孕產(chǎn)婦靜脈血栓不良事件的臨床特征、危險(xiǎn)因素及評(píng)估方法探討

趙舒,宋鴻碧,張佼,仲青,李曉慶（貴州省人民醫(yī)院,貴州 貴陽(yáng) 550000）

1856 年，Virchow提出血液高凝狀態(tài)的改變是導(dǎo)致血栓形成的病理機(jī)制之一[1]。血液高凝狀態(tài)被重點(diǎn)關(guān)注并被考慮為易栓癥[2]。易栓癥進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致血栓形成，靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），VTE具有較高的長(zhǎng)期致殘率，且易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦的健康。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)[3]，VTE造成了全世界3%的孕產(chǎn)婦死亡。來(lái)自發(fā)達(dá)國(guó)家的數(shù)據(jù)[3-4]表明，靜脈血栓栓塞的死亡率明顯更高，且仍然是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。近些年，我國(guó)的孕產(chǎn)婦死亡原因中由VTE導(dǎo)致的死亡成為主要原因之一，因此，早期監(jiān)測(cè)與診斷是妊娠相關(guān)VTE成功處置的關(guān)鍵。目前各國(guó)已相繼頒布妊娠相關(guān)VTE的指南，但我國(guó)僅有部分專(zhuān)家共識(shí)，為此，本文針對(duì)妊娠相關(guān)靜脈血栓不良事件病例進(jìn)行回顧性研究，以期為適合我國(guó)孕產(chǎn)婦的VTE防治策略提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月-2022年6月在貴州省人民醫(yī)院產(chǎn)科住院并發(fā)生靜脈血栓相關(guān)不良事件的孕產(chǎn)婦43例作為病例組（包括靜脈血流瘀滯28例及靜脈血栓15例），均通過(guò)影像學(xué)明確診斷；同期入院（±3天）約1∶3為匹配條件隨機(jī)選取未發(fā)生靜脈血栓相關(guān)不良事件的孕產(chǎn)婦135例作為對(duì)照組。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫預(yù)審（2021）151號(hào)），患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合孕產(chǎn)婦靜脈血栓相關(guān)不良事件診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除此次妊娠前即合并靜脈血栓相關(guān)不良事件的孕產(chǎn)婦。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 靜脈血栓相關(guān)臨床表現(xiàn) 收集包括靜脈血栓不良事件的首發(fā)癥狀、發(fā)生時(shí)間及部位。

1.3.2 一般臨床資料 參考多個(gè)國(guó)家或地區(qū)指南及共識(shí)中列述的VTE高危因素，回顧性分析兩組臨床資料，包括患者孕產(chǎn)次、年齡、BMI、孕期增加體重、圍產(chǎn)期VTE評(píng)分、Caprini評(píng)分、住院天數(shù)以及靜脈血栓不良事件相關(guān)的檢驗(yàn)指標(biāo)（包括D-二聚體、血紅蛋白含量、血小板計(jì)數(shù)、血脂、甲狀腺功能以及血白蛋白量）。

1.3.3 靜脈血栓相關(guān)合并癥及并發(fā)癥 參考多個(gè)國(guó)家或地區(qū)指南及共識(shí)中列述的VTE相關(guān)合并癥及并發(fā)癥，收集是否合并靜脈曲張、多胎妊娠、子癇前期、高血壓、早產(chǎn)分娩、產(chǎn)后大出血、產(chǎn)褥期手術(shù)、生殖系統(tǒng)感染、甲狀腺功能減退癥、心臟病、腎病、貧血、地中海貧血、胎膜早破、肝病、自身免疫性疾病，以及既往是否有血栓病史、是否為輔助生殖（ART/IVF）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)資料以中位數(shù)及四分位數(shù)[Q50（Q25-Q75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，組間比較使用卡方檢驗(yàn)；變量間相關(guān)分析使用Spearman相關(guān)進(jìn)行；多因素關(guān)聯(lián)分析使用Logistic回歸分析進(jìn)行。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靜脈血栓不良事件臨床表現(xiàn) 病例組43例患者，血栓不良事件發(fā)生在孕中期2例、孕晚期17例、產(chǎn)褥期24例，以產(chǎn)褥期為主。血栓不良事件發(fā)生部位以下肢為主，有37例，包括左側(cè)9例、右側(cè)9例、雙側(cè)19例；其次為PE9例，其中PE合并DVT者4例、PE同時(shí)合并下腔靜脈、右側(cè)腎靜脈及卵巢靜脈多發(fā)血栓形成者1例。43例中有臨床癥狀的為15例，DVT主要表現(xiàn)下肢水腫6例、靜脈曲張3例，PE主要表現(xiàn)胸悶3例、血氧飽和度低3例（其中以無(wú)明顯誘因出現(xiàn)血氧飽和度下降為首發(fā)癥狀2例）、胸痛2例。43例中既往有VTE病史者1例，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡者2例，合并抗心磷脂抗體綜合征者1例；孕期因凝血功能異常使用低分子肝素治療者3例，孕期因血液流變學(xué)提示血液高凝狀態(tài)使用阿司匹林治療者3例。安置下腔靜脈濾器治療者3例，利伐沙班口服者9例，至產(chǎn)后3個(gè)月。

