孕產(chǎn)婦靜脈血栓不良事件的臨床特征、危險因素及評估方法探討

趙舒,宋鴻碧,張佼,仲青,李曉慶（貴州省人民醫(yī)院,貴州 貴陽 550000）

1856 年，Virchow提出血液高凝狀態(tài)的改變是導致血栓形成的病理機制之一[1]。血液高凝狀態(tài)被重點關注并被考慮為易栓癥[2]。易栓癥進一步發(fā)展可導致血栓形成，靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），VTE具有較高的長期致殘率，且易復發(fā)，嚴重威脅孕產(chǎn)婦的健康。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)[3]，VTE造成了全世界3%的孕產(chǎn)婦死亡。來自發(fā)達國家的數(shù)據(jù)[3-4]表明，靜脈血栓栓塞的死亡率明顯更高，且仍然是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。近些年，我國的孕產(chǎn)婦死亡原因中由VTE導致的死亡成為主要原因之一，因此，早期監(jiān)測與診斷是妊娠相關VTE成功處置的關鍵。目前各國已相繼頒布妊娠相關VTE的指南，但我國僅有部分專家共識，為此，本文針對妊娠相關靜脈血栓不良事件病例進行回顧性研究，以期為適合我國孕產(chǎn)婦的VTE防治策略提供一定的科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月-2022年6月在貴州省人民醫(yī)院產(chǎn)科住院并發(fā)生靜脈血栓相關不良事件的孕產(chǎn)婦43例作為病例組（包括靜脈血流瘀滯28例及靜脈血栓15例），均通過影像學明確診斷；同期入院（±3天）約1∶3為匹配條件隨機選取未發(fā)生靜脈血栓相關不良事件的孕產(chǎn)婦135例作為對照組。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準（倫預審（2021）151號），患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 （1）納入標準：①患者均符合孕產(chǎn)婦靜脈血栓相關不良事件診斷標準；②臨床資料完整。（2）排除標準：排除此次妊娠前即合并靜脈血栓相關不良事件的孕產(chǎn)婦。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 靜脈血栓相關臨床表現(xiàn) 收集包括靜脈血栓不良事件的首發(fā)癥狀、發(fā)生時間及部位。

1.3.2 一般臨床資料 參考多個國家或地區(qū)指南及共識中列述的VTE高危因素，回顧性分析兩組臨床資料，包括患者孕產(chǎn)次、年齡、BMI、孕期增加體重、圍產(chǎn)期VTE評分、Caprini評分、住院天數(shù)以及靜脈血栓不良事件相關的檢驗指標（包括D-二聚體、血紅蛋白含量、血小板計數(shù)、血脂、甲狀腺功能以及血白蛋白量）。

1.3.3 靜脈血栓相關合并癥及并發(fā)癥 參考多個國家或地區(qū)指南及共識中列述的VTE相關合并癥及并發(fā)癥，收集是否合并靜脈曲張、多胎妊娠、子癇前期、高血壓、早產(chǎn)分娩、產(chǎn)后大出血、產(chǎn)褥期手術、生殖系統(tǒng)感染、甲狀腺功能減退癥、心臟病、腎病、貧血、地中海貧血、胎膜早破、肝病、自身免疫性疾病，以及既往是否有血栓病史、是否為輔助生殖（ART/IVF）。

1.4 統(tǒng)計學方法 正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)資料以中位數(shù)及四分位數(shù)[Q50（Q25-Q75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以（%）表示，組間比較使用卡方檢驗；變量間相關分析使用Spearman相關進行；多因素關聯(lián)分析使用Logistic回歸分析進行。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 靜脈血栓不良事件臨床表現(xiàn) 病例組43例患者，血栓不良事件發(fā)生在孕中期2例、孕晚期17例、產(chǎn)褥期24例，以產(chǎn)褥期為主。血栓不良事件發(fā)生部位以下肢為主，有37例，包括左側9例、右側9例、雙側19例；其次為PE9例，其中PE合并DVT者4例、PE同時合并下腔靜脈、右側腎靜脈及卵巢靜脈多發(fā)血栓形成者1例。43例中有臨床癥狀的為15例，DVT主要表現(xiàn)下肢水腫6例、靜脈曲張3例，PE主要表現(xiàn)胸悶3例、血氧飽和度低3例（其中以無明顯誘因出現(xiàn)血氧飽和度下降為首發(fā)癥狀2例）、胸痛2例。43例中既往有VTE病史者1例，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡者2例，合并抗心磷脂抗體綜合征者1例；孕期因凝血功能異常使用低分子肝素治療者3例，孕期因血液流變學提示血液高凝狀態(tài)使用阿司匹林治療者3例。安置下腔靜脈濾器治療者3例，利伐沙班口服者9例，至產(chǎn)后3個月。

