指標(biāo)。因此,我們現(xiàn)就感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制及臨床治療的中西醫(yī)研究進(jìn)行歸納整理,以總結(jié)經(jīng),驗為感染后咳嗽的治療提供參考。

1 中西醫(yī)對感染后咳嗽病機(jī)的認(rèn)識

1.1 西醫(yī)對感染后咳嗽發(fā)病機(jī)制的研究 近年來,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對感染后咳嗽的發(fā)病原因研究發(fā)現(xiàn),其主要是由流感病毒、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒感染所致,部分由百日咳桿菌、肺炎支原體等單一病原體或者多種病原體并發(fā)感染[4],其具體發(fā)病機(jī)制可總結(jié)為以下幾點。

1.1.1 上下呼吸道黏膜上皮細(xì)胞損傷 現(xiàn)有研究結(jié)果顯示,呼吸道黏膜損傷是直接誘發(fā)感染后咳嗽的主要原因之一。呼吸道黏膜上皮細(xì)胞是機(jī)體與外界環(huán)境交互的界面,是人體抵御外界侵害的免疫屏障,承擔(dān)著修復(fù)損傷,傳遞抗原等功能[5]。因此,呼吸道病毒感染的首要靶細(xì)胞即為氣道上皮細(xì)胞,呼吸道感染后可刺激上皮細(xì)胞分泌大量過氧自由基和炎癥趨化因子,誘發(fā)氣道炎癥,引發(fā)咳嗽[6]。

1.1.2 氣道高反應(yīng)性 氣道高反應(yīng)性是在外界刺激下氣道平滑肌出現(xiàn)的異常收縮反應(yīng),使得氣道管腔狹窄,阻力增大,從而導(dǎo)致呼吸不暢,其發(fā)生的前提是呼吸道上皮細(xì)胞損傷,氣道高反應(yīng)性作用時長與病毒感染后的呼吸道上皮修復(fù)所需時間呈正相關(guān),是目前醫(yī)藥學(xué)界探討的熱點方向之一[7]。有學(xué)者研究證實,呼吸道感染后的咳喘模型小鼠、大鼠均存在明顯的氣道高反應(yīng)性[8-9]。相關(guān)研究顯示,呼吸道被膜上神經(jīng)氨酸酶活性異常,會使M受體功能紊亂甚至喪失,使得膽堿能神經(jīng)功能亢奮,誘發(fā)氣管收縮分泌大量黏液,產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性[10]。

1.1.3 炎癥因素 下呼吸道的一過性炎癥,也可能是出現(xiàn)感染后咳嗽的重要原因。氣道炎癥主要分為感染性炎癥、應(yīng)變性炎癥、神經(jīng)源性炎癥三種[11]。隨著神經(jīng)肽網(wǎng)廣泛存在于呼吸道這一發(fā)現(xiàn)問世以來,人們發(fā)現(xiàn)感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)源性炎癥存在密切關(guān)聯(lián),因此現(xiàn)階段神經(jīng)源性炎癥逐漸成為研究的又一熱點[12]。神經(jīng)源性炎癥是通過神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),如P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等[13]。相關(guān)研究表明,感染后咳嗽患者神經(jīng)源性介質(zhì)SP水平較健康人群明顯升高[14-15]。另有研究發(fā)現(xiàn),感染后咳嗽患者較健康人群在吸入神經(jīng)源性介質(zhì)SP時更易誘發(fā)咳嗽,提示了從氣道神經(jīng)源性炎癥角度治療感染后咳嗽的可行性[16]。目前,對于CGRP的研究較少,只能說明CGRP與感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制有關(guān),但還需進(jìn)一步深入研究[17]。

