芝麻木酚素對腦健康的保護(hù)作用研究進(jìn)展

王欣宇，王 萱，張馨元，張澤遠(yuǎn)，郭彥希，于修燭，劉學(xué)波，劉志剛，2，原 田

（1 西北農(nóng)林科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院 陜西楊凌712100 2 西北農(nóng)林科技大學(xué)深圳研究院 廣東深圳518000 3 西北農(nóng)林科技大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院 陜西楊凌 712100）

近年來，由于全球性人口老齡化程度持續(xù)加深，人們生活水平的提高，以及科學(xué)技術(shù)的完善，腦健康越來越受到人們的關(guān)注[1-2]。而包含一系列如癡呆和中風(fēng)等臨床結(jié)果的腦健康受損，極大地增加了公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)并影響到個體的正常生活[3]。作為腦病患者最多的國家，中國目前約有五分之一的人口患有慢性神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)精神疾病[4]。此外，中國每年有超過200 萬中風(fēng)新增病例[5]。在年輕人口中，有超過20%的中國大學(xué)生受到抑郁癥的困擾，且這一比例在過去10 年中一直在增長[6]。另外，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎的爆發(fā)和持續(xù)在客觀上增加了中國人口的抑郁和焦慮率[7]。除此之外，代謝紊亂相關(guān)疾病，如糖尿病和肥胖也可通過誘發(fā)胰島素抵抗等方式引起認(rèn)知缺陷，并且相關(guān)疾病的發(fā)病率預(yù)計(jì)將越來越高[8-9]。這些不良的腦健康問題和大腦認(rèn)知障礙造成了較大占比的疾病負(fù)擔(dān)。尋求維持和改善腦健康的方式有其重要的現(xiàn)實(shí)意義。無論是特殊的膳食模式，還是特定營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充，都被證明與大腦結(jié)構(gòu)和功能的維護(hù)以及認(rèn)知衰退的減緩有關(guān)[10-12]。通過膳食干預(yù)維持和改善腦健康具有可行性。

芝麻（Sesamum indicum L.）被認(rèn)為是一種具有促進(jìn)健康作用的食材[13]。作為一種古老而又被廣泛種植的油料作物，芝麻富含油脂、蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸、維生素、礦物質(zhì)和葉酸[14]。其中芝麻木酚素（Sesame lignan）作為芝麻中的主要活性物質(zhì)，受到研究人員的關(guān)注。其主要包括芝麻素（Sesamin）、芝麻素 酚（Sesaminol）、芝麻林 素（Sesamolin）、芝麻林素酚（Sesamolinol）、芝麻酚（Sesamol）、松脂醇（Pinoresinol）、落葉松脂醇（Lariciresinol）、羅漢松脂醇（Matairesinol）、胡椒醇（Piperitol）、細(xì)辛脂 素（Episesamin）和沙明（Samin）。依據(jù)是否被糖基化，可將芝麻木酚素分為游離性苷元和木酚素糖苷兩大部分[15]。同時，依據(jù)其來源，可分為天然芝麻木酚素和加工轉(zhuǎn)化芝麻木酚素[16]。圖1 顯示部分芝麻木酚素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。多項(xiàng)研究表明，芝麻木酚素具有抗氧化、抗炎癥、抗癌、神經(jīng)保護(hù)、心血管保護(hù)、抗衰老等活性和作用[17-19]?；诖?，芝麻木酚素作為一類營養(yǎng)因子而受到廣泛的關(guān)注，其對腦健康的維持和改善作用也在近年來取得許多重要進(jìn)展和突破，然而相關(guān)綜述性文獻(xiàn)仍較缺乏。本文綜述近年有關(guān)典型芝麻木酚素對腦健康的保護(hù)作用研究進(jìn)展。

圖1 芝麻木酚素的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of sesame lignans

1 芝麻木酚素對神經(jīng)退行性疾病預(yù)防和改善作用

神經(jīng)退行性疾病，主要包括帕金森癥（Parkinson's disease，PD）、阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateralizing sclerosis，ALS）和亨廷頓癥（Huntington's disease，HD），對患者的腦健康造成極大的危害，導(dǎo)致諸如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和認(rèn)知功能喪失等一系列癥狀。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，目前有超過10 億的人口受到神經(jīng)退行性疾病的影響，到2040年神經(jīng)退行性疾病將會取代癌癥，成為第二大致死疾病[20]。近年來，膳食補(bǔ)充芝麻木酚素對神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和改善作用受到學(xué)界的關(guān)注，其背后的分子營養(yǎng)學(xué)機(jī)理得到較為深入的闡述（表1）。