2.2 靜脈血栓不良事件臨床資料比較 兩組孕次、產(chǎn)次、BMI、Caprini評分及實驗室檢查指標（除分娩前后D-二聚體）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。年齡、孕期增加體重、圍產(chǎn)期VTE評分、住院天數(shù)及分娩前后D-二聚體水平病例組均明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 病例組和對照組臨床資料比較[±s,M(Q1,Q3)]

表1 病例組和對照組臨床資料比較[±s,M(Q1,Q3)]

項目 對照組（n=135） 病例組（n=43） Z/t P臨床資料孕次 2.00(1.00-3.00) 2.00(2.00-4.00) -1.286 0.198產(chǎn)次 1.00(0.00-2.00) 1.00(0.00-2.00) -1.599 0.110年齡(歲) 30.77±4.77 33.21±4.98 -2.892 0.004 BMI(kg/m2) 21.76±3.11 22.28±3.67 -0.927 0.355孕期增加體重(kg) 15.41±4.77 17.71±5.77 -2.613 0.010圍產(chǎn)期VTE評分 1.78±1.02 2.72±1.75 -3.357 0.001 Caprini評分 1.21±0.59 1.40±0.82 -1.393 0.169住院天數(shù) 4.73±1.51 6.40±3.02 -3.477 0.001分娩前D-二聚體(μg/mL) 2.33±0.12 4.65±0.92 -2.517 0.016實驗室檢查指標分娩前血紅蛋白(g/L) 121.41±12.34 119.09±14.33 1.029 0.305分娩前血小板(×10g/L) 204.34±56.47 193.07±60.03 1.122 0.263分娩后D-二聚體(μg/mL) 2.99±0.20 5.39±0.91 -2.565 0.014分娩后血紅蛋白(g/L) 105.50±16.32 107.40±16.31 -0.662 0.509分娩后血小板(×10g/L) 193.70±52.98 183.86±70.94 0.973 0.332甘油三酯(mmol/L) 3.90±2.20 4.55±2.22 -1.678 0.095總膽固醇(mmol/L) 5.80±1.28 5.97±1.61 -0.651 0.518高密度脂蛋白(mmol/L) 1.68±1.02 1.40±0.44 1.714 0.088低密度脂蛋白(mmol/L) 2.79±0.89 2.82±1.11 -0.144 0.886 FT3(pmoL/L) 3.70±0.59 3.57±1.39 0.608 0.546 FT4(pmoL/L) 9.68±1.32 9.74±1.64 -0.237 0.813 TSH(mIU/L) 2.35±1.36 2.45±1.47 -0.418 0.677尿酸(μmoL/L) 325.91±66.15 355.91±117.17 -1.599 0.166血白蛋白(g/L) 35.32±2.65 34.32±4.18 1.474 0.146

2.3 靜脈血栓不良事件因素比較 病例組中系輔助生殖（ART/IVF）、其他異常（如孕期因凝血功能異常、下肢靜脈B超提示血流淤滯、血液流變學異常使用抗凝或抗血小板治療者）、多胎妊娠、子癇前期、高血壓及圍產(chǎn)期評分為高危比率均高于對照組（P＜0.05），兩組間其他因素比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 病例組和對照組血栓不良事件因素比較[n(%)]

2.4 血栓相關不良事件影響因素關聯(lián)分析 根據(jù)差異比較分析情況，將上述結果中有統(tǒng)計學意義的指標納入血栓相關不良事件影響因素Spearman相關分析。結果顯示：年齡、ART/IVF、其他異常、多胎妊娠、子癇前期、高血壓、分娩前D-二聚體與靜脈血栓相關不良事件發(fā)生呈正相關（P＜0.05），而分娩后D-二聚體與血栓相關不良事件發(fā)生無相關性（P＞0.05），見表3。