1.1.4 咳嗽反射敏感性增高 咳嗽反射敏感性增高的特點是對吸入的刺激性物質(zhì)和呼吸道內(nèi)源性物質(zhì)的感覺過敏或者反射異常增強(qiáng)[18]。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,外界環(huán)境刺激、刺激性煙霧吸入、藥物刺激等都會造成呼吸道對刺激因子敏感性增高,直接引發(fā)咳嗽[19-20]。此外,也有研究顯示,神經(jīng)源性炎性介質(zhì)一方面通過刺激感受器,增加血管通透性,另一方面興奮神經(jīng)和腦干咳嗽中樞,下調(diào)咳嗽閾值,從而構(gòu)成咳嗽高敏狀態(tài)的惡性循環(huán)[21]。

1.1.5 胃食管反流 雖然呼吸道感染疾病本身不會刺激胃食管造成反流,但由于患者咳嗽劇烈用力,引起高腹壓,就有可能誘發(fā)或者加重患者原有的胃食管反流病癥,導(dǎo)致咳嗽癥狀出現(xiàn)甚至加劇癥狀。

1.2 中醫(yī)對于感染后咳嗽病因病機(jī)研究

1.2.1 外感風(fēng)邪為主因 咳嗽病名起源于《內(nèi)經(jīng)》,其中詳細(xì)論述了咳嗽的病因、癥狀、證候分類、病理轉(zhuǎn)歸、治療等。《素問·咳論》中指出咳嗽是“皮毛先受邪氣”“五臟六腑皆令人咳,非獨肺也”,并強(qiáng)調(diào)其病機(jī)為寒、暑、燥、濕、風(fēng)、火六淫外邪侵襲肺系,或臟腑功能失調(diào),導(dǎo)致肺系內(nèi)傷,肺失宣降,肺氣上逆而咳嗽?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家結(jié)合臨床認(rèn)為,感染后咳嗽應(yīng)當(dāng)歸于中醫(yī)學(xué)“久咳”“頑咳”范疇,盡管外感表證已解,但外邪未除,肺之宣降功能失調(diào),故咳嗽遷延不愈[22]。國醫(yī)大師晁恩祥教授則提出了痰壅氣滯、風(fēng)邪伏肺致風(fēng)盛攣急、燥盛傷陰等病因病機(jī)[23]。盡管各大醫(yī)家對于感染后咳嗽的病因病機(jī)存在獨特理解,但均認(rèn)為風(fēng)邪乃致病之首要因素,外邪以風(fēng)邪為首,內(nèi)生痰瘀之邪,也常見風(fēng)邪挾他邪,合而致病[24]。

1.2.2 分期辨因 分期辨因是現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家在總結(jié)以往經(jīng)驗基礎(chǔ)上,歸納總結(jié)出的中醫(yī)辨證治療感染后咳嗽的一大特色,體現(xiàn)了“因時制宜“的中醫(yī)思想精髓。在此基礎(chǔ)上眾多醫(yī)學(xué)家將感染后咳嗽劃分為外邪留戀期(外邪襲肺)、慢性遷延期(內(nèi)外合邪)、變生他病期(正虛邪戀)三個階段。

1.2.2.1 外邪留戀期 此時期表邪未除,以風(fēng)邪為主,寒、熱、燥等外邪合風(fēng)邪,侵襲肺腑,造成肺失司宣降,肺氣上逆而咳嗽不止。《醫(yī)門法律》記載:“六氣主病,風(fēng)、寒、暑、熱、濕、燥皆能乘肺,皆能致咳?！绷庑扒忠u皆可致嗽,而風(fēng)邪為百病之長,風(fēng)性輕揚(yáng)且攣急,且多生變化,易侵犯機(jī)體陽位,故肺為風(fēng)邪易感部位。晁恩祥教授提出了風(fēng)邪可獨立致咳理論,創(chuàng)“風(fēng)咳”學(xué)說,并認(rèn)為感染后咳嗽應(yīng)從風(fēng)論治[25]?！端貑枴た日摗分休d:“蓋皮毛者,肺之合也,皮毛先受邪氣,邪氣以從其合也?！秉S振炎教授認(rèn)為,咳嗽是因邪犯肺系,肺失宣肅,肺氣上逆所致,治療時首先從風(fēng)立論,以疏散風(fēng)邪、宣肺止咳,其次從濕立論,以宣肺理氣,最后從虛立論,以扶正祛邪[26]。