2.2 靜脈血栓不良事件臨床資料比較 兩組孕次、產(chǎn)次、BMI、Caprini評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（除分娩前后D-二聚體）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。年齡、孕期增加體重、圍產(chǎn)期VTE評(píng)分、住院天數(shù)及分娩前后D-二聚體水平病例組均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 病例組和對(duì)照組臨床資料比較[±s,M(Q1,Q3)]

表1 病例組和對(duì)照組臨床資料比較[±s,M(Q1,Q3)]

項(xiàng)目 對(duì)照組（n=135） 病例組（n=43） Z/t P臨床資料孕次 2.00(1.00-3.00) 2.00(2.00-4.00) -1.286 0.198產(chǎn)次 1.00(0.00-2.00) 1.00(0.00-2.00) -1.599 0.110年齡(歲) 30.77±4.77 33.21±4.98 -2.892 0.004 BMI(kg/m2) 21.76±3.11 22.28±3.67 -0.927 0.355孕期增加體重(kg) 15.41±4.77 17.71±5.77 -2.613 0.010圍產(chǎn)期VTE評(píng)分 1.78±1.02 2.72±1.75 -3.357 0.001 Caprini評(píng)分 1.21±0.59 1.40±0.82 -1.393 0.169住院天數(shù) 4.73±1.51 6.40±3.02 -3.477 0.001分娩前D-二聚體(μg/mL) 2.33±0.12 4.65±0.92 -2.517 0.016實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)分娩前血紅蛋白(g/L) 121.41±12.34 119.09±14.33 1.029 0.305分娩前血小板(×10g/L) 204.34±56.47 193.07±60.03 1.122 0.263分娩后D-二聚體(μg/mL) 2.99±0.20 5.39±0.91 -2.565 0.014分娩后血紅蛋白(g/L) 105.50±16.32 107.40±16.31 -0.662 0.509分娩后血小板(×10g/L) 193.70±52.98 183.86±70.94 0.973 0.332甘油三酯(mmol/L) 3.90±2.20 4.55±2.22 -1.678 0.095總膽固醇(mmol/L) 5.80±1.28 5.97±1.61 -0.651 0.518高密度脂蛋白(mmol/L) 1.68±1.02 1.40±0.44 1.714 0.088低密度脂蛋白(mmol/L) 2.79±0.89 2.82±1.11 -0.144 0.886 FT3(pmoL/L) 3.70±0.59 3.57±1.39 0.608 0.546 FT4(pmoL/L) 9.68±1.32 9.74±1.64 -0.237 0.813 TSH(mIU/L) 2.35±1.36 2.45±1.47 -0.418 0.677尿酸(μmoL/L) 325.91±66.15 355.91±117.17 -1.599 0.166血白蛋白(g/L) 35.32±2.65 34.32±4.18 1.474 0.146

2.3 靜脈血栓不良事件因素比較 病例組中系輔助生殖（ART/IVF）、其他異常（如孕期因凝血功能異常、下肢靜脈B超提示血流淤滯、血液流變學(xué)異常使用抗凝或抗血小板治療者）、多胎妊娠、子癇前期、高血壓及圍產(chǎn)期評(píng)分為高危比率均高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組間其他因素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 病例組和對(duì)照組血栓不良事件因素比較[n(%)]

2.4 血栓相關(guān)不良事件影響因素關(guān)聯(lián)分析 根據(jù)差異比較分析情況，將上述結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入血栓相關(guān)不良事件影響因素Spearman相關(guān)分析。結(jié)果顯示：年齡、ART/IVF、其他異常、多胎妊娠、子癇前期、高血壓、分娩前D-二聚體與靜脈血栓相關(guān)不良事件發(fā)生呈正相關(guān)（P＜0.05），而分娩后D-二聚體與血栓相關(guān)不良事件發(fā)生無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 血栓相關(guān)不良事件影響因素關(guān)聯(lián)分析