表3 血栓相關不良事件影響因素關聯(lián)分析

2.5 血栓相關不良事件影響因素二元Logistic回歸分析 根據(jù)Spearman相關分析結果，使用二元Logistic回歸分析各因素對孕產(chǎn)婦靜脈血栓相關不良事件影響。結果顯示，年齡、ART/IVF、高血壓是血栓相關不良事件發(fā)生的危險因素（P＜0.05），見表4。構建模型：靜脈血栓相關不良事件發(fā)生=-7.242+0.159×年齡+1.853×ART/IVF+3.174×高血壓。對Logistic回歸模型進行有效性檢驗，結果顯示模型構建有效（χ2=65.967，P＜0.001)。對構建模型效能進行分析，R2=0.310，表明構建的模型能解釋所有變異的31.0%；模型擬合優(yōu)度檢驗，結果顯示模型擬合度較好（χ2=5.993，P=0.648），經(jīng)分析模型的綜合預測率為86.5%。

表4 VTE影響因素Logistic回歸分析

3 討論

3.1 VTE的臨床特點 Virchow描述了靜脈血栓形成的三大基本要素：靜脈淤積、高凝和組織損傷[1]。而孕產(chǎn)婦本身的生理變化使其同時具有Virchow三聯(lián)征的三大要素改變[5]，研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的風險大約是同齡非孕婦的五倍，患病率為0.5-2.0/1000。研究[8]報道，孕產(chǎn)婦發(fā)生DVT是發(fā)生PE的3倍，約80%的產(chǎn)后血栓栓塞事件發(fā)生在分娩后的前3周，VTE發(fā)生風險可持續(xù)至分娩后12周，與未懷孕者（55%）相比，孕婦的深靜脈血栓更多發(fā)生在左腿（85%），而未懷孕者為9%。本研究中也發(fā)現(xiàn)發(fā)生部位以下肢為主，且主要發(fā)生于產(chǎn)褥期，與報道相符。

3.2 VTE的危險因素 許多因素，如既往或孕期新發(fā)的VTE史、已知的高?；虻臀Ｒ姿òY；孕婦本身的特質，如高齡、肥胖；妊娠相關的改變，如長期臥床保胎、孕期行外科手術、卵巢過度刺激等；以及分娩后的一些危險因素，如產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)分娩等[1,9-10]都是導致孕產(chǎn)婦發(fā)生血栓的原因。現(xiàn)就本文病例對照研究發(fā)現(xiàn)與孕產(chǎn)婦靜脈血栓不良事件發(fā)生相關且有差異的因素進行討論。

年齡方面，據(jù)文獻報道，年齡≥35歲的孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的相對危險度較＜35歲的孕產(chǎn)婦增加約2倍[11]。在一項英國大樣本隊列研究中，35-44歲女性比25-34歲的女性靜脈血栓栓塞率高出50%[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)年齡和靜脈血栓相關不良事件發(fā)生呈正相關，且年齡越大，靜脈血栓相關不良事件發(fā)生可能性越高。此外，肥胖也被認為是妊娠和產(chǎn)褥期發(fā)生靜脈血栓栓塞的主要危險因素，研究[13]認為肥胖是妊娠相關VTE的獨立風險因素，孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)病風險隨著BMI的增加而升高，超重的孕產(chǎn)婦妊娠期和產(chǎn)褥期VTE的風險分別是1.27和1.21。本研究中孕期增加體重（kg）越大，靜脈血栓相關不良事件發(fā)生可能性越高，但BMI在兩組間無明顯差異，可能與VTE發(fā)病率低、本研究樣本量少有關，需進一步大樣本、多中心研究進行驗證。