1.2.2.2 慢性遷延期 此階段機(jī)體正氣損傷,無力祛邪外出,余邪留滯,肺失清肅,津液受損,燥邪內(nèi)生,內(nèi)外合邪?！督饏T要略》中提及“夫病固疾,加以卒病”,指的就是內(nèi)外合邪致病。所謂內(nèi)邪,指的是伏留于人體內(nèi)的致病因素,如痰飲、瘀血等。外感邪氣是內(nèi)外合邪致病的重要條件,外感病久治不愈,日久可轉(zhuǎn)化為內(nèi)伏之邪,而內(nèi)邪伏留人體最易致外邪侵襲。因此,內(nèi)外合邪,膠著難散解,其勢愈盛,則愈傷正,最終導(dǎo)致久咳、頑咳之癥[27-28]。

1.2.2.3 變生他病期 感染后咳嗽久病不愈,患者正氣已傷,氣血虧虛,無力祛除內(nèi)外之邪,以致遷延影響其他臟腑,從而導(dǎo)致其他疾病。正虛邪戀是變生他病期的主要病因。正虛邪戀指余邪未盡而人體正氣大虛,無力對抗內(nèi)外邪氣,致使疾病纏綿難愈。

2 感染后咳嗽的中西醫(yī)治療研究

2.1 感染后咳嗽的西醫(yī)治療 感染后咳嗽為自限性疾病,但對于頑固性咳嗽難以自愈者,則應(yīng)盡早用藥治療。西醫(yī)臨床上目前對于感染后咳嗽的治療主要是以對癥控制為主。

2.1.1 鎮(zhèn)咳藥 鎮(zhèn)咳藥通常以中樞性鎮(zhèn)咳藥為主,其機(jī)制是直接作用于延髓咳嗽中樞抑制咳嗽反射,常用藥包括阿片類藥物、α1受體激動劑、海罌粟堿等藥物[29]。但是隨著中樞性鎮(zhèn)咳藥的運(yùn)用越來越多,其相關(guān)不良反應(yīng)的報道也越來越多,安全性成為了鎮(zhèn)咳藥的首要考慮重點。因此,目前中樞性鎮(zhèn)咳藥多短期運(yùn)用于治療咳嗽較為嚴(yán)重的患者。

2.1.2 口服或霧化吸入激素 激素類藥物具有抗炎抗過敏作用,能夠減輕呼吸道炎癥,解除支氣管平滑肌痙攣,改善氣道高反應(yīng)性。研究表明,利用霧化吸入布地奈德治療小兒呼吸道病毒感染可以明顯減輕炎癥反應(yīng),改善氣道重塑,減輕咳嗽癥狀[30-31]。但是由于糖皮質(zhì)激素類藥物療效尚不穩(wěn)定,且具有全身性副作用,故臨床建議只在其他藥物療效極差或無明顯作用下,短期服用糖皮質(zhì)激素。

2.1.3 抗組胺受體拮抗劑 臨床常用的為H1受體拮抗劑,其可以選擇性與組胺靶細(xì)胞上的H1受體結(jié)合,發(fā)揮抗組胺作用。黏附分子是參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要成分,抗組胺藥物能抑制黏附分子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),從而減輕氣道炎癥,緩解咳嗽[32]。目前臨床中也常用抗組胺藥與鎮(zhèn)咳藥和β2受體激動劑聯(lián)用,以進(jìn)一步提高療效。