表1 芝麻木酚素防治神經(jīng)退行性疾病的動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)Table 1 Animal experimental evidence of sesame lignans against neurodegenerative diseases

1.1 芝麻素

在多種神經(jīng)退行性疾病的動物模型以及相關(guān)細(xì)胞試驗(yàn)中，芝麻素表現(xiàn)出對這類疾病良好的預(yù)防、改善和保護(hù)作用。其中對大腦中氧化應(yīng)激的緩解和對小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的抑制是芝麻素發(fā)揮作用的主要機(jī)理。此外，芝麻素還可以通過抑制Aβ 的積累和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生等途徑來緩解以PD 和AD 為代表的退行性疾病及其誘發(fā)的腦健康問題。

氧化應(yīng)激和活性氧的累積被認(rèn)為與幾種慢性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關(guān)[21-22]。研究人員發(fā)現(xiàn)芝麻素預(yù)處理后的PD 大鼠在窄束實(shí)驗(yàn)中的運(yùn)動失衡狀況得到明顯改善。該組大鼠紋狀體中氧化應(yīng)激水平的標(biāo)志物含量明顯降低，黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡以及多巴胺能神經(jīng)元損傷都被抑制[23]。此外，Le 和Inoue[24]通過在成年果蠅的飼料中補(bǔ)充芝麻素，確定芝麻素可以通過激活Nrf2/cnc 依賴的轉(zhuǎn)錄來緩解大腦中幾種類型神經(jīng)元的活性氧積累。這些研究提示芝麻素可以作為一種潛在的膳食補(bǔ)充劑，通過緩解氧化應(yīng)激積累來抑制相關(guān)神經(jīng)退行性變的發(fā)展，對腦健康起到保護(hù)作用。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細(xì)胞，在調(diào)節(jié)記憶的強(qiáng)度和質(zhì)量時發(fā)揮重要作用[25]。當(dāng)腦部受到損傷、感染或發(fā)生神經(jīng)炎癥時，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活，釋放因子參與神經(jīng)退行性變的過程，對學(xué)習(xí)和記憶缺陷類疾病的發(fā)展有重要影響[26]。本研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，飲食中芝麻素的長期補(bǔ)充可以顯著改善AD 模型小鼠的認(rèn)知障礙[27]。在此過程中，小神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)志物IBA-1 表達(dá)明顯減少，腦內(nèi)神經(jīng)炎癥得到顯著抑制。除此之外，芝麻素還通過激活A(yù)KT-PI3K 信號通路，上調(diào)IDE基因和蛋白表達(dá)來降低Aβ 的積累，從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用。Udomruk 團(tuán)隊(duì)[28]的研究表明，芝麻素對小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞死亡有直接的改善作用。其中芝麻素通過抑制JNK 和NF-κB 通路磷酸化，顯著降低小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥有關(guān)的免疫受體TLR4 表達(dá)，從而抑制BV2 小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活。這一通路也在最近的研究中得到證實(shí)和發(fā)展[29]。有報道稱在神經(jīng)生長因子不足的情況下，芝麻素能有效促進(jìn)PC12 神經(jīng)元樣細(xì)胞分化和恢復(fù)神經(jīng)功能，從而緩解神經(jīng)退行性疾病[30]。這些結(jié)果都表明芝麻素有望為炎癥性神經(jīng)退行性病變治療提供方案。

1.2 芝麻酚

芝麻酚的飲食干預(yù)在多種神經(jīng)退行性疾病的動物模型，包括轉(zhuǎn)基因模型、生化誘導(dǎo)模型、自然衰老模型中表現(xiàn)出值得關(guān)注的營養(yǎng)學(xué)功效。其中得注意的是，芝麻酚被證實(shí)可通過調(diào)控“微生物-腸道-腦軸”以及恢復(fù)紊亂的膽堿系統(tǒng)來發(fā)揮其腦健康保護(hù)作用。

有研究提示飲食芝麻酚補(bǔ)充對HD 和PD 的預(yù)防和緩解作用。在硝基丙酸（3-NP）誘導(dǎo)的小鼠HD 模型中，Kumar 等[31]證實(shí)在大鼠暴露于3-NP前1 h 對其進(jìn)行芝麻酚預(yù)處理，可顯著改善HD 相關(guān)的體重下降和運(yùn)動能力失調(diào)。其中芝麻酚預(yù)處理組模型鼠腦組織的氧化損傷得到緩解。口服芝麻酚還對PD 樣動物模型具有腦健康保護(hù)作用。經(jīng)口服攝入的芝麻酚和橙皮素可通過調(diào)節(jié)PD 保護(hù)蛋白表達(dá)，抑制神經(jīng)元凋亡和恢復(fù)受損神經(jīng)元以及肌肉細(xì)胞形態(tài)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用和改善肌肉損傷，進(jìn)而緩解該模型大鼠的運(yùn)動協(xié)調(diào)性損傷[32]。