2.5 血栓相關(guān)不良事件影響因素二元Logistic回歸分析 根據(jù)Spearman相關(guān)分析結(jié)果，使用二元Logistic回歸分析各因素對(duì)孕產(chǎn)婦靜脈血栓相關(guān)不良事件影響。結(jié)果顯示，年齡、ART/IVF、高血壓是血栓相關(guān)不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。構(gòu)建模型：靜脈血栓相關(guān)不良事件發(fā)生=-7.242+0.159×年齡+1.853×ART/IVF+3.174×高血壓。對(duì)Logistic回歸模型進(jìn)行有效性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示模型構(gòu)建有效（χ2=65.967，P＜0.001)。對(duì)構(gòu)建模型效能進(jìn)行分析，R2=0.310，表明構(gòu)建的模型能解釋所有變異的31.0%；模型擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，結(jié)果顯示模型擬合度較好（χ2=5.993，P=0.648），經(jīng)分析模型的綜合預(yù)測(cè)率為86.5%。

表4 VTE影響因素Logistic回歸分析

3 討論

3.1 VTE的臨床特點(diǎn) Virchow描述了靜脈血栓形成的三大基本要素：靜脈淤積、高凝和組織損傷[1]。而孕產(chǎn)婦本身的生理變化使其同時(shí)具有Virchow三聯(lián)征的三大要素改變[5]，研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)大約是同齡非孕婦的五倍，患病率為0.5-2.0/1000。研究[8]報(bào)道，孕產(chǎn)婦發(fā)生DVT是發(fā)生PE的3倍，約80%的產(chǎn)后血栓栓塞事件發(fā)生在分娩后的前3周，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)至分娩后12周，與未懷孕者（55%）相比，孕婦的深靜脈血栓更多發(fā)生在左腿（85%），而未懷孕者為9%。本研究中也發(fā)現(xiàn)發(fā)生部位以下肢為主，且主要發(fā)生于產(chǎn)褥期，與報(bào)道相符。

3.2 VTE的危險(xiǎn)因素 許多因素，如既往或孕期新發(fā)的VTE史、已知的高?；虻臀Ｒ姿òY；孕婦本身的特質(zhì)，如高齡、肥胖；妊娠相關(guān)的改變，如長(zhǎng)期臥床保胎、孕期行外科手術(shù)、卵巢過(guò)度刺激等；以及分娩后的一些危險(xiǎn)因素，如產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)分娩等[1,9-10]都是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦發(fā)生血栓的原因。現(xiàn)就本文病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)與孕產(chǎn)婦靜脈血栓不良事件發(fā)生相關(guān)且有差異的因素進(jìn)行討論。

年齡方面，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，年齡≥35歲的孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的相對(duì)危險(xiǎn)度較＜35歲的孕產(chǎn)婦增加約2倍[11]。在一項(xiàng)英國(guó)大樣本隊(duì)列研究中，35-44歲女性比25-34歲的女性靜脈血栓栓塞率高出50%[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)年齡和靜脈血栓相關(guān)不良事件發(fā)生呈正相關(guān)，且年齡越大，靜脈血栓相關(guān)不良事件發(fā)生可能性越高。此外，肥胖也被認(rèn)為是妊娠和產(chǎn)褥期發(fā)生靜脈血栓栓塞的主要危險(xiǎn)因素，研究[13]認(rèn)為肥胖是妊娠相關(guān)VTE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著B(niǎo)MI的增加而升高，超重的孕產(chǎn)婦妊娠期和產(chǎn)褥期VTE的風(fēng)險(xiǎn)分別是1.27和1.21。本研究中孕期增加體重（kg）越大，靜脈血栓相關(guān)不良事件發(fā)生可能性越高，但BMI在兩組間無(wú)明顯差異，可能與VTE發(fā)病率低、本研究樣本量少有關(guān)，需進(jìn)一步大樣本、多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。

血漿D-二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，可以靈敏地反映體內(nèi)的凝血和纖溶狀態(tài)，目前已被廣泛應(yīng)用于正常人群VTE的排除診斷。D-二聚體在VTE的病例中可觀測(cè)到升高，但在妊娠、癌癥等多種情況下也會(huì)出現(xiàn)升高[14-15]，敏感性較高、特異性差。國(guó)內(nèi)妊娠期及產(chǎn)褥期血栓栓塞防治專(zhuān)家共識(shí)[16]提及不推薦將D-二聚體作為孕產(chǎn)婦篩查/診斷/預(yù)防或治療的參考指標(biāo)，但在明確診斷的VTE患者的治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)D-二聚體水平還是有必要的。本研究病例組與對(duì)照組間分娩前、后D-二聚體水平均有顯著差異，提示檢測(cè)D-二聚體水平對(duì)孕產(chǎn)婦靜脈血栓相關(guān)不良事件的防治在一定程度上還是有必要的，但仍需大樣本多中心研究進(jìn)一步尋求其合理的閾值。