2.1.4 白三烯受體拮抗劑 白三烯是具有多種生物活性的脂肪酸,其能夠?qū)е潞粑郎掀て茡p,引發(fā)支氣管平滑肌劇烈收縮從而加劇咳嗽。目前臨床廣泛使用的為孟魯司特,其可聯(lián)合中藥、鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥等治療感染后咳嗽,效果明顯,可緩解咳嗽癥狀,降低機(jī)體炎性反應(yīng),促進(jìn)免疫功能的恢復(fù),且安全性較高[33-35]。

2.1.5 其他復(fù)方制劑 復(fù)方甲氧那明包含多種成分,不僅可以減輕咽喉及支氣管炎癥等引起的咳嗽,而且可緩解哮喘發(fā)作時的咳嗽,有利于排痰,其治療感染后咳嗽起效迅速,副作用小,療效確切[36]。溴化異丙托品是一種高選擇性的強(qiáng)效抗膽堿藥,松弛支氣管平滑肌作用較強(qiáng),適用于臨床癥狀較為嚴(yán)重,咳嗽劇烈的患者,其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng),減少呼吸道黏液分泌,且大量臨床研究顯示聯(lián)用溴化異丙托品和其他藥物效果優(yōu)于單藥治療[37-38]。

2.2 感染后咳嗽的中醫(yī)治療 中醫(yī)學(xué)在治療咳嗽病癥方面有著悠久歷史和豐富的經(jīng)驗,中醫(yī)辨證施治和個體化治療,兼顧整體與局部,綜合運(yùn)用內(nèi)治法、外治法等,取得了良好的治療效果。

2.2.1 辨證施治 辨證施治是中醫(yī)治療感染后咳嗽的主要原則,可歸納為以下三個方面。

2.2.1.1 從風(fēng)論治 通過總結(jié)考查大量臨床研究后發(fā)現(xiàn),眾多中醫(yī)學(xué)家對感染后咳嗽,從風(fēng)邪立論,以祛風(fēng)解表、宣肺止咳為法則,取得了良好的治療效果[39-40]。

2.2.1.2 從臟腑論治 《素問·咳論》中提及“五臟六腑,皆令人咳,非獨肺也”。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀,風(fēng)邪侵襲雖直接犯肺,但是其他臟腑功能失司,也會影響“肺主宣降”的功能,以致咳嗽久治不愈,反復(fù)發(fā)作[41]?！夺t(yī)學(xué)心悟》記載“肺屬辛金,生于已土,久咳不已,必須補(bǔ)脾土以生肺金”,表明補(bǔ)益脾胃對于久咳頑咳已傷肺氣者大有裨益。鐘潔梅[42]認(rèn)為小兒“肺脾常不足”,從肺脾論治,選取六君子湯,應(yīng)用培土生金法治療小兒感染后咳嗽,也取得了很好的療效。

2.2.1.3 分期論治 感染后咳嗽患病的不同階段,其病因病機(jī)也處于變化之中,因而分期施治成為了中醫(yī)治療感染后咳嗽的一大特色。目前針對感染后咳嗽外邪留戀、慢性遷延、變生他病三個階段的治療,要分清標(biāo)本緩急,急性期重在治標(biāo)宣肺降逆,慢性緩解期重在扶正固本,兼祛余邪[43]。

2.2.2 中醫(yī)內(nèi)治法 薛貝等[44]系統(tǒng)回顧中藥治療感染后咳嗽的一系列研究發(fā)現(xiàn),中藥治療感染后咳嗽有明確療效,目前主要包括古方經(jīng)方、自擬方、中成藥三部分。

2.2.2.1 古方經(jīng)方治療 臨床上使用古方經(jīng)方治療感染后咳嗽的效果顯著,最為常用的經(jīng)方為止嗽散、養(yǎng)陰清肺湯、小柴胡湯、麻杏石甘湯、三拗湯、二陳湯、六君子湯、清燥救肺湯等。張艷艷等[45]整理分析近10年止嗽散治療呼吸系統(tǒng)方面疾病,發(fā)現(xiàn)臨床上將止嗽散加減配伍運(yùn)用,可緩解患者咳嗽癥狀,改善肺功能,減輕氣道炎癥。閔冬雨等[46]研究發(fā)現(xiàn),養(yǎng)陰清肺湯用以治療感染后咳嗽,以養(yǎng)陰潤肺,清熱解毒,取得了良好的臨床療效。