近年來芝麻酚對AD 的腦健康保護(hù)效果在多項(xiàng)工作中得到證明。本研究團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)基因AD小鼠證明膳食補(bǔ)充芝麻酚對AD 小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用[33]。一方面芝麻酚飲食改善了神經(jīng)元及突觸損傷，減少Aβ 積累，并抑制AD 小鼠大腦中的神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及下調(diào)AD 小鼠腦中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化和TNF-α 和IL-1β 的過度表達(dá)；另一方面，芝麻酚通過調(diào)控“微生物-腸道-大腦軸”來發(fā)揮其相關(guān)作用，其中飲食中的芝麻酚補(bǔ)充重塑了腸道微生物群，保護(hù)了腸道屏障的完整性并防止LPS 泄漏到血清中引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高了AD 小鼠中SCFAs 的物質(zhì)的量濃度，并且其水平表現(xiàn)出與小鼠認(rèn)知功能改善的較強(qiáng)相關(guān)性。鏈脲佐菌素誘發(fā)的腦內(nèi)腦室認(rèn)知障礙已被廣泛應(yīng)用于AD 的研究，該模型的特征是記憶減退，腦葡萄糖和能量代謝的進(jìn)行性惡化，以及系統(tǒng)性氧化應(yīng)激的發(fā)生[34]。有研究表明，芝麻酚可通過調(diào)節(jié)氮信號和氧化炎癥級聯(lián)反應(yīng)，有效預(yù)防腦室內(nèi)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷[35]。此外，固體脂質(zhì)納米粒裝載的芝麻酚也被證實(shí)可以劑量依賴地改善該模型小鼠的認(rèn)知障礙[36]。有研究表明，芝麻酚可以通過改善神經(jīng)功能損傷，降低炎癥細(xì)胞因子，平衡細(xì)胞氧化還原狀態(tài)和保護(hù)線粒體功能緩解全身氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷[37]。因此，芝麻酚補(bǔ)充或可作為一種氧化應(yīng)激的調(diào)控手段，對神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和輔助治療起到積極作用。鋁是一種強(qiáng)神經(jīng)毒性的金屬，被認(rèn)為與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[38]。經(jīng)鋁處理的動物會出現(xiàn)類似AD 的癥狀，如Aβ 水平升高，線粒體功能障礙和磷酸化Tau 蛋白的產(chǎn)生[39-40]。該模型常被用于AD 和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的研究。有研究提示芝麻酚對由AlCl3誘導(dǎo)的海馬和額葉皮質(zhì)認(rèn)知功能障礙具有神經(jīng)保護(hù)作用，其中芝麻酚干預(yù)逆轉(zhuǎn)了膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白含量的升高，提高了高密度脂蛋白水平，糾正了AlCl3對乙酰膽堿酯酶活性的影響[41]。此外，Abou-Zeid 等[42]分析了芝麻酚補(bǔ)充對鋁神經(jīng)毒性的緩解作用，他們發(fā)現(xiàn)芝麻酚通過發(fā)揮其抗氧化、抗凋亡以及抗炎的活性來達(dá)到其神經(jīng)保護(hù)作用。在這些以AD 為核心關(guān)注點(diǎn)的研究中，芝麻酚的飲食干預(yù)表現(xiàn)出良好的營養(yǎng)學(xué)功效，為飲食干預(yù)輔助改善AD 患者的腦健康提供了一定依據(jù)。