血漿D-二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，可以靈敏地反映體內的凝血和纖溶狀態(tài)，目前已被廣泛應用于正常人群VTE的排除診斷。D-二聚體在VTE的病例中可觀測到升高，但在妊娠、癌癥等多種情況下也會出現(xiàn)升高[14-15]，敏感性較高、特異性差。國內妊娠期及產(chǎn)褥期血栓栓塞防治專家共識[16]提及不推薦將D-二聚體作為孕產(chǎn)婦篩查/診斷/預防或治療的參考指標，但在明確診斷的VTE患者的治療過程中監(jiān)測D-二聚體水平還是有必要的。本研究病例組與對照組間分娩前、后D-二聚體水平均有顯著差異，提示檢測D-二聚體水平對孕產(chǎn)婦靜脈血栓相關不良事件的防治在一定程度上還是有必要的，但仍需大樣本多中心研究進一步尋求其合理的閾值。

研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，與沒有并發(fā)癥的孕產(chǎn)婦相比，相同孕周并發(fā)子癇前期的孕婦發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險更高。研究[19-21]認為，妊娠期高血壓或先兆子癇的孕婦與無并發(fā)癥的孕婦相比，無論是在相同的孕周或產(chǎn)后還是今后的13年內，都有更高的VTE發(fā)生風險。本研究中子癇前期、高血壓與靜脈血栓相關不良事件發(fā)生呈正相關，與現(xiàn)有研究結果一致。此外，隨著輔助生殖、試管嬰兒技術的大量應用，隨之而來的并發(fā)癥，如多胎妊娠以及孕期保胎導致的運動量減少、孕激素使用頻次增加等也相繼增加，這也是VTE發(fā)生的危險因素。本研究結果也顯示，多胎妊娠及ART/IVF妊娠為孕產(chǎn)婦血栓不良事件發(fā)生的危險因素，但具體機制有待進一步研究。

3.3 VTE風險評估 孕產(chǎn)婦VTE的危險因素諸多，懷孕期間的既存因素和獲得性因素意味著風險是個體化的，并隨著時間的推移而演變。這些危險因素的疊加使建立孕產(chǎn)婦VTE風險預測評分成為可能。目前很多國家都出臺了各自的指南及相應的評估工具用于評估孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生風險，其中RCOG指南[22]是基于風險因素調整OR值后對VTE風險進行評估。有證據(jù)[23]表明，在英國實施這一指南后，產(chǎn)婦死亡率從2003-2005年的每10萬例分娩死亡1.94人下降到2011-2013年的每10萬例分娩死亡1.01人。本研究將我院外科系統(tǒng)使用的Caprini評分工具和我科根據(jù)RCOG/昆士南指南/上海專家共識，并結合本地實際情況擬定的圍產(chǎn)期VTE評估工具進行對比，發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期VTE評分/評級越高，靜脈血栓相關不良事件發(fā)生可能性越高，而Caprini評分/評級在兩組間無明顯差異，說明根據(jù)孕產(chǎn)婦的生理及病理變化特點制定專門的VTE評估工具能更好地預防孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)生。

3.4 VTE風險評估信息化建設 現(xiàn)各大指南均建議所有婦女在懷孕早期或懷孕前進行靜脈血栓栓塞風險評估，風險評估需貫穿整個孕期及分娩[24-25]。但血栓預防有效性的低質量證據(jù)導致不同專家共識及指南針對血栓預防的建議差別較大。這些建議中的差異及復雜性可能會影響產(chǎn)科醫(yī)生的預防性用藥[26]。風險評估的復雜性意味著需要一個自動的計算機化系統(tǒng)。雖然一些研究已經(jīng)開始使用計算機臨床決策支持系統(tǒng)（CCDSS）對患者進行分層管理，并對血栓預防提出建議[27]，但目前針對產(chǎn)科臨床應用CCDSS對孕產(chǎn)婦VTE進行風險評估及預防指導的有效性仍需進一步研究。

4 結論

妊娠相關VTE的危險因素諸多，目前國內外針對妊娠相關VTE風險評估尚無統(tǒng)一方案，尚需更多高級別循證醫(yī)學證據(jù)來規(guī)范妊娠相關VTE的防治。且針對妊娠相關VTE的評估需貫穿孕前、孕期及分娩，應動態(tài)評估、分層管理，故對多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生來說較為復雜。進一步探討計算機臨床決策支持系統(tǒng)在妊娠相關VTE防治中的應用，以便于更高效合理地進行妊娠相關VTE的風險評估及后續(xù)預防治療，將有助于降低我國妊娠相關VTE的發(fā)生率及死亡率。