2.2.2.2 自擬方治療 臨床上眾多醫(yī)者在古方基礎(chǔ)上,加以自研,針對不同的感染后咳嗽患者,予以對應(yīng)的自擬經(jīng)驗方治療,也取得顯著療效。鐘巍等[47]采用自擬宣肺利咽抗敏方(藥物組成:炙麻黃、杏仁、射干、枇杷葉、淡豆豉、郁金、浙貝母、防風(fēng)、烏梅、銀柴胡)治療肺氣失宣、脾濕肝熱型感染后咳嗽可顯著改善患者咳嗽癥狀,且用藥安全。許敏等[48]自擬定咳湯(藥物組成:桑葉、麥冬、制半夏、海蛤殼、海浮石、桃仁、杏仁、防風(fēng)、神曲、炙甘草)治療燥邪傷肺型感染后咳嗽患者,結(jié)果顯示其治療效果明顯優(yōu)于采用復(fù)方甲氧那明膠囊治療。

2.2.2.3 中成藥治療 中成藥相對于中藥湯劑來說,具有攜帶方便、口感好、適用性廣的優(yōu)點。晁恩祥教授研發(fā)蘇黃止咳膠囊具有祛風(fēng)止咳的作用,臨床使用后發(fā)現(xiàn),其長于緩解咳嗽、咽喉癢痛等證候[49]。卞文青[50]等在金振口服液治療呼吸道合胞病毒引發(fā)的感染后咳嗽的研究中發(fā)現(xiàn),金振口服液可通過減輕氣道炎癥、調(diào)節(jié)咳嗽敏感性從而改善咳嗽癥狀,達(dá)到治愈效果。

2.2.3 中醫(yī)外治法 中醫(yī)除了內(nèi)服藥物外,還有許多“簡、廉、便、驗”的外治法,如拔罐、刮痧、針灸、穴位敷貼、推拿等,屬于中醫(yī)特色療法,具有悠久的歷史和臨床經(jīng)驗。熊林等[51]觀察穴位貼敷聯(lián)合中藥內(nèi)服治療小兒感染后咳嗽,結(jié)果發(fā)現(xiàn)能夠明顯減輕小兒日夜間咳嗽程度,縮短病程,提高治愈率,且復(fù)發(fā)率低。曾沁等[52]運(yùn)用針刺呼吸補(bǔ)法治療感染后咳嗽,以萊切斯特咳嗽生活質(zhì)量問卷(LCQ)評分為評價指標(biāo),結(jié)果顯示能顯著改善患者咳嗽、咯痰、咽癢癥狀,提高LCQ評分,提高患者的生活質(zhì)量。此外,現(xiàn)代遠(yuǎn)紅外技術(shù)和透皮給藥技術(shù)日益成熟,理論上可以促進(jìn)局部藥效的吸收,以增強(qiáng)療效。鑒于此,蘇克雷等[53]學(xué)觀察研究了紅外止咳貼治療感染后咳嗽的臨床療效,發(fā)現(xiàn)臨床總體有效率達(dá)到93.33%,鮮見不良反應(yīng),治療過程簡便,安全有效。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合療法 在治療感染后咳嗽方面,中醫(yī)、西醫(yī)各有其優(yōu)勢及特點,但也各自存在短板與不足,因此中西醫(yī)結(jié)合治療感染后咳嗽逐漸成為了研究的新方向。王國臣等[54]采用桂枝麻黃各半湯輔助西藥治療感染后咳嗽,結(jié)果顯示與單一西藥治療相比,中西醫(yī)結(jié)合治療可以迅速改善患者癥狀,臨床療效更為顯著,且副作用小。除中醫(yī)內(nèi)服療法聯(lián)用西醫(yī)治療之外,中醫(yī)外治法也可也與西醫(yī)聯(lián)合治療。黃思云等[55]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用刮痧聯(lián)合西藥治療上呼吸道感染后咳嗽,結(jié)果顯示其療效優(yōu)于單純西藥治療,能明顯降低炎癥介質(zhì)水平,改善咳嗽癥狀。這些為中西醫(yī)結(jié)合治療感染后咳嗽可行性提供了依據(jù)。