神經(jīng)炎癥和衰老被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的重要因素[21，43]。脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）處理常被用來構(gòu)建神經(jīng)炎癥動物模型。LPS可通過作用于其受體，激活各種細(xì)胞內(nèi)分子，從而改變過多炎癥介質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而啟動或促進(jìn)神經(jīng)退行性過程的發(fā)展[44]。本研究團(tuán)隊(duì)開展了大量關(guān)于芝麻酚對于神經(jīng)炎癥改善作用的研究。前期研究分析了芝麻酚對LPS 誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知缺陷模型的神經(jīng)保護(hù)作用。其研究表明，芝麻酚通過阻止大腦中淀粉狀蛋白的形成，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，以緩解小鼠系統(tǒng)性炎癥誘導(dǎo)的淀粉樣病變和認(rèn)知缺陷[45]。此后的研究通過對老齡鼠進(jìn)行長達(dá)12 周的芝麻酚飲食干預(yù)發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可通過多條通路顯著改善衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙。這些通路包括：1）抑制丙二醛（MDA）的產(chǎn)生和增加抗氧化酶來降低衰老誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激；2）改善衰老所致的海馬神經(jīng)元損傷和突觸功能障礙；3）抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度激活和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，以顯著降低衰老誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥；4）降低Aβ1-42的積累；5）保護(hù)腸道屏障的完整性，減少LPS 的釋放[46]。綜上，通過膳食補(bǔ)充芝麻酚來應(yīng)對衰老相關(guān)的疾病，如對多種神經(jīng)退行性疾病具有可行性。

1.3 松脂醇

松脂醇被證實(shí)具有改善神經(jīng)退行性疾病相關(guān)病癥的潛在營養(yǎng)學(xué)功效。松脂醇可通過緩解海馬體損傷和腦內(nèi)膽堿系統(tǒng)紊亂，改善癡呆模型小鼠認(rèn)知障礙[47]。海馬體LTP 已被證實(shí)與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)[5]。松脂醇則可通過由蘇氨酸激酶激活介導(dǎo)的鈣透性AMPA 受體來增強(qiáng)海馬體長期電位，改善LTP 缺陷。此外，乙酰膽堿作為一種主要的神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮了重要作用[48]。松脂醇可以通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流進(jìn)入神經(jīng)元2a 細(xì)胞，提高乙酰膽堿在大腦中的水平，從而達(dá)到提高學(xué)習(xí)與記憶功能的作用[47]。此外，還有體外研究證實(shí)富含松脂醇的橄欖油提取物具有抗氧化活性以及神經(jīng)保護(hù)和營養(yǎng)作用[49]。雖然這些證據(jù)提示松脂醇保護(hù)腦健康的潛力，但是相關(guān)研究仍比較缺乏，其營養(yǎng)學(xué)功效還需在更多的腦健康缺陷模型中進(jìn)行驗(yàn)證和發(fā)掘。

1.4 芝麻素酚

芝麻素酚干預(yù)在神經(jīng)退行性疾病典型模型中體現(xiàn)出良好的功效。其主要作用機(jī)制與緩解氧化應(yīng)激，減少大腦Aβ 積累和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。Katayama 等[50]在體外研究中初步證實(shí)芝麻素酚對Aβ 齊聚和纖維形成有顯著抑制作用。進(jìn)一步對AD 動物模型進(jìn)行芝麻素酚飲食干預(yù)發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組動物血清中8-羥基脫氧鳥苷的水平下調(diào)，大腦中Aβ 積累減少、蛋白酶ADAM10 的表達(dá)增加[50]。此外，芝麻素酚補(bǔ)充對PD 也有一定的緩解效果。研究發(fā)現(xiàn)添加芝麻素酚會抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物的增加，并增強(qiáng)Nrf2 的表達(dá)和提高醌氧化還原酶活性；另一方面，PD 動物模型實(shí)驗(yàn)表明，在飲食中添加芝麻素酚可促使PD 小鼠運(yùn)動功能和腸道運(yùn)動的恢復(fù)，減少結(jié)腸黏膜的縮短和損傷，增加黑質(zhì)α-synuclein 的表達(dá)[51]。綜上所述，芝麻素酚或可作為一種膳食補(bǔ)充劑，用于包括AD、PD 在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和緩解。其營養(yǎng)學(xué)功效背后的分子機(jī)理仍需更深入的研究。

1.5 其它芝麻木酚素

一些研究也提示其它芝麻木酚素對神經(jīng)退行性疾病的營養(yǎng)干預(yù)的潛力。有研究人員利用秀麗隱桿線蟲模型，發(fā)現(xiàn)多種芝麻木脂素對Aβ 毒性具有抑制作用；其中芝麻林素可以通過抑制Aβ 聚集，顯著降低Aβ 毒性[52]。過去有研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素和芝麻林素能夠保護(hù)小鼠BV-2 小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞免受缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，從而避免腦部神經(jīng)細(xì)胞因缺氧而受到損傷[53]。先前已提到小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)退行性病變的作用，將芝麻素和芝麻林素聯(lián)合使用，或可通過作用于該通路達(dá)到對大腦退行性病變的緩解效果。Shimoyoshi 等[54]研究表明細(xì)辛脂素的初級代謝產(chǎn)物可減少大腦中因氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的活性碳基類物質(zhì)。而這類物質(zhì)被認(rèn)為與衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退有關(guān)。因此細(xì)辛脂素的初級代謝物可通過緩解氧化應(yīng)激以改善腦健康缺陷。已有多項(xiàng)研究表明，輻射是引發(fā)神經(jīng)退行性疾病的重要因素[55]。芝麻油已被證明可以減緩幾種由輻射誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病的行進(jìn)過程[56]。綜上所述，其它芝麻木酚素，如細(xì)辛脂素和芝麻林素干預(yù)緩解神經(jīng)退行性疾病相關(guān)病癥的營養(yǎng)學(xué)功效也值得關(guān)注。然而，這些芝麻木酚素的干預(yù)效果還需在更多的動物模型乃至隊(duì)列實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