研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有并發(fā)癥的孕產(chǎn)婦相比，相同孕周并發(fā)子癇前期的孕婦發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高。研究[19-21]認(rèn)為，妊娠期高血壓或先兆子癇的孕婦與無(wú)并發(fā)癥的孕婦相比，無(wú)論是在相同的孕周或產(chǎn)后還是今后的13年內(nèi)，都有更高的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中子癇前期、高血壓與靜脈血栓相關(guān)不良事件發(fā)生呈正相關(guān)，與現(xiàn)有研究結(jié)果一致。此外，隨著輔助生殖、試管嬰兒技術(shù)的大量應(yīng)用，隨之而來(lái)的并發(fā)癥，如多胎妊娠以及孕期保胎導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)量減少、孕激素使用頻次增加等也相繼增加，這也是VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果也顯示，多胎妊娠及ART/IVF妊娠為孕產(chǎn)婦血栓不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.3 VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 孕產(chǎn)婦VTE的危險(xiǎn)因素諸多，懷孕期間的既存因素和獲得性因素意味著風(fēng)險(xiǎn)是個(gè)體化的，并隨著時(shí)間的推移而演變。這些危險(xiǎn)因素的疊加使建立孕產(chǎn)婦VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分成為可能。目前很多國(guó)家都出臺(tái)了各自的指南及相應(yīng)的評(píng)估工具用于評(píng)估孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中RCOG指南[22]是基于風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整OR值后對(duì)VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。有證據(jù)[23]表明，在英國(guó)實(shí)施這一指南后，產(chǎn)婦死亡率從2003-2005年的每10萬(wàn)例分娩死亡1.94人下降到2011-2013年的每10萬(wàn)例分娩死亡1.01人。本研究將我院外科系統(tǒng)使用的Caprini評(píng)分工具和我科根據(jù)RCOG/昆士南指南/上海專(zhuān)家共識(shí)，并結(jié)合本地實(shí)際情況擬定的圍產(chǎn)期VTE評(píng)估工具進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期VTE評(píng)分/評(píng)級(jí)越高，靜脈血栓相關(guān)不良事件發(fā)生可能性越高，而Caprini評(píng)分/評(píng)級(jí)在兩組間無(wú)明顯差異，說(shuō)明根據(jù)孕產(chǎn)婦的生理及病理變化特點(diǎn)制定專(zhuān)門(mén)的VTE評(píng)估工具能更好地預(yù)防孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)生。

3.4 VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息化建設(shè) 現(xiàn)各大指南均建議所有婦女在懷孕早期或懷孕前進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需貫穿整個(gè)孕期及分娩[24-25]。但血栓預(yù)防有效性的低質(zhì)量證據(jù)導(dǎo)致不同專(zhuān)家共識(shí)及指南針對(duì)血栓預(yù)防的建議差別較大。這些建議中的差異及復(fù)雜性可能會(huì)影響產(chǎn)科醫(yī)生的預(yù)防性用藥[26]。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的復(fù)雜性意味著需要一個(gè)自動(dòng)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。雖然一些研究已經(jīng)開(kāi)始使用計(jì)算機(jī)臨床決策支持系統(tǒng)（CCDSS）對(duì)患者進(jìn)行分層管理，并對(duì)血栓預(yù)防提出建議[27]，但目前針對(duì)產(chǎn)科臨床應(yīng)用CCDSS對(duì)孕產(chǎn)婦VTE進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防指導(dǎo)的有效性仍需進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

妊娠相關(guān)VTE的危險(xiǎn)因素諸多，目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尚無(wú)統(tǒng)一方案，尚需更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)規(guī)范妊娠相關(guān)VTE的防治。且針對(duì)妊娠相關(guān)VTE的評(píng)估需貫穿孕前、孕期及分娩，應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估、分層管理，故對(duì)多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生來(lái)說(shuō)較為復(fù)雜。進(jìn)一步探討計(jì)算機(jī)臨床決策支持系統(tǒng)在妊娠相關(guān)VTE防治中的應(yīng)用，以便于更高效合理地進(jìn)行妊娠相關(guān)VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及后續(xù)預(yù)防治療，將有助于降低我國(guó)妊娠相關(guān)VTE的發(fā)生率及死亡率。