2.4 三因制宜 三因制宜是《內(nèi)經(jīng)》中重要的治療思想,分為因人、因地、因時制宜三個方面,主要見于《素問·五常政大論》《素問·六元正紀(jì)大論》《素問·異法方宜論》《靈樞·五變》等篇。三因制宜治療思想是在長期的醫(yī)療實踐中形成的,強(qiáng)調(diào)了人與生存環(huán)境的協(xié)調(diào)統(tǒng)一,與《內(nèi)經(jīng)》的整體觀念一致。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,時節(jié)氣候、生活環(huán)境、體質(zhì)差異、年齡大小等均對于疾病的產(chǎn)生和發(fā)展存在影響,因而在治療上須兼顧氣候、地理、患者三者之間的關(guān)系,才能確保療效,體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀和辨證論治的特色。三因制宜的核心在于因人制宜,譬如小兒感染后咳嗽與成人感染后咳嗽應(yīng)在證型、藥量、劑型等方面區(qū)分治療。

3 問題與展望

感染后咳嗽的發(fā)病率逐漸上升,受到了醫(yī)藥學(xué)界的重視。綜合近幾年研究,中西醫(yī)已經(jīng)在病因病機(jī)、治療方式、治療藥物的研究上取得了一定成果,各具特色與優(yōu)勢[56]。西醫(yī)在感染后咳嗽發(fā)病機(jī)制方面的研究頗豐,對于認(rèn)識和治療感染后咳嗽有指導(dǎo)意義,且在治療上西醫(yī)能夠?qū)ΠY治療,短時間內(nèi)快速緩解疾病癥狀,但存在著治標(biāo)不治本、副作用較強(qiáng)的弊端。中醫(yī)學(xué)對于感染后嗽的治療成果也不容忽視,這與中醫(yī)學(xué)的辨證論治體系、經(jīng)驗傳承等密不可分。中醫(yī)治療療效確切,副作用及不良反應(yīng)較小,同時改善患者體質(zhì),降低復(fù)發(fā)率,但也存在較多問題,如中藥劑型復(fù)雜,不夠簡便高效,使用順應(yīng)性差等。因此,為了更好地發(fā)揮治療優(yōu)勢,揚(yáng)長避短,除了拓展中西醫(yī)結(jié)合治療的新思路外,中醫(yī)學(xué)更應(yīng)該深入研究如何完善感染后咳嗽的統(tǒng)一辨證分型治療,明確病因病機(jī),使診斷治療、療效評價規(guī)范化。同時將中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法相結(jié)合,以促進(jìn)中醫(yī)藥制劑與治法向便捷、高效、價優(yōu)的方向發(fā)展。小兒感染后咳嗽的特殊性問題有待進(jìn)一步引起重視。因兒童呼吸、神經(jīng)及免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟,感染后咳嗽為嬰幼兒慢性咳嗽的主要原因[57]。同時,小兒藥物與劑型皆須與成人區(qū)分,不可依靠單純的減量服用成人感染后咳嗽藥物,并且兒童對于藥物治療普遍存在抵抗心理,不利于減輕患兒病癥。因此,加大有關(guān)小兒感染后咳嗽研究,研制出針對小兒感染后咳嗽的藥物,勢在必行。