2 芝麻木酚素對中風(fēng)的保護(hù)和緩解效果

除了神經(jīng)退行性疾病，中風(fēng)引起的各種臨床癥狀也給患者的腦健康帶來巨大危害。中風(fēng)是一種急性腦血管疾病，包括缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)。其主要常見癥狀有頭痛，意識障礙，偏癱等神經(jīng)功能障礙；嚴(yán)重腦卒中可造成永久性神經(jīng)損傷，并引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡[57]。調(diào)查顯示，中風(fēng)已成為全球第二大死亡原因和第三大殘疾原因[58]。許多臨床報告表明，中風(fēng)會導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，并引發(fā)以膠質(zhì)細(xì)胞激活、外周免疫細(xì)胞募集等為特征的二次免疫反應(yīng)[59]，從而在受傷的大腦區(qū)域引發(fā)局部腦炎癥，進(jìn)而加重繼發(fā)性腦損傷[60]。在中風(fēng)研究中，嚙齒類動物的大腦中動脈閉塞（MCAO）模型被廣泛應(yīng)用，為研究中風(fēng)的病理生理學(xué)和在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中測試新的神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生或抗炎藥物提供了良好的平臺[61]。另外，心肌缺血再灌注（I/R）模型也常用于中風(fēng)研究。缺血再灌注的破壞性影響由急性復(fù)氧后的活性氧和氮物質(zhì)所致，可直接導(dǎo)致組織損傷并引發(fā)炎癥、細(xì)胞死亡等一系列不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致靶器官功能衰竭[62]。利用這些模型，許多研究人員評價了以芝麻素和芝麻酚為代表的芝麻木酚素對中風(fēng)的緩解與預(yù)防效果，探究其營養(yǎng)學(xué)功效背后的分子機(jī)理。這些研究為通過芝麻木酚素飲食干預(yù)改善由中風(fēng)引起的腦健康缺陷提供了一定的理論依據(jù)。

2.1 芝麻素

芝麻素作為一種有效的抗炎癥和抗氧化劑，可通過調(diào)節(jié)活性氧自由基的產(chǎn)生和抑制系統(tǒng)性炎癥的惡化達(dá)到對局部缺血細(xì)胞的保護(hù)作用。Lindsey 等[63]通過將成年雄性Wistar 大鼠大腦中動脈閉塞2 h，再灌注22 h，構(gòu)建MCAO 模型，并在缺血開始前30 min 和再灌注后12 h 對模型大鼠給予2 次口服芝麻素補(bǔ)充（30mg/kg），探究芝麻素補(bǔ)充對中風(fēng)的預(yù)防和緩解作用。結(jié)果表明：補(bǔ)充芝麻素減少了MCAO 大鼠行為方面的神經(jīng)缺陷，并指出這與大腦不同區(qū)域的脂脂過氧化緩解，抗氧化酶水平的維持，和超氧自由基生成及其下游反應(yīng)（MAPK/ERK 和P38 激活）的抑制有關(guān)。值得一提的是，有研究人員利用小鼠的MCAO 模型得到與Lindsey 等[63]相似的結(jié)論。更進(jìn)一步地，他們指出芝麻素治療可以激活包括炎癥反應(yīng)在內(nèi)的多條通路來減少小鼠MCAO 后的腦部梗死體積[64]。此外，日本科學(xué)家對中風(fēng)易感自發(fā)性高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素和維生素E 的長期攝入可以抑制血壓升高、氧化應(yīng)激和血栓形成傾向，或有助于預(yù)防高血壓和中風(fēng)[65]。這些研究均提示芝麻素在中風(fēng)預(yù)防和輔助治療中的潛力。

2.2 芝麻酚

芝麻酚也顯示出對中風(fēng)的緩解和預(yù)防作用。研究人員發(fā)現(xiàn)在大鼠MCAO 后5 d 內(nèi)，及時補(bǔ)充芝麻素（8 mg/kg/d）可促進(jìn)腦功能的改善，并指出補(bǔ)充芝麻酚可作為治療缺血性中風(fēng)治療中的有效補(bǔ)充方案[66]。Sharma 等[67]利用I/R 小鼠模型證實(shí)芝麻酚預(yù)處理可以顯著緩解由I/R 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，并且其效果與芝麻酚干預(yù)組模型鼠的腦梗面積減少成正相關(guān)。有研究表明，在MCAO 發(fā)生1周前補(bǔ)充芝麻酚可以促進(jìn)神經(jīng)功能缺陷的改善，腦部抗氧化水平的升高，促炎性細(xì)胞因子水平的下調(diào)和細(xì)胞凋亡標(biāo)志物水平的下降[68]。此外Hassanzadeh 等[69]證實(shí)一種負(fù)載芝麻酚的納米脂質(zhì)載體具有抗缺血性中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)作用。這些研究表明，飲食中芝麻酚的補(bǔ)充可作為一種潛在的中風(fēng)治療的輔助劑，改善患者的腦健康情況。

2.3 其它芝麻木酚素

除了芝麻素和芝麻酚，其它芝麻木酚素也被報道具有緩解中風(fēng)相關(guān)腦健康危害的潛在效果。松脂醇可以顯著降低LPS 和三磷酸腺苷刺激的BV2 小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中NO 和TNF-α 的釋放[70]，緩解氧化應(yīng)激，從而防止微血管損傷[71]。因此，該芝麻木酚素對中風(fēng)的治療也有潛在的效果，需要進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明。此外，一種芝麻酚基酚酸衍生物可顯著降低高血脂小鼠血漿中甘油三酯和總膽固醇水平，其主要機(jī)理與PPAR-α 受體的激活相關(guān)。而高血脂被認(rèn)為是引發(fā)中風(fēng)和腦血管疾病的重要因素之一[72]，因此，該衍生物或可通過降低血脂來間接預(yù)防中風(fēng)的發(fā)生。

3 芝麻木酚素對抑郁和焦慮的改善作用

抑郁癥是一類重要的精神心理疾病，因高患病率、高致殘性和高疾病負(fù)擔(dān)等特征而成為困擾全球的嚴(yán)重腦健康問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織披露，全球有超過3.5 億人患有抑郁癥[73]。抑郁會加重海馬、前額葉皮層等情緒調(diào)節(jié)關(guān)鍵腦區(qū)神經(jīng)萎縮，導(dǎo)致突觸功能下降，從而引發(fā)認(rèn)知障礙[74]。焦慮癥，又稱為焦慮性神經(jīng)癥，其全球患病率約為2%～18%[75]。焦慮癥也對患者的腦健康造成一定危害。芝麻木酚素，主要是芝麻酚和芝麻素被證明對抑郁和焦慮具有營養(yǎng)學(xué)功效。多項(xiàng)研究表明，這些物質(zhì)的膳食補(bǔ)充可以改善抑郁和焦慮帶來的腦健康問題。慢性不可預(yù)測的輕度應(yīng)激（Unpredictable chronic mild stress，UCMS）和足部電擊（Electric foot shock，EF）常被用于抑郁和焦慮樣的動物模型構(gòu)建。其中前者可以引起類似于臨床抑郁癥的情況，并被廣泛用于動物模型，用于模仿類似于抑郁的障礙[76-77]。EF 會使受試動物的行為和神經(jīng)化學(xué)發(fā)生變化，可反映人類的抑郁、焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙[78]。這兩個模型在評價芝麻木酚素對于抑郁和焦慮的改善效果中被廣泛應(yīng)用。

3.1 芝麻素

芝麻素可通過多條通路，包括神經(jīng)保護(hù)、“腸-腦軸” 和神經(jīng)信號傳遞調(diào)控來改善抑郁和焦慮樣行為以及相關(guān)的腦健康問題?？诜a(bǔ)充芝麻素已被證明可以緩解由UCMS 誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為、焦慮和記憶減退[79]。本團(tuán)隊(duì)利用相似的模型和干預(yù)方式同樣證實(shí)膳食芝麻素補(bǔ)充可以緩解UCMS 引起的抑郁、厭惡、重復(fù)和焦慮樣行為[80]。值得一提的是，研究證明芝麻素一方面能夠緩解壓力引起的腸道屏障損傷，維持其完整性，從而降低循環(huán)LPS 水平，并抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)；另一方面，補(bǔ)充芝麻素還可以重構(gòu)腸道微生物組成，提高擬桿菌目和S24-7 的相對豐度。這些研究結(jié)果提示，芝麻素對壓力引起的行為和心理障礙具有改善作用。此外，芝麻素對抑郁和焦慮的改善效果也在其它動物模型中得到證實(shí)。芝麻素可以通過調(diào)節(jié)多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺水平、原癌基因表達(dá)和皮質(zhì)酮水平來預(yù)防EF 產(chǎn)生的應(yīng)激性焦慮癥[74]。此外，這種芝麻木酚素還可通過干預(yù)天冬氨酸受體和多巴胺能神經(jīng)元系統(tǒng)，改善慢性EF 應(yīng)激誘導(dǎo)的空間和習(xí)慣學(xué)習(xí)記憶缺陷[81]。慢性炎癥性疼痛小鼠具有持續(xù)性疼痛超敏反應(yīng)和焦慮樣行為；而Guo 等[82]證實(shí)芝麻素可通過干預(yù)小鼠杏仁核，在一定程度上降低由慢性疼痛引起的焦慮行為。以上研究表明芝麻素在改善焦慮相關(guān)的認(rèn)知障礙上具有一定的潛力。

3.2 芝麻酚

芝麻酚的抗抑郁和焦慮效果也受到各地研究人員的密切關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)長期服用芝麻酚可以：1）顯著逆轉(zhuǎn)UCMS 誘導(dǎo)的小鼠不可預(yù)測行為，如不動期增加和蔗糖偏好降低；2）調(diào)節(jié)相關(guān)生化指標(biāo)，如提高脂質(zhì)過氧化和亞硝酸鹽水平，提升谷胱甘肽水平和增強(qiáng)超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性；3）抵抗應(yīng)激小鼠的炎癥反應(yīng)激增（表現(xiàn)為血清中的細(xì)胞炎癥因子TNF-α 水平下降）[83]。本團(tuán)隊(duì)研究則證實(shí)口服補(bǔ)充芝麻酚（10 mg/kg/d）、芝麻粕提取物（600 mg/kg/d）對由UCMS 誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為和記憶缺失的改善作用。前者被證實(shí)上述的膳食補(bǔ)充可以抑制氧化應(yīng)激和改善抑郁小鼠大腦中的血清素水平；后者被確認(rèn)與小鼠海馬突觸后密集區(qū)體積的增大以及突觸后密度蛋白95 表達(dá)的增強(qiáng)相關(guān)[84]。印度研究人員先前也發(fā)現(xiàn)，芝麻酚和丁螺環(huán)酮（一種治療焦慮癥的藥物）聯(lián)合使用可增強(qiáng)小鼠對焦慮的抵抗作用[85]。這些研究均提示芝麻酚作為一種膳食補(bǔ)劑對抑郁癥和焦慮癥治療的潛在活性。

4 芝麻木酚素對代謝紊亂相關(guān)腦健康問題的改善作用

除上文中提到的對3 類典型的腦健康相關(guān)不良因素的作用外，芝麻木酚素在代謝紊亂相關(guān)的腦健康領(lǐng)域，包括糖尿病和肥胖，也表現(xiàn)出值得關(guān)注的效果。其中糖尿病及其并發(fā)癥引起的血糖穩(wěn)態(tài)的紊亂會導(dǎo)致暫時性或永久性認(rèn)知異常，包括智力下降、語言障礙和記憶缺陷等[86]。這些癥狀對患者的腦健康產(chǎn)生較大的危害。一些芝麻木酚素，主要是芝麻素，被證明對由糖尿病引起的認(rèn)知障礙具有改善作用。其中，芝麻素能通過提高海馬區(qū)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，調(diào)節(jié)MDA 的水平等途徑，改善大鼠由糖尿病引起的空間認(rèn)知能力的下降[87]。行為測試結(jié)果顯示，糖尿病被試動物出現(xiàn)焦慮和抑郁樣行為，其運(yùn)動和探索活動減少，被動回避學(xué)習(xí)和記憶受到損壞。同時組織學(xué)測試提示糖尿病大鼠具有神經(jīng)炎癥、神經(jīng)營養(yǎng)支持的缺乏以及大腦皮層和海馬神經(jīng)元丟失的情況。而慢性芝麻素治療（30 mg/kg/d，持續(xù)8 周）改善了上述所有與糖尿病相關(guān)的行為、生化和組織學(xué)缺陷[88]。這些結(jié)果提示芝麻素或可應(yīng)用于糖尿病并發(fā)的腦健康問題的輔助治療。

高糖高脂飲食（High fructose and fat diet，HFFD）可以誘發(fā)胰島素抵抗和代謝綜合癥，導(dǎo)致一定的行為障礙和認(rèn)知缺陷[89-90]。團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚補(bǔ)充可以通過調(diào)劑線粒體的脂質(zhì)代謝來緩解HFFD 小鼠的肥胖和胰島素抵抗[91]。這暗示芝麻酚對HFFD 誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙的潛在改善作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可通過抑制胰島素抵抗，穩(wěn)定線粒體功能和細(xì)胞氧化還原狀態(tài)，改善能量代謝調(diào)節(jié)信號，來緩解小鼠模型的認(rèn)知缺陷[92]。更進(jìn)一步地，本團(tuán)隊(duì)研究表明芝麻酚可通過ApoE依賴的方式來改善高脂飲食小鼠的認(rèn)知障礙，在此過程中，干預(yù)組動物大腦的突觸超微結(jié)構(gòu)得到改善，Aβ 積累受到抑制，腸道屏障損傷和全身炎癥得到緩解。更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)芝麻酚還重塑了腸道微生物組，提高了微生物代謝物短鏈脂肪酸的生成[93]。這些證據(jù)表明，芝麻酚作為一種潛在的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，可緩解不健康飲食導(dǎo)致的腦健康受損。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，常見的芝麻木酚素在維持腦健康，改善認(rèn)知缺陷，以及預(yù)防和緩解多種神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、抑郁癥、焦慮癥和代謝紊亂相關(guān)疾病中均顯示出良好的營養(yǎng)學(xué)功效。進(jìn)一步地，其主要機(jī)制在于減少氧化損傷和應(yīng)激，緩解局部和全身炎癥，調(diào)控細(xì)胞凋亡，抑制神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，調(diào)節(jié)神經(jīng)信號傳遞，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和功能恢復(fù)以及抑制腦中淀粉狀蛋白產(chǎn)生等。間接來看，芝麻木酚素的膳食補(bǔ)充可通過腸道介導(dǎo)，包括“微生物-腸道-大腦軸”，改善腸道屏障的完整性和運(yùn)動水平，減少結(jié)腸黏膜損傷，降低有害微生物代謝物進(jìn)入血液和腦部等，以發(fā)揮其對腦健康的積極作用。

此外，芝麻木酚素還可以通過維持線粒體正常功能以及緩解胰島素抵抗，從而調(diào)節(jié)能量代謝來發(fā)揮作用。然而，僅有少數(shù)研究注意到芝麻木酚素發(fā)揮作用的間接機(jī)制，如“微生物-腸-腦軸”；與此同時，腸道穩(wěn)態(tài)的改變已被多次證明可通過“微生物-腸-腦軸”作用于情感、動機(jī)等認(rèn)知功能，該通路被認(rèn)為可為預(yù)防和治療多種精神和認(rèn)知相關(guān)疾病提供新的方法[94-95]?；诖耍l(fā)掘由芝麻木酚素引起并通過“微生物-腸-腦軸”介導(dǎo)的認(rèn)知改善背后更多的分子機(jī)制或可成為未來該方向的研究著眼點(diǎn)。

此外，雖然已有大量的細(xì)胞試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)證明部分芝麻木酚素的各類活性，但是相關(guān)的臨床研究以及人群中的前瞻性隊(duì)列試驗(yàn)仍較缺乏。值得注意的是，大多數(shù)研究或缺乏對芝麻木酚素吸收的評估，或沒有將對認(rèn)知的影響與其代謝物的循環(huán)水平的變化聯(lián)系起來，研究結(jié)果存在一定的局限性，同時這也限制了膳食補(bǔ)充芝麻木酚素的實(shí)際應(yīng)用。由此，未來的研究一方面或可集中于芝麻木酚素的臨床應(yīng)用，在真實(shí)的病例中評估其具體治療效果；另一方面，或應(yīng)深挖這類物質(zhì)在分子層面的作用機(jī)理，包括其藥代動力學(xué)和其體內(nèi)活性發(fā)揮的關(guān)系，系統(tǒng)地探索其神經(jīng)保護(hù)作用的潛在機(jī)制和生物學(xué)效應(yīng)。本文通過綜述近年來常見芝麻木酚素對腦健康的積極效應(yīng)相關(guān)的研究報道，為今后此類物質(zhì)的相關(guān)營養(yǎng)學(xué)研究提供一定的參考。同時為基于芝麻木酚素的保健功能性食品的開發(fā)提供一定的理論依據(jù)。